12. Ảnh hưởng lên cân nặng của thuốc điều trị đái tháo đường
McIntosh et al. Open Med 2011;5:e35–e48
CI, confidence interval;
Điều trị
So sánh các điều trị (95% Cl)
-5.0
-2.5
0
2.5
5.0
THay đổi cân nặng từ mức nền, kg (95% CI)
Điều trị
tốt hơn
Placebo Tốt hơn
Biphasic insulin
Basal insulin
GLP-1RAs
Alpha-glucosidase inhibitors
DPP-4 inhibitors
Thiazolidinediones
Sulphonylureas
Meglitinides
2.96 (0.96, 5.00)
1.56 (0.46, 3.63)
1.79 (3.43, ‒0.14)
0.57 (‒0.45, 1.60)
2.59 (1.66, 3.51)
2.01 (1.09, 2.94)
1.80 (0.35, 3.29)
0.92 (2.35, 0.51)
13. Nguy cơ hạ glucose huyết
•Nguy cơ thấp
–Metformin
–Ức chế men alpha-glucosidase
–Ức chế men DPP-4
–GLP-1 receptor agonist
–Thiazolidinediones
•Nguy cơ cao
–Insulin
–Sulfonylureas
14. Nhóm incretins ít gây hạ glucose huyết vì: Tăng tiết insulin tùy thuộc mức glucose huyết tăng cao Phục hồi sự tiết glucagon
16. Hạ glucose huyết: triệu chứng và cơ chế bảo vệ
Glucose (mmol/L)
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
Ngưng tiết insulin từ tế bào β
Kích thích gan tiết glucose
Cơ chế bảo vệ
Triệu chứng
Tim đập nhanh, run, lo lắng, cáu gắt, đói, yếu mệt, chóng mặt, nhức đầu
Rối loạn chức năng não
Lú lẫn / mất tập trung
Hôn mê / kinh giật
Sympathetic nerves
Adrenaline
Cortisol
GH
Glucagon
17. Hạ glucose huyết có nhiều ảnh hưởng xấu
•Gây các triệu chứng cấp tính khó chịu
•Giảm dùng thốc kiểm soát glucose huyết xấu đi
•Tăng cân
•Tăng nguy cơ bị biến cố tim mạch
Loạn nhịp tim
Rối loạn chức năng nội mạc
Cytokines,
viêm
(24-48 giờ)
Tăng đông (7-14 ngày)
18. Các tình huống quan trọng Bệnh thận mạn và nguy cơ tim mạch
19. Đái tháo đường là nguyên nhân chính của bệnh thận giai đoạn cuối
Tỉ suất trên 1 triệu dân số
Toàn bộ
ĐTĐ
Tăng huyết áp
Viêm cầu thận
Nang thận
Tỉ suất ở dân số bị bệnh thận giai đoạn cuối
http://www.usrds.org/2008/view/esrd_00_intro.asp
20. BTM là yếu tố nguy cơ quan trọng về tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ
Nghiên cứu Casale Moferrato: Nghiên cứu cộng đồng, 1565 bệnh nhân có ĐTĐ type 2 năm 1988, có 670 ca tử vong/10.780 người-năm theo dõi
Không tiểu albumin
Tiểu albumin
Tiểu đạm
BTM; bệnh thận mạn
Bruno G, Diabetologia 2007; (50)5:941-948
21. Bệnh thận mạn là 1 nguy cơ tim mạch
Tỉ suất Nhồi máu cơ tim
(trên 1000 người-năm
Đã bị NMCT*
ĐTĐ và BTM
BTM (eGFR
<60ml/1’/1,73m2
ĐTĐ
Không ĐTĐ Không BTM
* Nhồi máu cơ tim gồm cả đối tượng có hay không có ĐTĐ và bệnh thận mạn (BTM)
Marcello Tonelli, và CS. Lancet 2012
24. Linagliptin giảm albumin niệu
Tuần thứ 12
Tuần thứ 24
% (KTC 95%) giảm bài xuất albumin từ mức nền
% (KTC 95%) giảm bài xuất albumin từ mức nền
Thay đổi tương đối với Linagliptin
Tuần 12
Tuần 24
Group PH et al 2012 ADA; Abstract 953- P
25. Tác dụng giảm albumin niệu của linagliptin không liên quan với giảm HbA1c
% thay đổi từ mức nền của bài xuất albumin niệu trung bình vào tuần 24 chỉnh theo tứ phân vị của trị số HbA1c
Giảm HbA1c từ mức nền chia theo tứ phân vị
% thay đổi từ mức nền (KTC 95%) vào tuẩn lễ thứ 24 của bài xuất albumin niệu
* Thay đổi có ý nghĩa thống kê
Group PH et al 2012 ADA; Abstract 953- P
27. An toàn tim mạch của nhóm thuốc incretins ở bệnh nhân đái tháo đường type 2
Deacon C, Marx N. Expert Rev Cardiovas Ther. 2012;10:337-351
Nhóm Incretins
tôt hơn
Nhóm Incretins
xấu hơn
28. SAVOR-TIMI 53: Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with diabetes
Kết cục chính: tử vong do tim mạch, NMCT, đột quị thiếu máu
Thời gian nghiên cứu (TGNC):
Theo biến cố: n=1040
Trung vị TGNC: 2,1 năm
Từ chối tham gia: 2,4%
Theo dõi lâu dài:0,2%
Kết cục phụ chính: Tử vong do tim mạch, NMCT, đột quị thiếu máu, nhập viện do suy tim, đau thắt ngực không ổn định, tái thông mạch vành
n=16492
Đã có bệnh tim mạch hoặc nhiều yếu tố nguy cơ
2,5mg/ngày nếu eGFR≤50ml/phút
Các điều trị ĐTĐ khác tùy thuộc bác sĩ
Theo dõi mỗi 6 tháng
Lần khám sau cùng
Chia ngẫu nhiên mù đôi 1:1
SAXAGLIPTIN
5mg/ngày
PLACEBO
Bệnh nhân ĐT Đ type 2
30. SAVOR TIMI và EXAMINE ảnh hưởng lên các nguy cơ tim mạch
Saxagliptin
Alogliptin
Lipid
Chưa phân tích
Không thay đổi
Nhịp tim
Không thay đổi
Chưa phân tích
HA tâm thu/ tâm trương
Không thay đổi
Chưa phân tích
Cân nặng
Không thay đổi
Không thay đổi
Scirica BM, et al. NEJM, 2013; 269:1317-1326
White WB, et al NEJM 2013; 369:1327-1335
31. SAVOR TIMI – EXAMINE kết luận
Saxagliptin
Alogliptin
Biến cố tim mạch
Không tăng/giảm
Không tăng/giảm
Glucose huyết
Cải thiện
Cải thiện
Hạ glucose huyết
Tăng (khi có kết hợp sulfonylurea)
Không tăng
Nhu cầu insulin
Giảm
Giảm
Viêm tụy cấp/ K tụy
Không tăng
Không tăng
Scirica BM, et al. NEJM, 2013; 269:1317-1326 White WB, et al NEJM 2013; 369:1327-1335
32. SAVOR TIMI 53: Tỉ lệ nhập viện do suy tim dựa trên mức NT-pro BNP nền
Từ phân vị của nồng độ NT-pro BNP, pg/mL
Scirica BM, et al. NEJM, 2013; 269:1317-1326
33. Nhập viện vì suy tim
Tăng BNP
Chẩn đoán tại phòng cấp cứu??
Do Nghiên cứu viên gửi vào BV vì tăng BNP
Đặc điểm riêng của nghiên cứu SAVOR TIMI
Đặc điểm chung của nhóm ức chế men DPP-4
SAVOR TIMI- Nhập viện vì suy tim
35. Viêm tụy cấp
JAMA internal Medicine 2013; 173: 534-539
36. Phân tích gộp: Điều trị với thuốc ức chế DPP4 không đi kèm với tăng nguy cơ viêm tụy
•Phân tích gộp bao gồm tất cả các nghiên cứu có chia nhóm ngẫu nhiên, thời gian theo dõi ≥ 24 tuần, trên BN ĐTĐ 2, so sánh giữa thuốc ức chế DPP4 với giả dược hoặc thuốc khác
•Trong 13 nghiên cứu có báo cáo ít nhất 1 ca viêm tụy trong số các biến cố ngoại ý nghiêm trọng, thì tỉ số chênh đối với thuốc ức chế DPP4 là 0.786 [0.357 – 1.734], P= 0.55.
Monami M et al curr Med Res Opin 2001, 27:57-64
37. Ung thư
•Ở loài gậm nhấm, tế bào C có nhiều thụ thể với GLP-1 và khi kích thích GLP-1 kéo dài sẽ tăng nồng độ Calcitonin C, tăng sản tế bào C , tăng ung thư giáp dạng tủy, chủ yếu ở chuột
•Tuy nhiên , tế bào C của khỉ và người ít GLP-1R hơn và̀̀̀ khi điều trị với Liraglutide liều cao không làm tăng sản tế bào C ở khỉ và không thấy có liên quan đến ung thư giáp dạng tủy. Do đó nguy cơ gây ung thư giáp dạng tụy của GLP-1 thấp và khó định lượng
38. Kết luận từ FDA và EMA
“ 2 cơ quan đều đồng ý các các thông báo về mối liên quan nhân quả giữa các thuốc thuộc nhóm incretins với viêm tụy cấp và ung thư tụy trong một số báo khoa học và giới truyền thông không thống nhất với các dữ liệu hiện có”
“ FDA và EMA hiện nay không kết luận về mối liên quan nhân quả kể trên. Mặc dù tất cả các dữ liệu được xem xét cho phép an tâm, nhưng viêm tụy cấp vẫn được xem là nguy cơ liên hệ với nhóm thuốc này cho đến khi có thêm bằng chứng.”
Egan AG et al. N Engl J Med 2014;370:794–7
EMA: European Medicine Agency
39. Kết luận
•Bệnh đái tháo đường type 2 rất phức tạp
•Điều trị thường cần phối hợp nhiều thuốc
•Chọn lựa thuốc cần nhiều cân nhắc
•Nhóm ức chế men DPP-4
–Hiệu quả
–Ít gây hạ glucose huyết
–Không gây tăng cân
–Nguy cơ viêm tụy cấp, ung thư tụy chưa đủ bằng chứng
–Không tăng biến cố tim mạch
–Nguy cơ suy tim còn hiều bàn cãi
