1. Influentarea farmacologica a sistemului acidului arahidonic<br />01.07.2006, 01:00<br />Articol din publicatia Medicina ModernaDr. Carmen Fulga, cercetator stiintific gr. II, Clinica Medicala, Spitalul Clinic Colentina, Bucuresti.<br />Acidul arahidonic este un precursor al sintezei unor autacoizi, precum prostaglandinele, leucotrienele sau factorul activator plachetar, care au multiple roluri in organism. Influentarea metabolismului lui prin medicamente, precum antiinflamatoarele nesteroidiene, cortizonii sau unele medicamente antiastmatice sta la baza efectelor farmacoterapeutice ale acestor medicamente, dar si la baza reactiilor lor adverse. Cunoasterea detaliata a cailor metabolice, in care este implicat acidul arahidonic si influentarea acestora, cu mai mare sau mai mica specificitate, permite utilizarea din ce in ce mai nuantata a acestor medicamente, unele foarte vechi, al caror mecanism de actiune incepe sa fie cunoscut din ce in ce mai clar, altele dimpotriva foarte noi.<br />De la descoperirea faptului ca lichidul seminal contracta muschiul uterin, care a impus termenul de prostaglandine (cu sensul initial de substante secretate de glanda prostata), evolutia cunoasterii stiintifice in domeniul derivatilor acidului arahidonic a inregistrat progrese atat de mari, incat astazi se poate vorbi de un sistem foarte complex de autacoizi, in relatie cu acest precursor, incluzand prostaglandinele, leucotrienele, factorul activator plachetar, canabinoizi endogeni, prostamide si prostanoizi. Complexitatea acestui sistem deschide un camp foarte larg de interventii medicamentoase, mergand de la efecte somatice, pana la efecte de ordin psihofarmacologic, ceea ce se concretizeaza practic atat prin efecte terapeutice, cat si prin consecinte negative, sub aspectul reactiilor adverse sau efectelor nedorite.<br />Practic, acidul arahidonic, eliberat din fosfolipidele membranare sub influenta mai multor enzime, dintre care probabil cea mai importanta este fosfolipaza A2, poate suferi ulterior influenta mai multor enzime, care il dirijeaza catre cai metabolice distincte.<br />Una din caile metabolice, poate cea mai studiata, este actiunea ciclooxigenazei (COX), care transforma acidul arahidonic in prostaglandine (PG).<br />Prostaglandinele sunt acizi grasi cu 20 de atomi de carbon, care, in functie de substituentii continuti, apartin mai multor serii, notate cu majuscule, de la A la I. In functie de numarul de duble legaturi, apartin la 3 serii, notate cu cifre arabe, de la 1 la 3, cifra semnificand in fapt tocmai numarul acestor duble legaturi. Obisnuit in denumirea prostaglandinelor se utilizeaza ambele criterii de identificare. In organismul uman, sunt prezente in special prostaglandine cu 2 duble legaturi, deci din seria 2.<br />Sub influenta ciclooxigenazei se formeaza prostaglandina G2 (PGG2), care se transforma reversibil in PGH2. Aceste doua prostaglandine se constituie intr-o adevarata placa turnanta, din care se sintetizeaza toate celelalte prostaglandine. Din PGG2 si PGH2 se poate forma PHI2, numita si prostaciclina sau prostaglandina numita tromboxan A2 (TxA2). Din PGH2, se pot forma PGD2, PGE2 si PGF2, si asa mai departe.<br />Prostaglandinele au numeroase functii in organism. Cu siguranta au un rol major in producerea inflamatiei, febrei si durerii, motiv pentru care medicamentele, care scad sinteza de prostaglandine, cum sunt aniinflamatoarele nesteroidiene (prin inhibarea ciclooxigenazei) sau cortizonii (prin inhibarea fosfolipazei A2) au efecte antiinflamatorii, analgezice si antipiretice. Intervin in mentinerea integritatii mucoasei digestive, ceea ce explica reactiile adverse digestive ale medicamentelor de mai sus. Intervin in controlul vasomotricitatii, si in mentinerea circulatiei fetale, PGI2 avand efect vasodilatator, iar TxA2 avand efect vasoconstrictor. Din aceste considerente, PGI2 este un interesant medicament pentru tratamentul hipertensiunii pulmonare, iar indometacina, un foarte puternic inhibitor al sintezei de prostaglandine, poate fi utilizata pentru a grabi inchiderea ductului arterial dupa nastere. Intervin in controlul agregabilitatii plachetare, TxA2 avand efect proagregant plachetar, iar PGI2 avand efect antiagregant plachetar. Din aceste considerente, acidul acetilsalicilic este un extrem de util si interesant antiagregant plachetar. Intervin in controlul motricitatii uterine, motiv pentru care unele prostaglandine pot fi utilizate ca abortive, iar antiinflamatoarele nesteroidiene sunt eficace in tratamentul durerilor menstruale si pot fi utile in combaterea contractiilor uterine dureroase la femeia gravida s.a.m.d.<br />Cu siguranta, exista mai multe tipuri de ciclooxigenaza. Prima diferentiere a fost facuta prin descrierea unei sensibilitati mai mari la acidul acetilsalicilic a ciclooxigenazei trombocitare responsabila de sinteza TxA2, care are efect proagregant plachetar, decat a ciclooxigenazei endoteliale, responsabila de sinteza PGI2, care are efect antiagregant plachetar. Aceasta explica de ce dozele mici de acid acetilsalicilic au un efect antiagregant plachetar mai intens decat dozele mari. Sensibilitatea diferita a celor doua ciclooxigenaze face ca numai dozele mici de acid acetilsalicilic sa produca un dezechilibru dinamic intre TxA2 si PGI2, in sensul scaderii relative a proagregantului plachetar TxA2. Ulterior, s-a descris existenta unei ciclooxigenaze constitutive, notate COX1, si a unei ciclooxigenaze inductibile, notate COX2. COX1 functioneaza in permanenta si este responsabila in principal de efectele de mentinere a integritatii mucoasei digestive si de efectele asupra agregabilitatii plachetare. COX2 intra in functie numai sub influenta anumitor stimuli si este responsabila in principal de fenomenele de inflamatie, durere si febra. Unii autori nu au ezitat sa numeasca COX1 ciclooxigenaza buna, iar COX2 ciclooxigenaza rea. Aceasta a deschis calea sintezei de medicamente inhibitoare selective ale COX2, numite in general coxibi. In mod logic, aceste medicamente au efect analgezic, antipiretic si antiinflamator, dar trebuie sa aiba mai putine reactii adverse digestive. Desigur, aceste inhibitoare selective de COX2 nu ar trebui sa aiba efecte antiagregante plachetare si nici nu au. Problema delicata a acestor medicamente deriva insa de la faptul ca prostaciclina, care are efecte antiagregant plachetar, este sintetizata sub influenta COX2. Aceasta face ca coxibii, inhibitoarele specifice de COX2, sa scada productia de prostaciclina, ceea ce are drept consecinta cresterea agregabilitatii plachetare si favorizarea trombozelor. Fenomenul a fost demonstrat ca avand semnificatie clinica in cazul tratamentelor de lunga durata, ceea ce a condus chiar la retragerea de pe piata a unor coxibi. Probabil ca riscurile sunt importante, insa numai in cazul tratamentelor de lunga durata.<br />O alta descoperire relativ recenta o constituie descrierea unei a 3-a izoenzime a COX numita COX3. Aceasta se gaseste cu precadere in creier si mai putin in tesuturile periferice si este inhibata cu mare specificitate de unele medicamente, de altfel foarte vechi, cum este paracetamolul sau metamizolul. Faptul ca paracetamolul si metamizolul inhiba COX3 de la nivel cerebral explica efectul analgezic si antipiretic al acestor medicamente, care sunt efecte nervos centrale. In schimb, faptul ca aceste medicamente nu inhiba COX1 explica de ce aceste medicamente nu produc decat foarte putin semnificative reactii adverse digestive, iar faptul ca aceste medicamente nu inhiba COX2 explica de ce aceste medicamente au un foarte slab efect antiinflamator.<br />Prostaglandinele actioneaza prin intermediul unor receptori specifici pentru prostaglandine din categoria receptorilor cuplati cu proteinele G. Receptorii sunt notati in general cu litera P, precedata de o alta litera, care semnifica prostaglandina pentru care sunt specifici. Au fost descrisi, astfel, receptori DP pentru PGD, receptori EP pentru PGE, receptori FP pentru PGF, receptori IP pentru PGI si receptori TP pentru Tx.<br />O alta cale metabolica, pe care o poate urma acidul arahidonic, este sa sufere actiunea unei alte enzime, numita lipoxigenaza si sa se transforme in leucotriene (LT). Initial, sub actiunea acestei enzime, acidul arahidonic se transforma intr-o serie de compusi intermediari, dintre care cei mai importanti sunt acidul hidroperoxieicosatetraenoic (HPETE) si acidul hidroxieicosatrienoic (HETE). Din acesti compusi intermediari se formeaza initial leucotriena A4 (LTA4). Din LTA4 se poate forma LTB4 si LTC4, iar LTC4 se poate transforma in LTD4. LTB4 este un puternic factor chemotactic pentru leucocite, fiind implicata in inflamatie. LTC4 si LTD4 sunt ceea ce se numea alta data substanta lent reactiva a anafilaxiei (slow reacting substance of anphilaxy, SRSA) si au un foarte intens efect bronhoconstrictor, fiind implicate in patogenia astmului bronsic la om. Exista mai multe tipuri de lipoxigenaza, dintre care cea mai studiata este probabil lipoxigenaza 5. Lipoxigenaza 5 nu este activa ca atare, dar poate fi activata de o proteina specifica numita proteina activatoare a 5 lipoxigenazei (five lipoxigenase activator protein, FLAP). La randul ei, FLAP activeaza lipoxigenaza 5 numai in conditiile in care creste concentratia intracelulara a calciului. Leucotrienele actioneaza tot prin intermediul unor receptori cuplati cu proteinele G si au fost descrisi 2 tipuri de astfel de receptori, unii specifici pentru LTB4 si altii specifici pentru LTC4 si LTD4, aceste ultime 2 leucotriene actionand prin intermediul acelorasi receptori.<br />Rolul proinflamator al LTB4 explica, cel putin teoretic, intensitatea mai mare a efectului antiinflamator al cortizonilor, comparativ cu cel al antiinflamatoarelor nesteroidiene. Antiinflamatoarele nesteroidiene, inhiband ciclooxigenaza, scad numai productia de prostaglandine, pe cand cortizonii, inhiband fosfolipaza A2, scad productia de acid arahidonic, deci vor diminua atat sinteza de prostaglandine, cat si pe cea de leucotriena B4. Pe de alta parte, scaderea productiei de LTC4 si LTD4, se poate constitui intr-unul din mecanismele efectului antiastmatic al cortizonilor. La randul lor, antiinflamatoarele nesteroidiene, inhiband COX, pot devia acidul arahidonic catre sinteza de leucotriene si acest fapt este explicatia actuala a patogeniei astmului bronsic produs de aceste medicamente ca reactie adversa anafilactoida. Medicamentele care blocheaza receptorii pentru LTC4 si LTD4, cum sunt montelukastul si zafirlukastul au efect antiastmatic, efectul lor fiind desigur cu atat mai intens cu cat, in producerea astmului bronsic respectiv, mecanismul leucotrienic are o importanta patogenica mai mare. In mod logic, aceste medicamente vor avea cel mai intens efect in astmul bronsic produs de antiinflamatoarele nesteroidiene, iar studiile clinice confirma acest fapt. Tot un efect antiastmatic asemanator se poate obtine prin inhibarea FLAP, ca urmare a scaderii productiei de leucotriene, ceea ce este posibil spre exemplu cu ajutorul medicamentului zileuton.<br />O alta cale metabolica interesanta a acidului arahidonic a fost recent descrisa la nivel cerebral. In creier, acidul arahidonic este cuplat cu etilendiamina, formand arahidoniletilenamida, cunoscuta si sub numele de anandamida, substanta care la ora actuala, este considerata un agonist fiziologic al receptorilor canabinoizi. Prin intermediul receptorilor canabinoizi actioneaza tetrahidrocanabinona, substanta continuta in Canabis indica (canepa indiana), planta foarte cunoscuta ca “drog de strada” sub numele hasis sau marijuana. Anandamida are un timp de injumatatire foarte scurt, fiind repede captata de celule printr-un mecanism transportor, fie fiind metabolizata (Maccarrone si colab. 2001). Pe langa posibilele efecte specifice actionarii receptorilor canabinoizi, anandamida pare sa fie de asemenea precursorul unor alte substante biologic active, cunoscute sub numele de prostamide (Woodward et al. 2001). Pana la ora actuala, nu sunt cunoscute foarte clar nici efectele prostamidelor, nici receptorii prin intermediul carora actioneaza. In orice caz, par sa fie receptori specifici, diferiti de receptorii pentru prostaglandine. Este poate interesant de mentionat ca anandamida si probabil si derivatii ei, nu exista numai la nivel cerebral, ci si in periferie. Un organ foarte bogat in anandamida este, de ex., uterul.<br />Calea metabolica a anandamidei ridica interesante aspecte in domeniul medicamentului. Avand in vedere ca actionarea receptorilor canabinoizi are consecinte analgezice, este posibil ca, pentru doze mari de antiinflamatorii nesteroidiene, efectul analgezic sa aiba si o componenta nervos centrala, prin devierea acidului arahidonic catre sinteza de anandamida, ca urmare a inhibarii COX. Pe de alta parte, este de asemenea posibil ca cel putin unele din efectele nervos centrale ale dozelor mari de antiinflamatoare nesteroidiene sa fie datorate, cel putin in parte, anandamidei. In fine, o noua clasa de substante biologic active, cum sunt aceste prostamide, genereaza intotdeauna aparitia de noi medicamente.<br />Fosfolipidele membranare, din care s-a desprins acidul arahidonic, sub actiunea fosfolipazei A2, evolueaza catre producerea de factor activator plachetar (platelet-activating factor, PAF). Foarte probabil, formarea PAF nu este un proces, care se deruleaza cu aceeasi intensitate ca si formarea prostaglandinelor si leucotrienelor. In urma desprinderii acidului arahidonic, sub actiunea fosfolipazei A2, din anumite fosfolipide membranare, se formeaza un precursor inactiv al PAF, numit lizo-PAF. Transformarea lizo-PAF, inactiv, in PAF activ, este posibila prin acetilare. Furnizorul de radical acetil este acetilcoenzima A, iar enzima care catalizeaza aceasta reactie este lizo-PAF acetiltransferaza. Aceasta enzima nu functioneaza decat in conditiile in care creste concentratia intracelulara a calciului, astfel incat lizo-PAF acetiltransferaza se constituie intr-un factor limitant al vitezei de sinteza a PAF. PAF este implicat in cresterea agregabilitatii plachetare, stimuleaza leucocitele polimorfonucleare sa se agrege si sa elibereze leucotriene, fiind considerat un factor proinflamator, si contracta musculatura neteda a multor organe. Se pare ca actioneaza prin intermediul unor receptori, cuplati cu proteinele G, dar pana la ora actuala, nu exista medicamente al caror mecanism de actiune sa se explice prin actionarea acestor receptori. Numai despre cortizoni se poate spune ca, prin inhibarea fosfolipazei A2, scad atat productia de acid arahidonic cu toti derivatii lui, cat si productia de PAF. <br />In fine, exista si posibilitatea formarii de derivati ai acidului arahidonic fara interventia fosfolipazei A2. Este vorba de o serie de substante, recent descoperite, care au structura chimica similara prostaglandinelor, au efecte similare prostaglandinelor si, din aceste motive, sunt cunoscute sub numele de prostanoizi. Spre deosebire de prostaglandinele propriu zise, prostanoizii nu sunt insa produsi pe cale enzimatica. Ei sunt produsi prin peroxidarea, catalizata de radicalii liberi, a acidului arahidonic nedesprins inca din structura fosfolipidelor membranare. Ulterior, acesti prostanoizi se desprind gata formati din fosfolipidele membranare si exercita aceleasi efecte cu prostaglandinele produse pe cale enzimatica. Se accepta, la ora actuala, ca acesti prostanoizi sunt responsabili de anumite componente din patogenia inflamatiei, care nu raspunde la tratamentul antiinflamator actual disponibil, cortizonic sau necortizonic.<br />*<br />Desi calea acidului arahidonic se dovedeste foarte complexa cu multiple implicatii in farmacoterapie, de la analgezice antipiretice antiinflamatoare si cortizoni pana la tratamentul astmului brosic, cele mai numeroase medicamente care influenteaza acest sistem autacoid raman totusi antiinflamatoarele nesteroidiene, grupa de medicamente cunoscute si sub numele de analgezice antipiretice antiinflamatoare. Cercetarile recente confirma, odata in plus, inomogenitatea acestei grupe, ceea ce ar putea conduce in viitor la noi clasificari ale acestor medicamente. Deocamdata apare suficient de clar ca efectul antiinflamator este posibil de obtinut prin inhibarea COX2. Acest efect antiinflamator este insa cuplat cu fenomenul de agregabilitate plachetara, care depinde de echilibrul dinamic intre TxA2, care este sintetizat de COX1 si are efect proagregant plachetar, si prostaciclina (PGI2), care este sintetizata de COX2 si are efect antiagregant plachetar. Daca pe langa inhibarea COX2 se inhiba si COX1, se obtine pe langa efectul antiinflamator si un efect antiagregant plachetar, benefic in patologia cardiovasculara, dar cu riscul unor reactii adverse digestive. Daca se inhiba in mod specific COX2 fara inhibarea COX1, diminueaza foarte mult riscurile digestive determinate de inhibarea COX1, dar apar riscuri cardiovasculare, prin cresterea agregabilitatii plachetare. Viitorul va trebui sa ofere medicului terapeut standardul necesar deciziei de a apela la un antiinflamator cu riscuri digestive sau la un antiinflamator cu riscuri cardiovasculare. Descrirea recenta a COX3 inhibata specific de paracetamol si metamizol a aratat ca este posibil un efect antipiretic si analgezic cu riscuri digestive si cardiovasculare minime, dar nu si un efect antiinflamator in aceleasi conditii. <br />Bibliografie<br />Brecher AR - The role of cyclooxygenase-2 in the pathogenesis of skin cancer. J Drugs Dermatol (United States), Jul 2002, 1(1) p44-7.<br />Chen N si colab. - Inhibition by arachidonic acid and other fatty acids of dopamine uptake at the human dopamine transporter. Eur J Pharmacol (Netherlands), Oct 8 2003, 478(2-3) p89-95.<br />Fike CD si colab. - Arachidonic acid metabolites and an early stage of pulmonary hypertension in chronically hypoxic newborn pigs. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (United States), Feb 2003, 284(2) pL316-23.<br />Fritzsche M - The origin of brain asymmetry and its psychotic reversal. Med Hypotheses (Scotland), Apr 2003, 60(4) p468-80.<br />Gelfand JA, Dinarello CA - Fever and hypertermia. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine, 14th ed., 1998, international edition, 84-89.<br />Harman CA si colab. - Crystal structure of arachidonic acid bound to a mutant of prostaglandin endoperoxide H synthase-1 that forms predominantly 11-hydroperoxyeicosatetraenoic acid. J Biol Chem (United States), Oct 8 2004, 279(41) p42929-35.<br />Humphrey PPA, Barnard EA - The IUPHAR receptor code. In: The IUPHAR compendium of receptor characterization and classification, 1998, 21-29.<br />Insel PA - Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout. In: Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, 9th ed., 1996, international edition, 617-658.<br />Katzung GB - Basic & Clinical Pharmacology, Appleton & Lange, 1992, 258-259.<br />Kratzsch S si colab. - Thiyl radicals in biosystems: inhibition of the prostaglandin metabolism by the cis-trans-isomerization of arachidonic acid double bonds. Arch Biochem Biophys (United States), Aug 15 2003, 416(2) p238-48.<br />Lake KD si colab. - Cardiovascular effects of anandamide in anesthetized and conscious normotensive and hypertensive rats. Hypertension (United States), May 1997, 29(5) p1204-10.<br />Levine L - Tamoxifen and the Rafoxifene analog LY117018: their effects on arachidonic acid release from cells in culture and on prostaglandin I2 production by rat liver cells. BMC Cancer (England), Aug 13 2004, 4(1) p49.<br />Maccarrone M si colab. - Anandamide degradation and N-acylethanolamines level in wild-type and CB1 cannabinoid receptor knockout mice of different ages. J Neurochem Jul, 2001, 78(2):339-48.<br />Mizumura K si colab. - Role of mitogen-activated protein kinases in influenza virus induction of prostaglandin E2 from arachidonic acid in bronchial epithelial cells. Clin Exp Allergy (England), Sep 2003, 33(9) p1244-51.<br />Nakao S si colab. - Platelet-derived growth factor-induced arachidonic acid release for enhancement of prostaglandin E(2) synthesis in human gingival fibroblasts pretreated with interleukin-1beta. J Cell Biochem (United States), Jun 1 2004, 92(3) p579-90.<br />Nakatani Y, Kudo I - Enzymes involved in arachidonic acid metabolism, Arerugi (Japan), Oct 2004, 53(10) p1057-61.<br />Nithipatikom K si colab. - Determination of cyclooxygenase and arachidonic acid metabolites in invasive human prostate cancer cells. Adv Exp Med Biol (United States), 2002, 507 p269-74.<br />Petersen RK si colab. - Arachidonic acid-dependent inhibition of adipocyte differentiation requires PKA activity and is associated with sustained expression of cyclooxygenases. J Lipid Res (United States), Dec 2003, 44(12) p2320-30.<br />Quilley J, Chen YJ - Role of COX-2 in the enhanced vasoconstrictor effect of arachidonic acid in the diabetic rat kidney. Hypertension (United States), Oct 2003, 42(4) p837-43.<br />Rapoport SI, Bosetti F - Do lithium and anticonvulsants target the brain arachidonic acid cascade in bipolar disorder? Arch Gen Psychiatry (United States), Jul 2002, 59(7) p592-6.<br />Richwien A, Wurm G - Inhibition of the arachidonic acid cascade by aza-2-aryl-1,4-naphthoquinone derivatives Pharmazie (Germany), Dec 2004, 59(12) p906-12.<br />Rockwell CE, Kaminski NE - A cyclooxygenase metabolite of anandamide causes inhibition of interleukin-2 secretion in murine splenocytes. J Pharmacol Exp Ther (United States), Nov 2004, 311(2) p683-90.<br />Rosenberger TA si colab. - Rat brain arachidonic acid metabolism is increased by a 6-day intracerebral ventricular infusion of bacterial lipopolysaccharide. J Neurochem (England), Mar 2004, 88(5) p1168-78.<br />Schneider C si colab. - Analysis of cyclooxygenase-substrate interactions using stereospecifically-labeled arachidonic acids. Adv Exp Med Biol (United States), 2002, 507 p49-53.<br />Schwarz H si colab. - Anadamide, an endogenous cannabinoid receptor agonist inhibits lymphocyte proliferation and induces apoptosis. J Neuroimmunol (Netherlands), Nov 1994, 55(1) p107-15.<br />Siman R si colab. - Ontogeny, compartmentation, and turnover of spectrin isoforms in rat central neurons. J Neurosci Jan; 1987, 7(1):55-64.<br />Tate RJ si colab. - The identification of the inhibitory gamma-subunits of the type 6 retinal cyclic guanosine monophosphate phosphodiesterase in non-retinal tissues: differential processing of mRNA transcripts. Genomics, 2002, Apr;79(4):582-6.<br />Thuresson ED si colab. - PGG2, 11R-HPETE and 15R/S-HPETE are formed from different conformers of arachidonic acid in the prostaglandin endoperoxide H synthase-1 cyclooxygenase site. Adv Exp Med Biol (United States), 2002, 507 p67-72.<br />Woodward DF si colab. - The pharmacology of bimatoprost (Lumigan). Surv Ophthalmol, May;45 Suppl 4:S337-45.<br />Yi SJ si colab. - Arachidonic acid activates tissue transglutaminase and stress fiber formation via intracellular reactive oxygen species. Biochem Biophys Res Commun (United States), Dec 17, 2004, 325(3) p819-26.<br />Zghibeh CM si colab. - Determination of trans-arachidonic acid isomers in human blood plasma. Anal Biochem (United States), Sep 1, 2004, 332(1) p137-44.<br />