Este documento presenta los resultados del estudio TECOS sobre la seguridad cardiovascular de la sitagliptina. El estudio encontró que la sitagliptina era no inferior al placebo para el objetivo cardiovascular primario compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y hospitalización por angina inestable. Además, no hubo diferencias entre los grupos en cuanto a hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca u otros resultados secundarios.

1. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
Presentación Resultados del
estudio TECOS
Dr. Antonio Pérez
Director de Unidad. Servicio Endocrinología
Hospital Sant Pau.Barcelona

2. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio

3. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
Ensayos CV tradicionales
frente a ensayos de seguridad CV en Diabetes
CV = cardiovascular; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; LDL-C = colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad..
1. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7–22. 2. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2003;361:2005–2016. 3. White WB et al. N Engl J Med.
2013;369:1327–1335. 4. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 5. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983–989.e7. .
Ensayos de resultados CV tradicionales
(p. ej., c-LDL)
Diseñados para demostrar beneficio CV1,2
Menor riesgo CV vs placebo o comparador activo
Diferencia de c-LDL
entre tratamiento y placebo
Beneficio CV del tratamiento demostrado por
una reducción significativa de los resultados
CV
Ningún ajuste
para mantener
los niveles de c-LDL
iguales en ambos grupos
Inicio de tratamiento enmascarado o placebo
Ensayos de seguridad CV en Diabetes
Diseñados principalmete para demostrar
seguridad CV3–5
No hay aumento de riesgo CV vs placebo
formando parte del tratamiento habitual
Diferencia de HbA1c
pequeña o nula entre tratamiento y placebo
No hay aumento del riesgo CV (seguridad
CV) con el tratamiento, demostrado por la no
inferioridad
Ajuste para mantener
los niveles de HbA1c iguales
en ambos grupos
Inicio de tratamiento enmascarado o placebo

4. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
Fármacos hipoglucemiantes
Efecto específico sobre ECV
Fármaco Efectos CV
Metformina
(UKPDS)
↓ ECV total frente al grupo convencional (RR=0,70), pero no
frente a tratamiento intensivo con sulfonilureas o insulina.
Sufonilureas
(estudio retrospectivo)
Datos no son concluyentes: ↑ riesgo de mortalidad frente a
metformina43 (HR=1,24)
Pioglitazona
(PROactive)
↓mortalidad + IAM + ACV (HR=0,84)
I-DPP4
-Metanálisis ECA
-SAVOR (Saxagliptina)
-Examine (Alogliptin)
↓ECV (MH-OR 0,71) frente al comparador
No inferioridad frente placebo (HR 1.00)
No inferioridad frente placebo (HR 0.96)
Anal. GLP1
(analisis retrospectivo)
↓ECV (HR 0,73 -0.81) frente al comparador
Insul. Glargina
(Origin)
No inferioridad frente tratamiento de referencia (HR HR 1,02)

5. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
 Iniciado antes de los requerimientos de la FDA, pero compatible con
dichos requerimientos
 Gran estudio internacional diseñado para valorar el impacto de
sitagliptina versus placebo en la tasa de episodios CV
 Cuando se añade al tratamiento habitual de la diabetes
 Minimizar la diferencia de glucemia entre grupos
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

6. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
Demostrar que el riesgo de episodios CV en los pacientes
tratados con sitagliptina añadida al tratamiento habitual
era no inferior a la de los pacientes tratados sin
sitagliptina más el tratamiento habitual.
Objetivo Principal
6
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

7. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
• Diabetes mellitus tipo 2 (A1c entre 6,5% y ≤8,0%)
– Monoterapia estable o combinación dual con metformina, pioglitazona, o
sulfonilurea o dosis estables de insulina con o sin metformina
• ≥ 50 años de edad
• Enfermedad vascular preexistente definida por tener:
– Antecedentes de infarto de miocardio
– Revascularización coronaria previa
– Coronariografía con al menos una estenosis ≥50%
– Antecedentes de ictus
– Enfermedad arterial carotídea con estenosis ≥50%
– Enfermedad arterial periférica objetivada
• Capaz de visitar su médico habitual al menos dos veces al año
Criterios de inclusión principales
7
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

8. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
Diagrama 14.735
aleatorizados
64 excluídos de todos los análisis
• 11 no dieron su consentimiento
• 53 de un centro se excluyeron por
desviaciones del protocolo
14.671
incluídos en el análisis ITT
7332 sitagliptina ITT
7180 (97,9%) EV conocido
6972 (95,1%)completaron
61 (0,8%) pérdidas de
seguimiento
29 (48%) EV conocido
299 (4,1%) Salieron
179 (60%) EV conocido
7339 placebo ITT
7123 (97,0%) EV conocido
6905 (94,1%) completaron
71 (1,0%) pérdidas de
seguimiento
33 (46%) EV conocido
363 (4,9%) Salieron
185 (51%) EV conocido
ITT = intention-to-treat; EV = estado vitalGreen JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

9. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
Control de la glucemia
Diferencia global en la media de MC
- 0,29% (- 0,32, - 0,27), p < 0,0001
Green JB y cols. NEJM. 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
HbA1c(%)
Visita del estudio (meses)
Placebo
Sitagliptina
N.º de pacientes:
Sitagliptina: 7.325 6.779 6.485 6.454 6.110 3.524 1.434
Placebo: 7.331 6.746 6.422 6.390 5.980 3.443 1.386
8,5
8,0
7,5
7,0
6,5
6,0
-0.39%
-0.36%
-0.34% -0.26% -0.18% -0.1%

10. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
Sitagliptina Placebo
Participantes con evento
n (%)
Participantes con evento
n (%)
160 (2.2%) 143 (1.9%)
Eventos por 100 pacientes-año 0.78 0.70
Hipoglucemia severa*
ITT HR (95% CI): 1.12 (0.89–1.40), p=0.33
10
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
*Hipoglucemia que requirió asistencia

11. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
Objetivo CV primario compuesto*
Análisis PP para no-inferioridad
* Mortalidad CV, IM no fatal, ictus no fatal, hospitalización por angina inestable
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

12. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
Número de pacientes con eventos Sitagliptina
n=7332
Placebo
n=7339
Desenlace CV primario compuesto* 839 (11.4%) 851 (11.6%)
4.06 por 100 p-a 4.17 por 100 p-a
ITT HR=0.98 (0.89, 1.08), p=0.65
Componentes Individuales
• Muerte CV 311 (4.2%) 291 (4.0%)
• IM no fatal 275 (3.8%) 286 (3.9%)
• Ictus no fatal 145 (2.0%) 157 (2.1%)
• Hospitalización por angina inestable 108 (1.5%) 117 (1.6%)
Objetivo CV primario compuesto*
Población ITT
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
* Mortalidad CV, IM no fatal, stroke no fatal, hospitalización por angina inestable

13. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
* Ajustada por historia de insuficiencia cardíaca al inicio
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Hospitalización por Insuficiencia cardíaca*
Análisis ITT

14. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
Objetivo cardiovascular principal compuesto
Análisis por subgrupos especificados* (3)
* Población IT
Green JB y cols. NEJM. 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Grupo de sujetos n/M Razón de riesgos IC del 95% Interacción
instantáneos Valor de P
Insuficiencia cardiaca congestiva previa
Sí 444 / 2.643 0,97 0,80, 1,17 0,866
No 1.246 /12.028 0,99 0,88, 1,10
Presión arterial sistólica
< 140 mm Hg 968 / 8.815 0,96 0,85 1,09 0,735
≥ 140-< 160 mm Hg 526 /4.511 1,03 0,87, 1,23
≥ 160 mm Hg 191 / 1.303 0,92 0,70, 1,23
Presión arterial diastólica
< 90 mm Hg 1.415 / 12.503 0,98 0,88 1,09 0,133
≥ 90 -< 100 mm Hg 234 / 1.834 1,08 0,84, 1,40
≥100 mm Hg 36 / 292 0,51 0,25, 1,02
Antecedentes de hipertensión
Sí 1.509 /12.648 0,99 0,89, 1,09 0,590
No 181 / 2.023 0,91 0,68, 1,21
Tabaquismo
Actual 213 / 1.678 1,13 0,86, 1,48 0,484
Exfumador 720 / 5.844 0,93 0,81, 1,08
No fumador 757 / 7.149 0,98 0,85, 1,13
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0
Favorable a sitagliptina Favorable a placebo

15. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
• Para el objetivo CV compuesto primario
(muerte CV, IM no fatal, Ictus no fatal, u hospitalización por angina inestable)
Sitagliptina fue no inferior, y no superior
• Para el objetivo CV compuesto secundario
(muerte CV, IM no fatal, Ictus no fatal)
Sitagliptina fue no inferior, y no superior
• La tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca
No difirió entre sitagliptina y placebo
Resumen de Resultados (1)
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

16. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
• No diferencias entre sitagliptina y placebo
• Hipoglucemias graves
• Infecciones, y muertes por infección,
• Neopladias en general
• Pancreatitis aguda y cancer pancreático,
• Utilidad de sitagliptina como hipoglucemiante
• Menor frecuencia de iniciación de terapia con insulina
• Menor necesidad de agentes antihiperglucémicos adicionales
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Resumen de Resultados (2)

17. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
No existe ningún ensayo en marcha para evaluar los resultados CV de vildagliptina
Linagliptina CARMELINA (N = 8300)6
ECV preexistente + albuminuria o disfunción renal
Final Enero
2018
Factores de riesgo EC-ECV-AP estable Pacientes después de un SCA
Sitagliptina TECOS
(N =~14.671)3,4,5
ECV preexistente
Presentado
Junio 2015
Alogliptina EXAMINE
(N = 5380)1
SCA en el plazo de 15–90 días
Presentado
Sept 2013
Saxagliptina SAVOR-TIMI
(N=16,492)2
ECV preexistente o múltiples factores de riesgo de
ECV
Presentado
Sept 2013
1. White W et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 3. Bethel MA et al. Diabetes Obes Metab. 2015; 10.1111/dom.12441. 4. TECOS: Trial
Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrials.gov web site. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00790205. Accessed: January 30, 2015; Effect of Sitagliptin on Cardiovascular
Outcomes in Type 2 Diabetes. 5. Green JB et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015, June 8. 6. CARMELINA: Cardiovascular and renal
microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. ClinicalTrials.gov web site. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01703298. Accessed
September 12, 2014.
Riesgo basal de poblaciones de pacientes reclutados en
ensayos de seguridad CV de inhibidores de la DPP-4
CV = cardiovascular; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; EC = enfermedad coronaria; ECV = enfermedad cardiovascular; AP = arteriopatía periférica; SCA = síndrome coronario agudo; EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes:
Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in
Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular
Risk.

18. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
Evidence Based Medicine?
ANTI DIABETICS

19. Nuevos datos en seguridad cardiovascular con antidiabéticos orales. Estudio
Selección Fármaco Hipoglucemiante en DM2
Diagnóstico
Cambio estilo de vida y Metformina
-La metformina, si tolerada y no contraindicación, es ampliamente aceptado como el
fármaco de 1ª elección en la diabetes tipo 2. (mejor perfil
Riesgo/beneficio y coste/eficacia)
Después de la Metformina
–Los datos existentes no son suficientes para seleccionar una medicación
sobre otra en base a:
–Efecto sobre las complicaciones tardías
–Eficacia hipoglucemiante (excepto inh. -glicosidasas y nateglinida)
–Por tanto, la selección debe basarse en otras características
–Mecanismo de acción
–Efectos secundarios y sobre procesos asociados
–Tolerancia y costos