1. Curs 10
SISTEMUL TISULAR HEMO-
IMUN
Limfocitopoieza
Tipuri de limfocite
Tesut limfoid
Sistem limfoid - timusul

2. Limfocitopoeza

3.  Limfocitele iau naştere dintr-o celulă stem multipotentă
limfoidă, la nivelul măduvei roşii hematogene.
 Cel progenitoare – cel precursoare
 Unele limfocite migrează în timus, devenind limfocite T
 Alte limfocite se diferenţiază în măduva roşie hematogenă
devenind limfocite B
 După diferenţierea lor, limfocitele T şi B migrează şi
colonizează regiuni bine precizate, în organele şi structurile
limfoide periferice (limfocitele îşi continuă maturarea antigen
dependentă şi formează zone T dependente şi B dependente)

5.  Cel precursoare
 Limfoblast 15-20μ
 Prolimfocit 7-20 μ
 Celulă mai mică
 Nucleu condensat
 Fără markeri de suprafaţă
 Limfocite mature
 Caracteristici:
 Limfocitele au capacitate de reîntinerire (transformare blastică)
 Limfocit matur → limfoblast (tânăr)→ limfocit matur efector
 Capacitate de recirculatie

6.  Limfocitele pot fi:
 limfocite mici (4-7µ),
 limfocite medii (7-11µ),
 limfocite mari (11-15µ).
 În sângele periferic se găsesc
limfocite mici, rar limfocite medii
 Limfocitele mari se găsesc în limfă şi sunt reprezentate
de: - limfocite activate (limfoblaste)
- limfocite natural killer (NK).
 3 categorii de limfocite B, T, NK

7.  La suprafaţă
 Markeri : CD - clusters of
differentiation
 Receptori - reactionează cu
antigenii
 BCR (ly B)
 TCR (ly T)
 3 categorii de limfocite:
 B, T, NK
 MO- identice
 ME –
 Diferente
 CD
 Receptori
 Natura antigenilor recunoscuţi

8. Limfocitele B
 au originea în măduva hematogenă
 devin imunocompetente in maduva hematogena
 Au rol în imunitatea umorală sau imediată.
 Au durată de viaţă variabilă.
 Receptori: B-cells receptors – (BCRs); - recunosc epitopii
atg (recunosc direct atg)
 Limfocitele B mature din sânge, exprimă pe suprafaţă
Ig M şi Ig D.
 Markerii lor specifici sunt:
 CD9
 CD19
 CD20
 CD24

9.  La un prim contact cu
antigenul, limfocitele B mature
suferă un proces de transformare
blastică→ limfoblaste (ly activate)
prin diviziunea cărora rezultă:
→ limfocite B cu memorie
limfocite B efectoare =
plasmocite (secretoare de
imunoglobuline).

10. Limfocitele B cu memorie
- circulă în sânge
- la al doilea contact cu acelaşi antigen, determină un răspuns imun mai
rapid şi mai puternic decât la primul contact
Plasmocitele
Secretă anticorpi
Secreţia : - fie în organele limfoide,
- fie la locul stimulării antigenice.
Anticorpii sunt transportaţi unde sunt necesari, prin sistemul limfatic şi
sanguin.
În reacţia antigen – anticorp
se formează un complex, care provoacă
distrugerea antigenului prin diferite
mecanisme (neutralizare, opsonizare,
activarea complementului).

11.  Prin transformarea blastică a unui limfocit B, ia naştere o
clonă de celule B specifice unui antigen, deci un număr
mai mare de celule cu capacitatea de a reacţiona la antigenul
care a iniţiat reacţia, fenomen numit EXPANSIUNE
CLONALĂ.
 Stimularea limfocitelor B de către antigeni este ajutată de
limfocitele T helper 2.

12.  p
LY T helper II

13. Limfocitele T
Se diferenţiază în timus
Sunt implicate în imunitatea mediată celular.
Au durată de viaţă lungă
Prezintă receptori: T-cells receptors -TCRs recunosc numai atg (epitopii)
legaţi de CMH
Exprimă pe suprafaţă proteine de diferenţiere: CD7, CD2, CD1, CD3, şi
CD4 sau CD8
Receptorii limfocitelor T (TCRs) pot recunoaşte atg, numai dacă
aceştia sunt legaţi de moleculele complexului major de histocompatibilitate
(CMH) prezent în plasmalema altor celule:
- Limfocitele T CD4 recunosc antigenii legaţi de CMH de tip II.
- Limfocitele T CD8 recunosc antigenii legaţi de CMH de tip I.

14. CMH-I
 Toate celulele nucleate
 Exprima la suprafata proteinele sintetizate de celule

15. CMH I si II
 CMH II –la APC si exprima la suprafata proteinele endocitate

16.  Limfocitele T prin transformare blastică ( după ce au
întâlnit un antigen)
→ limfoblaste, care se divid şi produc:
→ limfocitele T cu memorie rămân în sânge şi produc un
răspuns imun foarte rapid şi foarte eficace
la o nouă expunere la acelaşi antigen.
limfocite T efectoare sau reglatoare ( secretă
limfochine):
• limfocite T citotoxice ( CD8)
• limfocite T helper (CD4)
• limfocite T supresoare ( CD8)

18.  Limfocitele T citotoxice
 Exprimă pe suprafaţă CD8.
 Recunosc atg – CMH I
 Activarea ly T citotoxice →
secretă citokine →
distrugerea directă a
celulelor infectate cu
virusuri sau a celor neoplazice
- activarea este intensificata
de Ly T helper 1
Ele intră în contact cu
celulele invadate de antigeni,
determinând liza lor, probabil
printr-o modificare de
permeabilitate a membranei.

19. Limfocitele T helper
 Exprimă pe suprafaţă CD4
 Recunosc atg - CMH II ( pe suprafaţa cel prezentatoare de
antigen ex: macrofage )
 Activarea ly T helper → citokine (IL)
 Rol: Ly T „helper" 1 - reglează răspunsul mediat celular
„helper" 2 - reglează răspunsul mediat umoral
(limf. B) intensificând sinteza
plasmocitelor şi secreţia de
imunoglobuline.
Limfocitele T supresoare
Exprimă pe suprafaţă CD8
Suprimă răspunsul imun (inhibă ly T, ly B).

20. Limfocitele T helper
LT H II
LT H I
CMH II

24. Limfocitele NK
- Sunt limfocite mari, in limfa
 Markerii specifici sunt CD16, CD56, CD94.
 Origine - MRH
 Nu intră în timus pentru a deveni competente imunologic şi
acţionează nespecific;
 Au acelasi precursor ca si Ly B si Ly T
 Celulele NK nu sunt restricţionate de CMH
- Rol: Sunt similare cu limfocitele T citotoxice (omoară unele celule
tumorale şi alterate de virusuri);
 Atacă de preferinţă celulele învelite în anticorpi = citotoxicitate mediată
celular dependentă de anticorpi
Recirculaţia limfocitelor
Ly B şi ly T: sânge → organele limfoide periferice unde intra
in limfă → ductul toracic → sânge

27. SISTEMUL IMUN SAU LIMFOID
Reacţiile de apărare ale organismelor superioare faţă de
agenţii patogeni, pot fi nespecifice şi specifice.
 Reacţiile nespecifice cuprind protecţia de suprafaţă:
 bariera cutaneo-mucoasă
 reacţiile inflamatorii acute
 Reacţiile specifice sau răspunsul imun specific dat de
SISTEMUL IMUN, care prin structurile sale asigură
procesele de imunitate umorală şi celulară.

28.  Ţesutul limfoid:
 Reprezintă substratul morfologic al proceselor imune.
 Este alcătuit în principal din:
► 2 populaţii celulare reprezentate de:
• celulele imuno-competente( limfociteleT,
limfocitele B şi limfocitele
natural killer- NK, plasmocite)
• celulele auxiliare- APC
-Este structurat în organe limfoide centrale şi periferice.

29. Celulele auxiliare
 Sunt celule prezentatoare de antigen
 Au la suprafaţă CMH II
 Sunt celule care fagocitează materialul antigenic, îl
prelucrează şi prezintă fragmente limfocitelor .
 Origine (general ) monocitară, se găsesc în diferite ţesuturi şi
îmbracă forme diferite:
 macrofage
 alte tipuri de celule APC: celulele Langerhans din piele,
celule dendritice din ganglionul limfatic, microglia din
sistemul nervos central, celulele Kupffer din ficat,
 Unele ly B
 Cel reticulo-epiteliale din timus

30. ŢESUTUL LIMFOID
 Îmbracă două forme:
 ţesut limfoid lax → funcţie de filtrare
 ţesut limfoid dens → limfopoeză
 nodular
 difuz.
 Ţesutul limfoid lax
 Este alcătuit din - reţea de ţesut reticular
- capilare sinusoide
tapetate de celule endoteliale şi Mf
 Este adaptat pentru filtrarea limfei în
ganglionul limfatic, filtrarea sângelui în
splină şi pentru filtrarea lichidului
interstiţial la nivelul corionului mucoaselor.

32.  Ţesutul limfoid dens
 Rol: limfopoeză
 poate fi : - Nodular
- Difuz
 Ţesutul limfoid dens nodular este reprezentat de structuri
circumscrise numite foliculi limfoizi.
 Foliculii limfoizi
 Sunt:
 Primari
 Secundari
 Se găsesc în organele limfoide periferice:
 ganglionul limfatic
 splină
 amigdale
 corionul mucoaselor (o parte)
 Sunt alcătuiţi preponderent din limfocite B.

34.  Foliculul primar
 MO:
 structura vizibila si cu lupa,
 forma sferica, lipsit de capsulă,
 conţine numeroase limfocite
B mici, cu nuclei mari, hipercromi,
citoplasmă redusă, bazofilă.
 Foliculii primari sunt prezenţi în perioada embrionară şi în primele zile
după naştere, când organismul nu a ajuns în contact cu antigeni.
 După contactul cu antigenii, foliculii devin secundari.

35.  Foliculul secundar sau activ
 Dupa contactul cu antigenii
 zonă centrală mai clară numită centru clar sau germinativ
 zonă periferică intens bazofilă, coroana limfocitară.
Centrul clar sau germinativ :
Polul clar.:
 Limfocite B transformate blastic
 Macrofage
 Celule dendritice
 Polul întunecat
 Limfocite B mici (cu memorie)
 Plasmocite
 Macrofage, care fagocitează
resturile de celule.
Macrofagele se dispun dispersat.

36. Centru germinativ

37.  Coroana limfocitară
 Se dispune periferic, în jurul centrului clar germinativ,
sub forma unui strat îngust de limfocite mici bazofile ( B
şi T).
 Uneori coroana limfocitară este mai bine exprimată
deasupra polului clar, formând o structură numită
capişon.

38.  Ţesutul limfoid dens difuz
 Apare sub forma unei zone (pături) dense, difuze, fără
contur net, alcătuită în special din limfocite T.
 Se găseşte în:
 ţesutul interfolicular din corticala superficială şi în
paracorticala din limfoganglion
 tecile limfoide periarteriale din splină
 zonele interfolicularedin ţesutul limfoepitelial al
mucoaselor tubului digestiv sau tractului respirator.

39. Tesut limfoid dens difuz si nodular in limfoganglion

40. Tesut limfoid - ileon

41. ORGANELE LIMFOIDE
 Organele limfoide sunt formate din ţesut limfoid.
 După anumite caractere morfo-funcţionale se împart în:
 organe limfoide centrale
 organe limfoide periferice
 Organele limfoide centrale sunt :
 timusul
 compartimentul nemieloid al măduvei hematogene
 parte a ţesutului limfoepitelial din mucoasa respiratorie şi
digestivă.

43. TIMUSUL
 Organ limfoepitelial de tranziţie
 Localizat în mediastinul superior
 Atinge greutatea maximă la pubertate
(30-50g) după care involuează
 Origine – mezoderm - parenchim
- endoderm - stroma
 Este alcătuit din doi lobi mari,
uniţi prin ţesut conjunctiv.
 Fiecare lob conţine sute de lobuli.
 Lobulii constituie unităţile morfofuncţionale
 Fiecare lobul- zonă periferică -corticala
- zonă centrală – medulara
 Intre lobuli – septe conjunctive
 Lobulii sunt uneori incomplet separaţi unul de altul, comunicând prin
intermediul zonei medulare.

45. Structura histologică a timusului
Timusul este un organ parenchimatos format din:
 capsulă
 stromă
 parenchim.
 Capsula - ţesut conjunctiv fibrilar, cu
 fibre colagene şi elastice
 celule: fibroblaste, limfocite, mastocite, macrofage, celule
adipoase.
 la nivelul capsulei se găsesc vase sanguine, nervi.

46. Stroma
 septe conjunctive - lobuli
 celule stelate reticulo-epiteliale
- de origine endodermică
 nu au proprietăţi fagocitare
 au proprietati secretorii
 nu sunt asociate cu fibre de reticulină
 sunt celule de formă stelată, cu prelungiri, ce formează o reţea
 între celule există desmozomi asociaţi cu tonofibrile
 nuclei mari, ovoizi, eucromi, nucleolaţi
 citoplasma : lizozomi, vacuole,
granule electronodense, de natură secretorie,
delimitate de membrană, ce reprezintă suportul
morfologic al secreţiei timozinei sau timopoetinei.
 se descriu 6 tipuri de celule reticulo- epiteliale, 3 localizate la nivelul
corticalei şi 3 în medulara lobulilor timici.

48.  Rolul celulelor reticulo-epiteliale
 In corticala lobulului timic, celulele reticulo-epiteliale de tip I
formeaza un strat continuu in jurul capilarelor – bariera timus-sange –
protejeaza celulele parenchimului de contactul cu Atg circulanti;
 Iniţiază diferenţierea, maturarea şi instruirea imunologică a lf T
(cort.)
 Selecţia lf T :
• eliminarea lf T mature ‘’confuze’’ care ar putea reactiona cu Atg
proprii (self) ai organismului si care sunt fagocitate
de Mf din timus;
• lf T mature, imunocompetente, care diferenţiază nonselful de self →
- medulara- vene- parasesc timusul → alte tesuturi;
 Elaborează periodic peptide cu rol chemotactic care se pare ca
initiaza migrarea lf circulante către timusul aflat in dezvoltare;

49. Parenchimul
Are o structură
lobulară
Nu prezintă foliculi
limfoizi
Nu prezintă sinusuri
limfatice
Fiecare lobul timic
este structuralizat în
două zone:
 o zonă
superficială,
corticala,
 o zonă profundă,
medulara.

50.  Parenchimul este format din limfocite T, care trec printr-un
proces lung de diferenţiere.
 In viaţa intrauterină -
 După naştere - măduva hematogenă : celula stem pluripotentă → cel
stem multipotentă limfoidă → formă precoce de cel T progenitoare
 Diferenţierea - în corticala lobulului timic
- apariţia proteinelor de diferenţiere- CD
 Înainte de a ajunge în timus CD7 şi CD2.
 În corticala lobulului timic - CD1, luând denumirea de timocite=cel
imunocompetente.
 În drumul lor spre profunzime, markerii CD3, CD4 şi CD8.
 CD4 pe limfocitele T helper
 CD8 pe limfocitele T citotoxice.

51.  Pe măsură ce se maturează,
timocitele ocupă poziţii mai
profunde în corticală.
 90- 98% din limfocitele
corticalei mor şi sunt
fagocitate de macrofage.
 Corticala timusului conţine
un număr mare de
limfocite (timocite) cu
nuclei mari, denşi,
hipercromi, astfel încât pe
preparatele microscopice
colorate hematoxilină-
eozină, această zonă apare
întunecată, intens bazofilă.

52.  În medulară ajung ≈ 10% din limfocitele corticalei
 Datorită numărului mai redus de celule, medulara apare palid colorată
bazofil.
 Ly "confuze"; nu pot deosebi ce este
propriu (self) şi străin (non self).
Proliferarea acestor celule confuze
determină apariţia bolilor autoimune
În medulară, lyT: contractează molecule
HLA (human leukocyte antigen) clasa I sau II, expresia genelor CMH.
→ ly T mature
 Limfocitele T mature părăsesc timusul → sange → organele limfoide
periferice (zonele T dependente)

53.  În medulară - Corpusculii Hassal
 MO
 formaţiuni intens eozinofile
 structuri sferice sau ovoide, formate din celule turtite concentrice,
rezultate din degenerarea celulelor reticulo-epiteliale(VI)
 celulele centrale degenerează într-o masă amorfă, care se poate
calcifica şi cheratiniza,
 Dg. diferenţial pe preparate histolog. - vasele
ME
 granule de keratohialin,
 picături lipidice şi
 filamente intermediare. Celulele sunt solidarizate prin desmozomi.
 Corpusculii Hassal sunt foarte bine exprimaţi în perioada de
distrugere intensă de timocite şi în timpul involuţiei.
 Semnificaţia lor nu este încă cunoscută. Studiile histochimice susţin că
aceşti corpusculi produc hormoni timici (timozina şi timopoetina).

55. Timus- corpuscul
Hassal

56. capilar Medulara lobulului timic
Corpuscul Hassa
Ly T
Cel. reticulo-
epiteliala

57. Vascularizaţia timusului
- Arterele intră în timus prin capsulă
→ arteriole în septele ţes. conjunctiv
- Arteriolele părăsesc septele pentru a
pătrunde în parenchim la limita dintre
corticală şi medulară → capilare, care se
ramifică atât în corticală, cât şi în
medulară.
 Capilarele corticalei drenează în
venule postcapilare (ce formează anse
la joncţ. cort-med.) şi în final se
deschid în venule la nivelul septelor.
 Capilarele medularei drenează direct
în venulele de la nivelul septelor.

59. Bariera timus - sânge
 prezentă numai in corticală
 protejează populaţia limfoidă imatură a cortexului de influenţa
antigenilor circulanţi
 → corticala timusului - zona “sechestrata imunologic” →
 Formată din:
 peretele capilar continuu cu -celulele endoteliale – joncţ. ocluzive
membrana bazală groasă, continuă
 o cantitate redusă de ţesut conjunctiv cu macrofage
 lamina basalis a celulelor reticulo-epiteliale tip I
 celule reticulo-epiteliale tip I ale căror prelungiri sunt legate prin
desmozomi.

61. INVOLUTIA TIMUSULUI
 Dupa pubertate timusul involueaza progresiv, dar nu in totalitate:
- diminuarea timusului, atrofia lobulilor,
- ingrosarea traveelor conjunctive;
- stroma este infiltrata cu adipocite
- depletie limfocitara in corticala
- medulara mai celulara decat corticala
- creste numarul corpusculilor Hassal;
Ly continuă să prolifereze şi să se diferenţieze, mentinând un număr
constant al acestora pe parcursul vieţii
 La batrini timusul este constituit din cateva insule de tesut limfoid si
tesut adipos;
 Involutia timusului poate surveni si accidental: iradiere, stres,
administrare de glucocorticoizi.

62. Involuţia timusului

63. Funcţiile timusului
 Limfopoeza
 Timectomia imediat după naştere, determină deficitul de
limfocite şi reacţii imunitare slabe.
 Limfocitele T migrează spre organele limfoide periferice,
unde formează zonele timus-dependente:
 paracorticala limfoganglionului,
 tecile limfoide periarteriale ale splinei,
 ţesutul limfoid al plăcilor Peyer din intestin.

64.  Timusul elaborează factori umorali, care stimulează
dezvoltarea ţesutului limfoid în general.
 Timopoetina - este elaborată de celulele reticulo-epiteliale,
- acţiune trofică asupra sistemului limfoid şi
realizează diferenţierea limfocitelor T
 Timoproteina - induce maturarea limfocitelor T;
 Factorul timic umoral, care favorizează reacţia de
respingere a grefei
 Factorul timic seric, care induce dezvoltarea markerilor
în limfocitele T.