1. UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE BAJA
CALIFORNIA
Escuela Ciencias de la Salud
Medicina
Patología
Mediadores de la inflamación
García Herrera Yadira - García Maciel Joel
García Rosas Carolina - Gómez Torres Sandra C.
González Yuliana
2. Los mediadores se generan a partir de células o
plasma
Células
Gránulos
Exocitosis
Ejemplo: Histamina en gránulos de mastocitos
Síntesis Novo:
Ejemplo: prostaglandinas, citocinas
Gomez Torres Sandra Carina
3. Principales tipos celulares que producen mediadores de inflamación aguda:
Plaquetas Neutrófilos
Monocitos Mastocitos
*Células mesenquimatosas y la mayor parte de epitelios pueden
elaborar sus mediadores de forma inducida.
Gomez Torres Sandra Carina
Los mediadores de origen plasmatico (proteinas de complemento, cininas)
Se producen a nivel hepatico y aparecen en la circulación
como Precursores Inactivos y se deben de activar para
adquirir propiedades biológicas
4. Los mediadores activos se producen en respuesta a
diversos estimulos
Como:
•Sustancias liberadas en celulas necroticas
•Proteinas del sistema de complemento
• La cininas
• La coagulación
5. Un mediador puede Los mediadores muestran
estimular la liberación de dianas celulares distintas
otros mediadores
Ejemplo: Citocina TNF Sobre uno o unos pocos
actua sobre celulas tipos de celula diana
endoteliales e induce la
produccion de otra
citocina, IL-1y muchas Forma distinta en
quimiocinas diversos tipos celulares
Tener diversas
dianas celulares
Gomez Torres Sandra Carina
6. Se activan y liberan de las células, la mayor parte de éstos
mediadores sobreviven poco tiempo
Se degradan con rapidez
Ejemplo: Metabolitos del acido araquidonico
Se inactivan por enzimas
Ejemplo: la cininasa inactiva la bradicina
Gomez Torres Sandra Carina
7. Son barridos por otros mecanismos
Ejemplo: Los antioxidantes barren los metabolitos del
oxigeno toxicos
Inhibidos
Ejemplo: Las proteinas reguladoras del complemento
rompen y degradan los componentes del complemento
activados.
Gomez Torres Sandra Carina
8. Mediadores de origen celular
Principales aminas vasoactivas
Histamina Serotonina
Mastocitos: aparecen en
Principales fuentes condiciones normales
de las histaminas en el tejido conjuntivo de los vasos
sanguíneos
Liberación Desgranulación en respuesta a
diversos estímulos.
Gomez Torres Sandra Carina
9. Lesiones físicas (traumatismo, calor o frio)
Unión de anticuerpos a los mastocitos
Fragmentos del complemento llamados anafilatoxinas
Proteínas liberadoras de histamina derivadas de
leucocitos
Neuropéptidos ( ejemplo: Sustacia P), citocinas
(ejemplo: IL-1, IL-8)
Gomez Torres Sandra Carina
10. Histamina Serotonina
(5-hidroxitriptamina)
Dilatación de arteriolas Mediador vasoactivo
Plaquetas y celulas neuroendocrinas
como en las de aparato digestivo y
Aumenta la mastocitos de roedores
premeabilidad de las
venulas
Liberación de las plaquetas, se estimula
Principal mediador de cuando las plaquetas se agregan tras entrar
la fase transitoria en contacto :
inmediata del
aumento de Colágeno Adenosina Compejos
permeabilidad vascular difosfato antígeno-
anticuerpo
Hendiduras entre
celulas endoteliales de
las venulas.
Gomez Torres Sandra Carina
11. Metabolitos del acido araquidónico (AA):
prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas.
El García Maciel Joel
AA de la membrana se convierte por acción
enzimática.
Prostaglandinas Leucotrienos
Mediadores lipídicos - actividad biológica – señales intra o extracelures, que
influyen sobre procesos biológicos, inflamación y hemostasia.
12. El AA es un acido graso poliinsaturado de El estimulo
20 carbonos. mecánico
Se obtiene de la dieta por químico, físico.
La conversión del acido graso – acido
linoleico.
No se encuentra en forma libre.
Se esterifica con los fosfolípidos de la
membrana. Liberan AA de los
fosfolípidos de la membrana
por la FOSFOLIPASA A2
El mediador de AA, son sintetizados por
dos enzimas:
Leucotrienos El de Ca citoplasmático.
Prostaglandinas y lipoxinas. Activación distintas cinasas en
respuesta a estímulos
Ciclooxigenasa Lipooxigenasa externos.
García Maciel Joel
13. Rx sistémicas de
Prostaglandinas. la inflamación.
Se producen por los
mastocitos, macrófagos,
cel. Endoteliales. Participan en Rx
P vasculares.
R
O COX-1 Forma constitutiva
D Expresan
U
C COX-2 inducible
E
N
Características estructurales:
Codifican con letras: PGD-PGE-PGF-PGG2-PGH1
Inflamación: PGE, PGD,PGF PGI y TxA2.
• Las plaquetas contiene la enzima tromboxano sintetasa → predomina el TxA2
• TxA2: agregante plaquetario y vasoconstrictor, TxB2.
• El endotelio vascular no presenta Tx sintetasa, pero si prostaciclina sintetasa .
• Prostaciclina: es un vasodilatador, inhibe la agregación plaquetaria.
García Maciel Joel
14. Desequilibrio
Tromboxano Prostaciclina
DOLOR
Alteración precoz en la formación de trombos en los vasos coronarios y cerebrales.
Prostaglandinas Función
FIEBRE
PGD2 Producen vasodilatación y aumento de la
permeabilidad de las vénulas post-capilares,
por lo que estimula la formación de edema.
García Maciel Joel
PGF2 Estimula la contracción del musculo liso
uterino y bronquial y arteriolas
PGD2 Quimioatrayente para los neutrófilos.
PGE Hiperalgesia
La piel se hace hipersensible a los estímulos
dolorosos.
PGI Vasodilatador e inhibidor de la agregación
plaquetaria.
15. Lipooxigenasas responsables de
producción
Leucotrienos.
Se secretan por los
leucocitos.
5-lipooxigenasa Ejercen un efecto
vascular.
Es quimiotáctico
AA 5-hidroxieicosatetranoico para los neutrófilos
Leucotrienos B2 (LTB2): es un potente
quimiotáctico y activador de neutrófilos
Condiciona la agregación y adherencia
de las células al endotelio vénula.
Producción de ERO.
Liberación de enzimas lisosómicas.
García Maciel Joel
16. Cisteinilo
AAS
Metabolismos del AA
Inhibe la vía de
la
ciclooxigenasa
Aumenta la permeabilidad
Lipooxigenasa vascular.
García Maciel Joel
17. Lipoxinas
AA A diferencia de los PG y LT - son INHIBIDORES de la inflamación.
Lipoxinas
Lipoxinas:
Inhiben el reclutamiento de leucocitos y componentes de la
inflamación.
Inhiben la quimiotaxis de los neutrófilos.
Inhibe la adherencia al endotelio.
García Maciel Joel
18. Inhibidores de la Ciclooxigenasa
inhiben COX-1 La síntesis de
Prostaglandinas.
COX-2
Mediante
García Maciel Joel
Acetilación irreversible
COX -2 COX -1
Como diana terapéutica, porque induce Se produce en respuesta a estímulos
estímulos inflamatorios. inflamatorios
Falta en la mayor parte de los tejidos. Se expresa en la mayor parte de los tejidos.
Síntesis de PG en reacciones inflamatorias Producción de prostaglandinas implicadas
en la inflamación
Funciones homeostáticas
19. Resultados de ensayos clínicos:
Generan preocupación un de complicaciones
cardiovasculares y cerebrovasculares por
inhibidores de COX-2
Retiro del
mercado
Por el de riesgo de trombosis arterial
García Maciel Joel
20. Trombosis arterial
El riesgo de trombosis arterial es que los inhibidores
de COX-2
Alteran la producción de células endoteliales de PGI
No modifican la producción mediada por la COX-2
en plaquetas de TxA2
Hipótesis:
La COX-2
Tx
García Maciel Joel
21. Otra manera de respuesta inflamatoria
Modifican la ingesta de y contenido de lípidos
El aumento de aceite de pescado
Los ácidos grasos poliinsaturados de Son excelentes para la producción de
aceite de pescado sirven como productos lipídicos antiinflamatorios
sustratos malos
Resolvinas Protectinas
Ciclooxigenasa Lipooxigenas
a
García Maciel Joel
22. Factor activador de plaquetas (PAF)
Producen
PAF También mastocitos y
células endoteliales
• Forma secretada
• Ligada a la membrana
• Derivado de los fosfolípidos Puede inducir la mayor
parte de las reacciones
• Produce agregación plaquetaria
vasculares y celulares
• Múltiples acciones antiinflamatorias de la inflamación
Carolina García Rosas
23. Factor activador de plaquetas (PAF)
Provoca vasoconstricción y bronconstricción
Con concentraciones extremadamente bajas induce
vasodilatación y aumento de la permeabilidad de las vénulas
Aumenta la adherencia de los leucocitos al endotelio
PAF
* Unión mediada por integrinas
Aumenta la quimiotaxis, des granulación y estallido
respiratorio.
Potencia la síntesis de los eicosanoides.
Carolina García Rosas
24. Especies reactivas del oxígeno
Radicales
libres
Carolina García Rosas
Liberación a nivel extracelular
Leucocito
Tras exposición a:
• Microbios
Producción depende de la activación
• Quimiocinas
del sistema de la NADPH oxidasa
• Inmunocomplejos
• Estimulación
fagocítica PRINCIPALES ESPECIES REACTIVAS DENTRO DE LA CÉLULA
• Anión superóxido (O2)
• Peróxido de hidrógeno (H2o2)
• Radical hidroxilo (OH)
• Anión superóxido NO = Especies reactivas del nitrógeno
25. Especies reactivas del oxígeno
Radicales
Carolina García Rosas
libres
Liberación Aumenta la expresión de quimiocinas,
extracelular en bajas citocinas y moléculas de adherencia
concentraciones. leucocitaria endoteliales
La función fisiológica de las ERO
en los leucocitos es destruir los
microbios fagocitados. AMPLIFICACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA
Implicados en las siguientes respuestas de
inflamación:
Lesión de las células
Lesión de otros tipos Inactivación de las
endoteliales, con aumento
celulares antiproteasas como la α1-
de la permeabilidad
antitripsina .
vascular
26. Especies reactivas del oxígeno
• Inactivación de las antiproteasas como la α1-
antitripsina .
•Actividad proteasa no compensada con
aumento de la destrucción de la matriz
Permite que
exista extracelular
• En el pulmón, esta inhibición de las
antiproteasas contribuye a la destrucción de los
tejidos elásticos, como sucede en el enfisema.
Carolina García Rosas
27. Sueros, líquidos tisulares y células del anfitrión
disponen de:
Mecanismos antioxidantes
Enzima superóxido dismutasa ( se encuentra o se
activa en diversos tipos celulares)
Protegen
frente a Catalasa, que detoxifica H2O2
radicales
derivados del
Carolina García Rosas
oxígeno con Glutatión peroxidasa (detoxificador de H2O2)
capacidad
lesiva
Proteína sérica que contiene cobre,
ceruloplasmina
Fracción del hierro de la transferrina sérica
28. Es un gas soluble que
se le llamo Factor
relajante de origen
Óxido nítrico (NO)
endotelial
NO
Producen
Mediante la Inicio de una serie Como relajación de
Tiene una acción de acontecimientos
inducción de una las células
paracrina sobre guanosina
intracelulares que
musculares lisas
las células diana culminan en una
monofosfato cíclica respuesta, vasculares
* Semivida de NO in vivo solo dura unos segundos, solo actúa
células muy próximas al lugar en donde se produce
Carolina García Rosas
29. Óxido nítrico (NO)
NO Se sintetiza a partir de la L- arginina mediante la enzima
óxido nítrico sintasa (NOS)
-eNOS -nNOS -iNOS
ENDOTELIAL NEURONAL INDUCIBLE
Inducido cuando los
Se expresan de forma de forma constitutiva macrófagos y otras
en concentraciones bajas y se pueden activar células se activan
con rapidez mediante un aumento del Ca² por citocinas (TNF,
citoplasmático. IFN-γ o productos
microbianos
Carolina García Rosas
30. Óxido nítrico (NO)
Relaja el músculo liso vascular e induce
vasodilatación
Reduce la agregación
y la adherencia
plaquetaria
Inhibidor del componente celular
de las respuestas inflamatorias
Inhibiendo
*características de la *Radicales libres derivados
inflamación inducida del óxido nítrico
Carolina García Rosas
por mastocitos.
* Reclutamiento de
leucocitos Microbicidas
Se cree que producción de
NO es un mecanismo Mediador en la defensa
endógeno de control de las del anfitrión contra las
respuestas inflamatorias infecciones.
31. Citocinas en la inflamación aguda
Citocinas y quimiocinas
Citocinas Fuentes principales Acciones principales en la
inflamación
Proteínas implicadas en las Producidas por : linfocitos
TNF Macrófagos, mastocitos y activados, macrófagos, de
respuestas inmunitarias Estimula la expresión
Citocinas
celulares , y con T
linfocitos efectos las moléculas de
células endoteliales,
adicionales en inflamación epiteliales y del tejido y la
adherencia endotelial
aguda y crónica secreción de otras
conjuntivo
Carolina García Rosas
citocinas; efectos
*Modulación de otros tipos
sistémicos
celulares.
IL-1 Macrófagos, células Similar a TNF; más
endoteliales, algunas implicado en fiebre
células epiteliales
IL-6 Macrófagos, otras células Efectos sistémicos
(respuesta de fase aguda)
Quimiocinas Macrófagos, mastocitos Reclutamiento de los
linfocitos T, c. endoteliales leucocitos a los focos de
y otros. inflamación; emigración
de las células a os tejidos
normales.
32. Principales
Factor de necrosis tumoral citocinas
implicadas en la
e interlucina-1 inflamación
Productos microbianos ,otras citocinas,
toxina, inmunocomplejos, lesiones físicas
Activación de macrófagos, y de otras células
Carolina García Rosas
TNF/IL-1
Efectos sobre
Inducción de
Endotelio Leucocitos Fibroblastos reacciones de fase
aguda sistémicas
33. Activación endotelial:
*Expresión de moléculas de adherencia endotelial
*Síntesis de mediadores químicos, como citocinas,
quimiocinas, factores de crecimiento, eicosanoides y
NO.
*Aumenta actividad procuagulante.
Inflamación
Leucocitos:
* Activación
* Producción de citocinas
* Incremento de la respuesta de neutrófilos (por
TNF)
Carolina García Rosas
Fibroblastos
* Proliferación Reparación
* Síntesis de colágeno
Efectos sistémicos:
* Fiebre * Leucocitosis
Manifestaciones
* Aumento de proteínas de fase aguda * Disminución sistémicas e la
del apetito inflamación
* Aumento de sueño
34. • Mutaciones en los genes que codifican a los distintos miembros de este
Causan Control de la producción de IL-1
complejo de proteínas.
Controlado por:
• Síndromes auto inflamatorios hereditarios
Responde a estímulos generados
• Como la fiebre mediterránea familiar en las células muertas y en los
Cómo?
Complejo
celular microbios.
multiproteico
• Proteínas mutantes pueden activar de forma constitutiva las caspasas
inflamatorias o intervención en la regulación negativa de este proceso.
INFLAMOSOMA
Degrada el precursor inactivo
• Producción de IL-1 no regulada sintetizado de novo de IL-1
Activación de proteasas de la para generar la citocina con
Resultado
familia de las caspasas actividad biológica.
Desarrollo de
Pacientes presentan fiebre u
amiloidosis (por
otras manifestaciones de la
depósitos de proteínas
inflamación sin provocación.
extracelulares)
Carolina García Rosas
35. Familia de proteínas pequeñas que actúan
Quimiocinas fundamentalmente como quimiotaxinas
para distintos tipos específicos de
leucocitos.
Se han descrito unas 40 quimiocinas distintas y 20 receptores para estas.
Controlan la migración normal de las células a través de los tejidos.
Estimulan el reclutamiento de los leucocitos en la inflamación
Pueden aparecer en altas concentraciones unidas a proteoglucanos en la superficie de las células
endoteliales y en la matriz extracelular.
Carolina García Rosas
CONSITUTIVAS
TRANSITORIAS En los tejidos y actúan
En respuesta a estímulos organizando los tipos celulares
inflamatorios en las distintas regiones
anatómicas de los tejidos.
36. Clasificadas según la disposición de
los residuos de cisteína conservados
de las proteínas maduras
Quimiocinas
Quimiocina Característica Actúa Función Ejemplo Secretada Inductores
sobre por
Tiene un residuo Neutrófilos Activación IL-8 Macrófagos Productos
aminoácido que separa y activados, c. microbianos ,
los dos primeros quimiotaxis endoteliales, y IL-1 y TNF
residuos de cisteína de los otras células
conservados neutrófilos
Conservan los dos Monocitos Los atrae MCP-1 Linfocitos T
primeros residuos de Eosinófilos Eotaxina (RANTES)
Carolina García Rosas
cisteína conservados basófilos y MIP-1α
adyacentes los Eotaxina RANTES
linfocitos recluta a
eosinófilos
Carecen de dos (1 y3) de Linfocitos Linfotactina
las 4 cisteínas
conservadas
Contiene 3 aminoácidos Monocitos Adhesión Fractalcina C. Endoteliales Citocinas
entre las dos cisteínas Linfocitos T de (ligada) inflamatorias
37. Quimiocinas
•Median sus actividades mediante la unión a 7 receptores
acoplados a la proteína G transmembrana.
Carolina García Rosas
•Los leucocitos suelen expresar mas de un tipo de receptor
•Algunos receptores de quimiocinas actúan como
correceptores para la glucoptoteína de la envoltura vírica
del VIH 1, y participa de este modo en la unión y entrada
del virus a la célula.
38. Elementos de los lisosomas de los
leucocitos
Neutrófilos Gránulos Respuesta
y monocitos lisosómicos Inflamatoria
García Herrera Adriana
39. Los neutrófilos contienen dos tipos de gránulos:
Específicos Azurófilos
Mayor
Menor tamaño
tamaño
* mieloperoxidasa
*factoresbactericidas
* Lisozima
* hidrolasas acidas
* Histaminas * diversas proteasas
*Fosfatasa alcalina neutras.
García Herrera Adriana
40. Neuropéptidos
Se secretan en los nervios sensitivos y
diversos leucocitos e intervienen en el inicio y
la propagación de la respuesta inflamatoria.
Sustancia P y Neurocinina A = taquicininas
García Herrera Adriana
41. MEDIADORES DERIVADOS DE LAS PROTEINAS
PLASMATICAS
Sistema del Sistema de coagulación y
complemento las cininas
García Herrera Adriana
42. Sistema de complemento
Más de 20
proteínas
Las proteínas
del En inmunidad
complemento innata y
existen de adaptativa.
forma inactiva
en el plasma
Inducen Aumenta la
quimiotaxis y permeabilidad
opsonización. vascular
García Herrera Adriana
43. La degradación de C3 se puede producir mediante
una de tres vías:
•Se activa mediante la fijación de C1 al anticuerpo que se ha
combinado con el antígeno.
Clásica:
• Se puede estimular por las moléculas de la superficie microbiana,
polisacáridos complejos, venenos y otras sustancias, en ausencia de
Alternativa: anticuerpos.
•La lectina plasmática ligadora de manosa se une a los hidratos de
Vía de las carbono de los microbios y se forma de forma directa a C1.
lectinas
García Herrera Adriana
45. Funciones biológicas del sistema del
complemento
Inflamación
Fagocitosis
Lisis celular
García Herrera Adriana
46. Sistemas de coagulación y cininas
Factor
Proteínas
Hagema
plasmáticas
Vía Intrínseca: n (XII)
Contacto con superficies de carga negativa:
Aumenta permeabilidad Vascular.
Contacto con membranas basales expuestas
por lesión endotelial.
Expone centro activo de
Serina.
Degradar sustratos proteicos
XIIa
Activar sistemas mediadores
González Arce Juliana
47. Sistemas de coagulación y cininas
Inflamación
Producción de factores de
coagulación
Mecanismos anticoagulación
Determina una sup. Endotelial
protrombogénica
Trombina
Induce inflamación x la unión de receptores “Receptores activados por proteasas”
(PAR)
7 receptores transmembrama acoplados a proteína G.
González Arce Juliana
48. Sistemas de coagulación y cininas
Cininas
CININÓGENOS
¿Qué son? Péptidos vasoactivos
Derivados de proteínas plasmáticas
Proteasas
Calcicreínas específicas
González Arce Juliana
49. Interrelaciones entre los
cuatro sistemas de
mediadores plasmáticos
•Aumenta
permeabilidad
vascular.
•Induce contracción
de musculo liso.
•Dilatación de vasos.
•Dolor cuando se
inyecta la piel.
González Arce Juliana
50. Evolución de la inflamación aguda
VARIABLES
Intensidad y naturaleza de la lesión
Localización y tejido afectado
Capacidad de respuesta del anfitrión
González Arce Juliana