More Related Content Similar to Narcotic Analgesic Drugs Similar to Narcotic Analgesic Drugs (15) Narcotic Analgesic Drugs1. ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesic)
โดย Makorn M.F. Rx68 # 96
Outline:
¤ ความเจ็บปวด และกลไกที่เกี่ยวของกับความรูสึกเจ็บปวด
¤ กลไกการระงับความเจ็บปวด
¤ การแบงประเภทของตัวรับกลุม opioids
¤ ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ opioids
¤ ยาระงับปวดที่เกี่ยวของ
ความเจ็บปวด และกลไกที่เกี่ยวของ
ความเจ็บปวด (Pain) หมายถึง การรับรูความปวดที่เปน protective mechanism ของรางกายซึ่งใชปกปองจาก
สิ่งเราที่ทําใหเกิดการบาดเจ็บ เปนความรูสึกที่ไมสบายที่อาจเกิดขึ้นไดจากทั้งรางกายและจิตใจ เกิดขึ้นจากการที่ ตัวรับ
nociceptor (nocere = to injure; Latin) ถูกกระตุนโดยตัวกระตุนที่ทําใหเกิดความรูสึกเจ็บปวดตออันตรายหรือความ
เสียหายที่เกิดขึ้น (noxious stimuli) ซึ่งประกอบไปดวย electrical, mechanical, thermal และ chemical สงความรูสึกนี้
ผ า น nociceptive pathway เข า สู ร ะบบประสาทส ว นกลางต อ ไป จึ ง จํ า เป น ต อ งได รั บ การรั ก ษาด ว ยยาระงั บ ปวด
(analgesics) สําหรับความเจ็บปวดที่เกิดขึ้นจากรางกายเทานั้นนะ ไมใชจิตใจ (คนละเรื่องกัน)
ความปวดในทางคลินิค หมายถึง ความไมสบายและความรูสึกที่ไวผิดปกติของผูปวย ซึ่งมักจะมีลักษณะที่สําคัญ
3 อยาง คือ
1. เกิดขึ้นไดเอง (spontaneous) โดยที่ปวดอาจเปนลักษณะใดก็ได
2. ลักษณะของความปวดที่ตอบสนอง noxious stimuli มักจะมากกวาความเปนจริง (exaggerated)
3. ความปวดเกิดขึ้นไดแมจะเปนการกระตุนที่ไมทําใหมีการบาดเจ็บ (innocuous stimuli )
กลไกความรูสึกเจ็บปวด (Neural Mechanism of Pain Sensation)
เริ่มการตัวกระตุนที่ทําใหเกิดความเจ็บปวด สงสัญญาณผาน peripheral nerve fiber ซึ่งเปนตัวนําความเจ็บปวด
สูสมอง โดยสามารถแบงออกเปน fiber ตางๆ ดังตารางตอไปนี้
Mean diameter Mean conduct velocity
Fiber Innervations
(mm) (m/s)
Ab Cutaneous touch and pressure afferents 8 (5-15) 50 (30-70)
(myelinated)
Ad Mechanoreceptors, Nociceptors (myelinated) <3 (1-4) 15 (12-30)
C Mechanoreceptors, Nociceptors, 1 (0.5-1.5) 1 (0.5-2)
Sympathetic postgangloinic (unmyelinated)
ความเจ็บปวดที่มากระตุนผาน afferent fiber แตละชนิดนั้น จะกอใหเกิดความรูสึกเจ็บตางกัน โดย Ad fiber จะ
นําความเจ็บปวดแบบ Sharp pain (เจ็บแปลบ) สวน C fiber จะนําความเจ็บปวดแบบ Dull pain (เจ็บตื้อๆ) และ Ab จะ
เปน hyperalgesia (ความเจ็บปวดมากกวาปกติ ถานึกไมออกวาเปนยังไง ลองนึกถึงเวลาที่เอาอะไรไปแตะๆ ที่แผลดู)
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 1 | ห น า
2. หลังจากผาน afferent fiber แลว จะเขาสู dorsal horn ของ spinal cord ซึ่งประกอบดวย 6 laminar ดว ยกัน
(รูปที่ 1)
- เมื่อกระตุนผาน mechanoreceptor ของ Ab fiber จะสิ้นสุดที่ laminar III, IV, V และ VI
- สําหรับการกระตุนผาน nociceptor ของ Ad fiber จะมาสิ้นสุดที่ laminar I และ V ซึ่งจะมี neuron ขนาดเล็ก
(interneuron) เชื่อมตอระหวาง neuron I และ V อยูในชั้น laminar II ที่เรียกวา Substantia gelatinosa
- ถาเปนการกระตุนผาน mechanoreceptor ของ Ad fiber จะสิ้นสุดที่ laminar II และ III
- C fiber จะนําความรูสึกมาสิ้นสุดที่ laminar I และ II
รูปที่ 1 The termination of afferent fibers in six laminae of the dorsal horn of the spinal cord
จากนั้นสัญญาณประสาทจะถูกสงตอไปสูสมองดวยกัน 2 pathway สู thalamus ได 3 ระดับคือ Ventral posterior lateral
thalamus (VPL), Posterior lateral thalamus (PO) และ Medial and intralaminar thalamus (MT) ดังนี้
1. Ventrolateral spinothalamic pathway (Somatic discriminative function) เมื่อสัญญาณประสาทถูกสงขึ้นไป
จะแยกออกเปน 2 tract คือ
i. Lateral spinothalamic tract ขึ้นไปทางดานขาง ไปยัง somatosensory cortex
ii. Medial spinothalamic tract ขึ้นไปตรงๆ สูสวนกลาง โดยเลี้ยวที่ Reticular formation (RF)
รูปที่ 2 Spinothalamic tract
2. Dorsal column pathway (Motivation affective function) โดย synapse ที่ผานมาทางนี้จะไมมี synaptic delay
บริเวณ spinal cord แตจะไป synapse ในระดับ lower brain stem เลย แลว impulse ขึ้นสูระดับสมองสวนบน
ซึ่งจะมีความเร็วในการสงมากกวา ventrolateral spinothalamic pathway
2 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
3. ยังงงอยูใชมะ ตอไปเราจะมาลงรายละเอียดกัน... เริ่มจาก ventral posterior lateral thalamus (VPL) จะรั บ
impulse มาจาก 2 ทาง คือ ventrolateral spinothalamic pathway และ dorsal column pathway แตจะไปทาง dorsal
column pathway ไดเร็วกวา ซึ่งจากจุด VPL นี้เอง ทําใหเรารับรูความเจ็บปวดไดอยางหยาบๆ แตการที่เรารับรูวาเจ็บปวด
มากนอยแคไหน เกิดจากการสงสัญญาณไปแปลผลตอ ที่ somatosensory cortex (s.s. cortex) สวน impulse ที่ไปสู
posterior lateral thalamus (PO) ทาง lateral spinothalamic tract จะเปนตัวบอกวาความเจ็บปวดเกิดขึ้นที่ตําแหนงใดของ
รางกาย ซึ่งจะถูกสงสัญญาณตอไปแปลผลที่ s.s. cortex เชนกัน เพื่อใหรูวาความเจ็บปวดมาจากตําแหนงแหงหนใด ดังนั้น
impulse ที่สงไปยัง thalamus ใน 2 ระดับนี้จึงถูกเรียกวา somatic discriminative function นั่นเอง
VPL VPL
PO PO
Modulation in the Nociceptive pathway
สวน impulse ที่สงไปทาง medial spinothalamic tract เมื่อผานเขาสู reticular formation (RF) ก็จะมี neuron สง
ตอไปยัง medial and intralaminar thalamus (MT) และ cortex ตามลําดับ ซึ่ง impulse ที่มาทาง tract นี้จะเปนตัวกระตุน
ใหเราเคลื่อนไหวเพื่อหลบหลีกสิ่งที่มาทําใหเกิดความรูสึกเจ็บปวด สวนอีกทางหนึ่ง เมื่อ impulse ผานเขาสู RF แลว จะมี
impulse ที่ถูกสงตอไปทาง Hypothalamus (HYP) และ Medial forebrain (MF) ตามลําดับ พบวาเกี่ยวของกับอารมณและ
การโตต อบสิ่ งที่ มากระตุน ใหเ กิด ความเจ็บ ปวด เชน รูสึ กวิ ตกกั งวล หวาดกลัว ดั ง นั้น impulse ที่ส ง มายัง reticular
formation จึงทํา หนาที่เปน Motivation effective function คือทําใหเ กิดความเคลื่อนไหว และการสนองตอบตอความ
เจ็บปวดนั่นเอง
รูปที่ 3 แผนภาพสรุป Motivation effective function ซึ่งเปน impulse ที่ผาน medial spinothalamic tract
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 3 | ห น า
4. กลไกการระงับความเจ็บปวด
รางกายสามารถปรับลดระดับความเจ็บปวดที่เกิดขึ้นจาก pain impulse โดยมีอาศัยกลไกจาก 3 ระบบทั้งจาก
ระบบประสาทรอบนอกและระบบประสาทสวนกลางที่เกี่ยวของกับความเจ็บปวด ดังนี้
1. Inhibit การถูกกระตุนของ nociceptor (pain receptor) ยาที่ออกฤทธิ์ระงับปวดระดับนี้เรียกวา “Peripheral
analgesia” (รูปที่ 4-A)
2. Inhibit ในระดับ spinal cord ซึ่งจะมี gate control system อยูบริเวณ substantia gelatinosa (laminar II)
ซึ่งจะเปนตัวควบคุม impulse ที่นํามาจาก peripheral fiber เพื่อไมใหผาน spinal neuron ที่จะขึ้นสูสมอง
สวนบน ยาที่ออกฤทธิ์ระงับปวดระดับไขสันหลังนี้เรียกวา “Spinal analgesia” (รูปที่ 4-B)
3. Descending inhibitory control system เป นการส ง impulse จากสว นบน (สมอง) มาควบคุ ม การส ง
สัญญาณประสาทที่ gate control system อีกทีหนึ่ง และยับยั้งการสงสัญญาณประสาทเขาสูระดับสมอง ซึ่ง
ยาที่ออกฤทธิ์ระงับปวดระดับเหนือไขสันหลังนี้ เรียกวา “Supraspinal analgesia” (รูปที่ 4-C)
รูปที่ 4 แสดงกลไลการสงสัญญาณความเจ็บปวดจากตัวรับความรูสึกเจ็บสูระบบประสาทสวนกลางที่สูงขึ้นไป
4 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
5. Analgesic = Pain lessness
Anesthetic = Loss of sensation
¤ Strong analgesic เชน opioid จะออกฤทธิ์ระงับปวดทั้งในระดับไขสันหลัง และเหนือไขสันหลัง ซึ่งยาในกลุมนี้เปน
ยาควบคุมพิเศษ ไมพบตามรานขายยาทั่วไป
¤ Weak analgesic เชน NSAIDs (e.g. Aspirin) จะออกฤทธิ์ระงับปวดในระดับ peripheral ซึ่งก็คือ nociceptor
¤ Local anesthetic (ยาชา) จะ block การนํา impulse ใน sensory fiber ทุกชนิด ไมได block การสงสัญญาณ
ประสาทเฉพาะ pain เทานั้น ถาใหในขนาดต่ําๆ nerve fiber ที่มีขนาดเล็กสุดจะถูก block กอน ดังนั้นความรูสึกแรก
ที่หมดไปก็คือ ความเจ็บปวด (เพราะมันใช C fiber ไง)
Narcotic และ Strong Analgesic
เนื่องจากยาระงับปวดหลายชนิดมีฤทธิ์ทําใหเสพติด จึงอาจถูกเรียกวา narcotic analgesic อยางไรก็ตาม ยา
ระงับปวดชนิดใหมๆ ในปจจุบันไมเปนยาเสพติด แตสามารถระงับปวดรุนแรงได จึงมีศัพทที่ใชเรียกขึ้นมาอีกคําหนึ่งวา
strong analgesic ซึ่งคํานี้จะรวมยาระงับปวดทั้งที่เปนยาเสพติด และไมเสพติดเขาไวดวยกัน
คําวา Opiates หมายถึง ยา (สารเคมี) ที่ได จาก Opium (Papaver somniferum) หรือ ฝน (เชน morphine,
codeine, thebaine และ alkaloid อื่นๆ เปนตน) และรวมไปถึงสารกึ่งสังเคราะหจากฝน (อนุพันธของฝน) เชน heroin
สวนคําวา Opioids เปนคําที่ครอบคลุมกวางกวา กลาวคือ ยาทุกชนิดที่ไดจากธรรมชาติ หรือสังเคราะหขึ้นมา
และมี ฤ ทธิ์ ร ะงั บ ปวดเหมื อ นกั บ morphine (morphine-like actions) (สารสั ง เคราะห เช น กลุ ม Methadone หรื อ
Meperidine ซึ่งจะออกฤทธิ์ระงับปวดเหมือนกับ morphine สารเหลานี้จะเรียกรวมวา “Synthetic opiate-like drugs”)
ในรางกายของเราจะมีการสังเคราะหสารพวก peptide ที่มีฤทธิ์เหมือนกับ opioid เรียกวา Endogenous opioid
peptides หรือ Opiopeptins ไดแ ก enkephalin, endorphin และ dynorphin พบได ในสมอง (CNS) ทําหนาที่ เป น
neurotransmitter นอกจากนี้ยังพบไดนอก CNS คือที่ nerve plexuses, exocrine gland และ adrenal medulla
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 5 | ห น า
6. การแบงประเภทของตัวรับกลุม opioid
ในการแบงประเภทของตัวรับ (receptor) กลุม opioid นั้น สามารถแบงออกไดเปน
Ø m (Mu) Ø e (Epsilon)
Ø k (Kappa) Ø s (Sigma)
Ø d (Delta)
ซึ่งตัวรับที่เกี่ยวของกับ analgesic effect (ฤทธิ์ระงับปวด) คือ m, k และ d receptor
Functional effects associated with the main types of opioid receptor
Effects m k d
Analgesia
Supraspinal +++ - -
Spinal ++ ++ +
Peripheral ++ - ++
Respiratory depression +++ ++ -
Pupil constriction / Miosis (มานตาหรี่) ++ - +
Euphoria (ภาวะเคลิบเคลิ้ม) +++ - -
Dysphoria (ภาวะรูสึกเปนทุกข, ละเหี่ย) - - +++
Sedation (ภาวะสงบระงับ, ซึม) ++ - ++
Physical dependence (การเสพติดทางกาย) +++ - +
นอกจากนี้ตัวรับทั้ง 3 ชนิดนี้ ยังสามารถแบงออกเปน subtype ตางๆ โดยอาศัยการถูกปดกั้นดวย antagonist ที่
แตกตา งกั นดั งแสดงบนตารางขา งต น และตัว รับ ยอ ยๆ เหลา นี้ จะกระจายอยูใ นส วนตางๆ ของร างกายที่แ ตกตา งกั น
ออกไป ดังนี้
m1, k3, d2 : พบในระดับ supraspinal (เหนือไขสันหลัง) เชน บริเวณ periaqueductal grey (PAG) / midbrain
m2, k1, d1 : พบอยูในระดับ spinal cord เปน spinal receptor พบใน substantia gelatinosa ของ dorsal horn
สวน k2 มี activity ไมชัดเจน
เมื่อพิจารณาผลที่เกิดจากการกระตุน opioid receptor ในแตละ subtype จะไดดังตอไปนี้ (ตัวเอนคือ adverse effect)
m1 (mu-1) : Supraspinal analgesia, Euphoria, Miosis
m2 (mu-2) : Sedation, Respiratory depression, Physical dependence, Constipation (ทองผูก)
ดังนั้นการกระตุนที่ m2 – receptor นี้จึงมักจะเปน adverse effect ของการใช opioids อยางไรก็ตาม
ในปจจุบันยังไมมียาที่เลือกจับกับ m1 ไดอยางเจาะจง จึงยังคงไมมียา opioids ใดที่ไมมี adverse
effect เพียงแตวายาแตละตัวอาจมี affinity ที่ตางกันบาง
k1 (keppa-1) : Spinal analgesia, Dysphoria, Miosis, Sedation
k3 (keppa-3) : Supraspinal analgesia
d1 (delta-1) : Spinal analgesia, Dysphoria, Hallucinations
d2 (delta-2) : Supraspinal analgesia
m และ d-agonist ใชแลวจะมีแนวโนมทําใหเกิดการเสพติด แตจะไมเกิดกับ k-agonist
Ideal opioid agents ลักษณะของยาในอุดมคติ (ที่ยังไมมีจริงในปจจุบัน) ของกลุมนี้ คือ ตองกระตุนเฉพาะ m1 , k และ
d receptor ทั้งในระดับ supraspinal และ spinal analgesia แตตองไมกระตุน m2 เพื่อไมใหเกิด adverse effect
6 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
7. สรุป Opioid receptors
Ø m - receptor
¤ Most of the analgesic effects + some major unwanted effects
¤ Most of the analgesic opioids are m-receptor agonists.
Ø k - receptor
¤ Spinal / Peripheral analgesia
¤ Sedation / Dysphoria but NOT physical dependence
Ø d - receptor
¤ More important in the periphery
¤ May also contribute to analgesia
Ø s - receptor (not true opioid receptor เนื่องจากจับกับตัวรับ opioid อยางไมจําเพาะ และยังสามารถจับกับพวก
antipsychotic drugs (ดังจะกลาวตอไป) รวมถึงไมสามารถหักลางฤทธิ์ดวย Naloxone ซึ่งเปน pure opioid
antagonist ได)
¤ Only BENZOMORPHANS [Pentazocine] ® Psychotomimetic properties & NO analgesic effect
¤ Interact with psychotropic drugs [Haloperidal; Chloropromazine]
Transmembrane-
spanning region
รูปที่ 5 molecular cloning ของ opioid receptor ในหนู จะมี amino acid sequence ของแตละ subtype (m, k, d) เหมือนกันประมาณ 65%
ซึ่งบริเวณวงกลมสีขาวจะเปนสวนที่แตกตางกัน โดยเฉพาะบริเวณ amino และ carboxy terminal รวมไปถึง extracellular loops II & III และ
transmembrane-spanning region IV ซึ่งทําใหมีการจับกับ opioid compounds ไดแตกตางกัน สวนบริเวณวงกลมสีเขมจะเปนสวนที่มี
sequence เหมือนๆ กันในแตละ subtype ซึ่งจะพบในบริเวณ intracellular loop และ transmembrane-spanning region I, II, III, V และ VII
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 7 | ห น า
8. ความจําเพาะของยากลุม Opioids (Selectivity of Opioid drugs)
ความจําเพาะของ Opioid drugs แบงออกไดเปน
1. Agonists (Full agonists) : ยาที่มี affinity ที่จะจับกับตัวรับ opioid ได และทําใหเกิดฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่สําคัญ
คือ ฤทธิ์ระงับปวด ทั้งนี้เปนเพราะเรายึด m receptor เปนหลัก ซึ่งทําใหเกิดฤทธิ์ระงับปวดไดมากที่สุด
2. Partial agonists : เปนยาที่มี “self limit effect” ที่ตัวรับ opioid เนื่องจากยามี low intrinsic efficacy กลาวคือ ยา
ในกลุมนี้สามารถจับกับตัวรับไดดี แตมี intrinsic efficacy ต่ํา และเมื่อเพิ่มขนาดยา พบวา efficacy สูงสุดก็ยังต่ํา
กวา full agonist แตถาหากใหทั้ง full agonist และ partial agonist ไปพรอมๆ กัน partial agonist จะแสดง
ลักษณะเปน competitive antagonist แยง full agonist จับกับตัวรับ
3. Antagonists : ยาที่ไมมี intrinsic efficacy หรือไมแสดงฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาเมื่อยาจับกับตัวรับ แตมี affinity กับ
ตัวรับ โดยจะเปน competitive inhibitor กับพวก agonist ตัวอยางยาที่สําคัญ ไดแก Naloxone ใชแกฤทธิ์ของ
morphine ซึ่งเมื่อทดลองในกระตาย พบวายาออกฤทธิ์ไดรวดเร็วมาก และหมดฤทธิ์เร็วเชนเดียวกัน ดังนั้นการใช
ยาชนิดนี้เพื่อตานฤทธิ์บางอยางของ opioids เชนฤทธิ์กดการหายใจ จะตองใหตอเนื่อง (IV drips) เพื่อใหออก-
ฤทธิ์ตานการกดการหายใจไดนาน
4. Mixed agonists – antagonists : ยาในกลุมนี้มีฤทธิ์เปน agonist มากกวา จึงมีลักษณะคลายกับกลุม partial
agonist ทําใหอาจเรียกยาในกลุมนี้ไดวา “mixed agonists” มี 2 ชนิด ไดแก
i. Morphine type : มักออกฤทธิ์เปน m–receptor partial agonist เชน Buprenorphine ซึ่งจะมี affinity กับ
ตัวรับสูง แตมี intrinsic efficacy ต่ํา ทําใหมี tissue response ต่ําเชนกัน
ii. Nalorphine type : ออกฤทธิ์เปน m–receptor antagonist และเปน k,d–receptor (partial) agonist
Selectivity of Opioid drugs and Peptides
Compound m d k
Opioid peptides
b-endorphin +++ +++ +++
Leu-enkephalin + +++ -
Met-enkephalin ++ +++ -
Dynorphin ++ + +++
Opioid drugs
Pure agonists
Morphine, Codeine +++ + +
Methadone +++ - -
Meperidine ++ + +
Etorphine, Bremazocine +++ +++ +++
Fentanyl, Sufentanil +++ + -
Partial / Mixed agonists
Pentazocine, Ketocyclaz (+) + ++
Nalbuphine (+) + ++*
Nalorphine (+++) - ++*
Buprenorphine +++* - (++)
Antagonists
Naloxone (+++) (+) (++)
Naltrexone (+++) (+) (+++)
+ Agonist; (+) Antagonist; – Weak/No activity; * Partial agonist
8 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
9. ความสัมพันธของ Dose-response curve ของยากลุมตางๆ
MAXIMUM EFFICACY
100 % -
EFFICACY Pure agonists
POTENCY
Partial agonists
Response
CEILING LIMIT TO RESPONSE
50 % -
Mixed agonist - antagonists
SELF ANTAGONISM TO RESPONSE
Agonist + Antagonist
Antagonists
Dose
จากแผนภาพ dose-response curve ความสู ง ของกราฟจะแสดง efficacy สว นความชั นของกราฟจะแสดง
potency กลาวคือ ถาความชันนอยกวา จะมี potency นอยกวา
1. Pure agonist จะมี response ที่สูงขึ้นตาม dose ที่เพิ่มขึ้น และเพิ่มขึ้นจนถึง maximum efficacy และถากราฟมี
ความชันมากๆ แสดงวามี potency สูงมาก
2. Partial agonist เมื่อเพิ่ม dose ถึงจุดหนึ่ง response จะไมสูงขึ้นตาม และมี maximum response ต่ํากวา pure
agonist (ซึ่งมี maximum efficacy) เรียกวา “ceiling limit”
3. Antagonist เมื่อใหเดี่ยวๆ กราฟจะมีลักษณะเปนเสนตรงขนานกับแกน X (dose) เนื่องจากไมเกิด response เลย
แตเมื่อใหรวมกับ agonist กราฟจะเขยิบไปทางขวาในลักษณะขนาน จากผลของ competitive antagonist
4. Mixed agonist – antagonist จะมีลักษณะคลายกับ partial agonist ในชวงตนๆ ของกราฟ เมื่อเพิ่ม dose จนถึง
ceiling limit อาจเกิด self antagonist ทําใหฤทธิ์ลดลง เนื่องจากความสามารถในการกระตุน และยับยั้งที่ตัวรับ
ตาง subtype กัน ทําใหออกฤทธิ์ตรงขาม ยกตัวอยางเชน เมื่อยาจับกับ m,k–receptor และจะเกิด miosis แต
เมื่อจับกับ d–receptor จะเกิด mydriasis ถาให ยาในขนาดต่ําๆ จะเกิด miosis แตถาเพิ่มขนาดใหสูงจะเกิ ด
mydriasis ผลที่ไดคือ มานตาจะหรี่นอยลง เรียกวาเกิด “Biphasic effect”
Opioid Potency and Durations of Action
หมายเหตุ : Equigesic หรือ Equianalgesic dose หมายถึงขนาดที่ยาสามารถออกฤทธิ์ไดเทียบเทากัน เมื่อบริหารยาคนละทางกัน
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 9 | ห น า
10. Common opioid analgesics
Duration of
Approximately Oral:Parenteral Maximum
Generic Name Trade Name Analgesia
Equivalent Dose (mg) Potency Ratio Efficacy
(hours)
1
Morphine 10 Low 4-5 High
Hydromorphone Dilaudid® 1.5 Low 4-5 High
Oxymorphone Numorphan® 1.5 Low 3-4 High
Methadone Dolophine® 10 High 4-6 High
Meperidine Demerol® 60-100 Medium 2-4 High
Fentanyl Sublimaze® 0.1 Low 1-1.5 High
Sufentanyl Sufenta® 0.02 Parenteral only 1-1.5 High
Alfentanil Alfenta® Titrated Parenteral only 0.25-0.75 High
2 3
Remifentanyl Ultiva® Titrated Parenteral only 0.05 High
Levorphanol Levo-Dromoran® 2-3 High 4-5 High
4
Codeine 30-60 High 3-4 Low
4
Hydrocodone 5-10 Medium 4-6 Moderate
1,5 6
Oxycodone Percodan® 4.5 Medium 3-4 Moderate
6
Propoxyphene Darvon® 60-120 Oral only 4-5 Very low
6
Pentazocine Talwin® 30-50 Medium 3-4 Moderate
Nalbuphine Nubain® 10 Parenteral only 3-6 High
Buprenorphine Buprenex® 0.3 Low 4-8 High
Butorphanol Stadol® 2 Parenteral only 3-4 High
1
Available in sustained-release forms, morphine (MSContin); oxycodone (OxyContin).
2
Administered as an infusion at 0.025-0.2 mcg/kg/min.
3
Duration is dependent on a context-sensitive half-time of 3-4 minutes.
4
Available in tablets containing acetaminophen (Norco, Vicodin, Lortab, others).
5
Available in tablets containing acetaminophen (Percocet); aspirin (Percodan).
6
Analgesic efficacy at this dose not equivalent to 10 mg of morphine.
ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ Opioids
ยาจําพวก Opioids นั้น มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาตางๆ โดยผลของการกระตุน opioid receptor ที่มีอยูหลายชนิ ด
ดังนั้นผลของการกระตุนตัวรับแตละชนิดนั้น ยอมสงผลใหเกิดฤทธิ์ที่แตกตางกันออกไป จึงอาจแบงประเภทใหญๆ ไดดังนี้
1. Acute effects
Ø Central agonist actions : Analgesic, Respiratory depression,
Vomiting, Cough suppression, Miosis, CNS actions
Ø Peripheral agonist actions : Smooth muscle contraction,
Histamine releasing
2. Chronic effects : Tolerance & Dependence
Analgesic
ยา Opioids มีฤทธิ์ระงับปวด ผานกลไกที่เกี่ยวของกับ opioid receptor โดยเฉพาะอยางยิ่ง m-receptor ซึ่งการ
ระงับปวดเกิดขึ้นไดทั้ง supraspinal, spinal และ peripheral
10 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
11. Supraspinal analgesia opioids สามารถจับกับ opioid receptor ณ เซลลประสาทบริเวณ Periaqueductal Gray
matter (PAG) และ Nucleus reticularis paragigantocellularis (NRPG) ซึ่งเปนการกระตุนเซลลนั้นใหสงกระแสประสาท
ไปกระตุนเซลลประสาทในบริเวณ Nucleus raphe magnus (NRM) ตอ ใหสราง 5-HT และ Enkephalin
5-HT และ Enkephalin ไปจับกับ opioid receptor ของเซลลประสาทที่เกี่ยวของกับ Nociceptive pathway สวน
Locus ceruleus (LC) จะสงสัญญาณมายับยั้งการนํากระแสประสาทในระดับ spinal cord โดยอาศัย noradrenaline เปน
neurotransmitter จึ งเรีย กวา “noradrenaline pathway” ซึ่ งทั้งหมดนี้เป นผลใหเกิด การยับ ยั้งการสงสัญ ญาณการปวด
(noxious) ในระดับ dorsal horn บริเวณ substantia gelatinosa (laminar II) ถึงแมวาจะเปน supraspinal analgesia ก็
ตาม ทั้งนี้เปนเพราะ opioids จะยับยั้งความเจ็บปวดจากการกระตุนที่ PAG ใน cortex ซึ่งอยูในระดับ supraspinal cord
ตั้งแตตนนั่นเอง
รูปที่ 6 แสดงกลไกในการระงับปวดแบบ Supraspinal analgesia
Spinal analgesia เมื่อมี pain impulse ส งมาที่ afferent fiber พอมาถึง dorsal horn บริ เวณ substantia
gelatinosa ซึ่งมี opioid receptor อยู opioid จะมีผลยับยั้งทั้ง pre- และ post-synaptic terminal
กลไกทางชีวเคมีระดับโมเลกุลของ opioids ตอ opioid receptor
Primary afferent fiber เชน Ad fiber, C fiber ซึ่งนํา noxious impulse เขามา เมื่อมาถึง pre-synaptic terminal
ซึ่งมีตัวรับอยู 3 ชนิด คือ m, d, k (¡, ¨ และr ในรูปที่ 7 ตามลําดับ) opioid จะสามารถออกฤทธิ์ไดโดยจับกับตัวรับ
เหลานี้ จะทําให Ca2+ channel เปดนอยลง intracellular Ca2+ [ (Ca)i ] ลดลง แลวจะสงสัญญาณทาง G proteins ใหเกิด
การยับยั้งเอนไซม Adenelyl cyclase ทําใหระดับ cAMP ภายในเซลลต่ําลง มีผลทําให Voltage-gated Ca2+ channel เปด
นอยลง (¯ gCa2+) ทําให Ca2+ เขาสูเซลลไดนอยลง จึงเกิดการสงผานกระแสประสาทไดยากขึ้น เพราะตองใช Ca2+ ใน
การปลดปลอ ยสารสื่อ ประสาท substance P ที่เ ปน ตัว นํา ความรูสึ กเจ็บ ปวดไปสู post-synaptic neuron ลดลงดว ย
เรียกวา “pre-synaptic inhibition”
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 11 | ห น า
12. A
B
รูปที่ 7 กลไกการสงสัญญาณประสาท (synapsis)
รูปที่ 8 กลไกทางชีวเคมีในระดับโมเลกุลของ opioid ตอตัวรับ
ที่ post-synaptic neuron มี m receptor (¡) เมื่อ opioid มากระตุน จะทําใหมีการปลอย K+ ออกนอกเซลลมาก
ขึ้น ทําใหเกิด Inhibitory post-synaptic potential (IPSP) เพราะเปน hyperpolarization ทําให กระแสประสาทที่จะถู ก
กระตุนตอไปเกิด action potential ยากขึ้น เรียกวา “post-synaptic inhibition”
Respiratory depression
Respiratory center แบงออกเปน 2 สวนเพื่อควบคุมสรีรวิทยาการหายใจใหมีความเหมาะสม
1. Pneumotaxic area กับ Apneustic area : พบใน Pons เปนสวนที่ควบคุมจังหวะการหายใจ
2. Inspiratory area กับ Expiratory area : พบใน Medulla เปนสวนควบคุมการหายใจเขา-ออก
12 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
13. ถามีการหายใจชาหรือกลั้นหายใจระดับ pCO2 ในเลือดจะสูงขึ้น มีผลไปกระตุน chemoreceptor ที่ carotid และ
aortic bodies และกระตุน chemosensitive area ใน medulla ซึ่งทั้งสองสวนนี้จะสงกระแสประสาทไปตาม vagus nerve
ไปกระตุน inspiratory area ใน medulla ทําใหเกิด hyperventilation เพื่อที่เรงการนํา CO2 ออกจากเลือด ทําให pCO2
กลับสูระดับปกติ เมื่อไดรับ opioids (เชน morphine) เขาไป จะไปจับที่ chemosensitive area ใน medulla ใหเกิดการ
ยับยั้งกระแสประสาท ดังนั้น ไมวา pCO2 จะเพิ่มสูงแคไหน pathway ในชวงถัดขึ้นไปก็จะไมเกิด
ขณะที่ระดับ pCO2 ในเลือดสูงขึ้นนั้น pO2 จะต่ําลง และเมื่อต่ําลงจนถึงระดับที่เกิดภาวะ anoxia จะไปกระตุ น
chemoreceptor ที่ carotid และ aortic bodies ได และเนื่อ งดวยบริเ วณนี้ไมถูก ยับยั้งดวย opioids (ตาม pathway ที่
ปรากฏ) จึงสามารถสงกระแสประสาทไปกระตุน inspiratory area ใน medulla ทําใหเกิด hyperventilation ระดับ pO2 ใน
เลือดจึงสูงขึ้น เขาสูปกติ หมดภาวะ anoxia
ดังนั้นถาผูปวยไดรับ morphine สงผลใหการหายใจถูกกด หามให O2 กับผูปวย เพราะจะทําใหการหายใจหยุด
ทันที (pO2 สูง ไมเกิดการกระตุน chemoreceptor) แตควรจะให opioid antagonists โดยทันที
Respiratory depression ที่อันตรายตอผูปวย มาจาก
- การให morphine แบบ overdose (จะเกิดการหายใจถี่ๆ ที่เรียกวา Cheyne-Stokes respiration ดังรูปที่ 9)
- การให morphine ในขนาดปกติ คูกับ CNS depressant (เสริมฤทธิ์กดการหายใจใหเพิ่มมากขึ้น)
- การให morphine ในขนาดปกติ ในผูที่มีความผิดปกติของปอด (pulmonary dysfunction)
- การให morphine ในผูปวยที่มีบาดแผลที่ศีรษะ (head injury) ทําใหหลอดเลือดในสมองเกิดการขยายตัวจากผล
ของ pCO2 ที่สูงขึ้น เกิดการบวม เมื่อบวมแลวความดันภายในสมองจะสูงขึ้น และกดเนื้อเยื่อสมองสวนอื่นๆ ถามี
บาดแผลอยูก็จะทําใหเกิด bleeding ได
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 13 | ห น า
14. รูปที่ 9 การเกิดภาวะ Chyne - Stokes respiration ซึ่งจะเกิดการหายใจถี่ๆ สลับกับการหยุดหายใจ ซึ่งจะขึ้นกับ pO2 ในเลือด
กลาวคือ เมื่อเกิดภาวะ anoxia สมองจะกระตุนใหเกิด hyperventilation จนหมดภาวะ anoxia
การกดการหายใจใน Opioids
- morphine มีการกดการหายใจแปรตามปริมาณขนาดที่ใหไป กลาวคือ ขนาดยิ่งสูงยิ่งกดการหายใจ
- partial agonist และ mixed agonist-antagonist มี ceiling effect ของการกดการหายใจ เชน Buprenorphrine มี
ceiling effect อยูที่ขนาด 0.15 – 1.2 มิลลิกรัม Nalbuphine มี ceiling effect อยูที่ขนาด 30 มิลลิกรัม ขณะที่
Pentazocine มี ceiling effect ของการกดการหายใจเชนเดียวกัน แตจากการศึกษาพบวาเมื่อใหไปถึงขนาดหนึ่งจะ
เกิด psychotomimetic effect กอน ทําใหไมทราบปริมาณที่ชัดเจนของ ceiling effect ในการกดการหายใจ
- สามารถใช naloxone ซึ่งเปน opioid antagonist ในการถอนพิษการกดการหายใจของ Opioids ได
Cough suppression
การไอ เปนกระบวนการตอบสนองของรางกายตอ
สิ่งเราที่มากระตุนบริเวณลําคอ สิ่งแปลกปลอม สารระคาย-
เคือง (irritant) เชื้อโรค สารกอแพ (histamine) หรือการบีบ
ตั ว ของหลอดลมคอ (bronchoconstriction) มากระทบ
cough receptor ที่อยูบริเวณ pharynx ถึง bronchiole จาก
การกระทบจะเกิดการสงสัญญาณทาง vagus nerve เขาสู
cough center ที่ medulla ซึ่ง จะสงสัญญาณออกมาใหเกิ ด
cough reflex ซึ่ งก็คือเกิดการไอ เพื่ อกําจัดสิ่งระคายเคือ ง
ออกไปนั่นเอง
ยา Opioids รวมทั้ ง อนุ พั น ธ ข องมั น เช น
Dextromethophan (Romilarâ) สามารถกดการทํางานของ
cough center ที่ ส มองโดยตรง แต ไ ม ไ ด ผา นการจั บ กั บ
Opioid receptor ดังนั้นแมจะมีสิ่งเรากอการไอ แตมีการปด
กั้นสองสวนนั้นแลว จึ งเกิด ฤทธิ์ ในการกดการไอได หรื อ
เรียกวา antitussive
สา มา รถ ต า นฤ ทธิ์ กา รก ดก าร ไอได โด ยใ ช
Phenothiazine แตตานฤทธิ์โดย Naloxone ไมได เพราะไม
เกี่ยวกับ opioid receptor
14 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
15. ยาที่ใชกดการไอที่มาจากสาเหตุตางๆ
- การไอแหง ไมมีเสมหะ ที่มี สาเหตุ จากสารระคายเคือ ง ใชยาพวก opioids หรืออนุพันธข องมัน ไปกดการเกิ ด
cough reflex แตหากใหยาไปแลวยังไมหยุดไอ อาจเปนเพราะสารระคายเคืองยังคงคางอยูในลําคอ
- การไอที่มีเสมหะหรือสารคัดหลั่งในลําคอ อาจใช Antihistamine เพื่อลดการหลั่งสารเหลานี้ จากการกอแพ เพื่อลด
สิ่งเราที่จะไปกอกระบวนการไอ
- การไอที่เกิดจาก bronchoconstriction ใช antiasthmatic drug เพื่อขยายหลอดลม
Vomiting
การอาเจียนมีสาเหตุมากจากหลายอยาง เชน การกระตุนตัวรับในทางเดินอาหาร หรือจาก labyrinths ที่อยูใน
semicircular tubule ในหู ชั้น ในเกิ ด การส ง สั ญญาณตอ ผ า น vestibular apparatus ซึ่ ง ทั้ง หมดจะส งสั ญ ญาณต อ ให
chemoreceptor trigger zone เขาสู vomiting center ที่อยูใน reticular formation ภายใน medulla ไปมีผลทําใหเกิดการ
อาเจียน
Opioids มีผลตอการอาเจียน ขึ้นกับขนาดที่ให ดังนี้
¤ การให morphine ในขนาดต่ํ า จะไปกระตุน chemoreceptor trigger zone ซึ่ ง จะส งสั ญ ญาณเข า สู
vomiting center ใหเกิดการอาเจียน
¤ การให morphine ในขนาดสูง จะไปกด vomiting center โดยตรง แตไมจับกับ chemoreceptor trigger
zone ทําใหไมเกิดการอาเจียน
ดังนั้น ผูปวยที่ไดรับ morphine ตอนแรกๆ ที่ระดับยายังนอย จะเกิดการอาเจียน แตเมื่อระดับยาสูงขึ้น อาการ
อาเจียนจะถูกกด นอกจากนี้ผูปวยที่ไดรับ morphine แลวเดินไปเดินมา จะเกิดการอาเจียนมากกวาคนที่อยูเฉย เพราะการ
เดินไปมาทําให labyrinths เกิดการเคลื่อนไปมาและกระตุนการอาเจียนไดงายขึ้น
Apomorphine (สูตรโครงสรางทางขวา) เปน opioid ที่เปลี่ยนแปลงโครงสรางใหไมมี
ฤทธิ์ระงับปวด ใชทําใหเกิดการอาเจียนเพียงอยางเดียว (จึงเหมาะจะนํามาใชเปนยาถอนพิษ)
โดยกอนใชตองใหผูปวยดื่มน้ําจนเต็มทองกอน จากนั้นจึงใหยาเพียงครั้งเดียว หามใหซ้ํา เพราะ
จะทําใหระดับยาสูงจนไมเกิดการอาเจียน
การที่ morphine ทําใหอาเจียน สามารถตานฤทธิ์อาเจียน โดยใช Phenothiazine (ยาตานโรคจิต) แตตานฤทธิ์
โดย Naloxone ไมได
Miosis
Opioids มีผลตอการเกิ ดการมานตาหรี่ เรียกวา Pinpoint pupil โดย opioids จะไปจับกับ opioid receptor ที่
nuclei of oculomotor nerve หรือ Edinger-Westphal nucleus ทําใหเกิดการสงสัญญาณผานทาง oculomoter nerve
(CN III) ไปยัง ciliary ganglion และไปยัง postganglionic parasympathetic fiber ทําใหมีการหลั่ง Acetylcholine (ACh)
ออกจากเซลลมากขึ้น ไปจับกับ M3 receptor ของมานตา กระตุนให sphincter muscle หดตัวและเกิดมานตาหรี่
ในผูปวยที่ให morphine หรือในผูติดยา จะพบอาการมานตาหรี่ การแกฤทธิ์ทําไดโดย
¤ การใช Anticholinergic drug เชน atropine ซึ่งเปน antagonist ของ M3 receptor จึงตาน ACh ที่หลั่ง
ออกมามากขึ้น
¤ การให naloxone ซึ่งเปน opioid antagonist ปดกั้นการกระตุน nuclei of oculomoter nerve
ในกรณีผูที่มานตาหรี่ทั้ง 2 ขาง แลวให naloxone ตอตาขางหนึ่ง พบวาเฉพาะขางนั้นที่รูมานตากลับมาปกติ จึง
เกิด Anisocoria คือ ภาวะที่รูมานตาสองขางไมเทากัน
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 15 | ห น า
16. ฤทธิ์ในการทําใหมานตาหรี่ของ Opioids ตางๆ
- Opioids โดยทั่วไปมีฤทธิ์ทําใหมานตาหรี่ หรือ miotic effect โดยแปรตามขนาดยาที่ให เชน Morphine, Nalor-
phine, Levallorphan, Pentazocine, Cyclazocine
- Opioids บางตัว มี biphasic effect คือที่ขนาดต่ํามี miotic effect และขนาดสูงมี mydriatic effect เชน Butorphanol
ซึ่งเปน mixed agonist-antagonist ที่จัดเปน self antagonist ดวย
- Opioids บางตัว มี ceiling effect ของฤทธิ์การหรี่ของมานตา เชน Nalbuphine ซึ่งเปน mixed agonist-antagonist
- k-agonist เชน Ketocyclazocine มี miotic effect
- s-agonist เชน N-allylnormetazocine มี mydriasic effect
Other CNS effects
1) Sedation
Opioids ที่สามารถดูดซึมผาน blood brain barrier (BBB) จะเขาไปออกฤทธิ์กดระบบประสาทสวนกลางได ทํา
ใหผูไดรับยามีอาการงวงซึม
สําหรับฤทธิ์ตอระบบประสาทสวนกลางของ opioids มีความแตกตางกันในแตละ species คือ ในคน สุนัข จะกด
ประสาท สวนในแมว หมู วัว มา แพะ แกะ จะกระตุนประสาท ดังคํากลา ว “While Narcotic analgesics make man
drowsy and want to sleep, the right dose makes horse want to run.”
2) Muscle rigidity
Opioids บางชนิด เชน Fentanyl, Alfentanyl, Sufentanyl มีผลตอระบบประสาทสวนกลาง โดยทําใหสมองสั่ง
การไปยังกลามเนื้อหนาอกใหเกิดการเกร็ง หรือ Chest wall rigidity จึงสงผลใหเกิดการหายใจเขาและออกไดยากลําบาก
เพราะกลามเนื้ออกแข็ง
ปจจุบัน จึงมีการเปลี่ยนรูปแบบยาเตรียมของ Fentanyl จากยาน้ําใชฉีด เปน transdermal system เพื่อใหมีฤทธิ์
แกปวดเฉพาะที่ จากตัวยาที่ดูดซึมชาๆ และกระจายแคบริเวณนั้นไมมีผลตอระบบประสาทสวนกลาง
3) Catalepsy
Opioids บางชนิ ด เช น Etorphine มี ผลต อ ประสาทส ว นกลาง ทํ า ให เ กิ ด การผิ ด ปกติ ข องการเคลื่ อ นไหว
(โดยเฉพาะในสัตว) แบบที่เรียกวา catalepsy คือ สูญเสียการเคลื่อนไหวแขน และขา การไมสามารถควบคุมกลามเนื้อ
ลายได (ดั งนั้นจึงมีลั กษณะคลายกับ rigidity) และมีอาการคลายพารกิ นสัน (Parkinsonism) (ยานาจะไปมี ผลตอเซลล
ประสาทใน nigrostriatal dopaminergic tract ทําใหหลั่งสารสื่อประสาท Dopamine ไดนอยลง)
มีการนํามาใชประโยชนโดยฉีดใหแกสัตวใหญ เชน ชาง ใหสูญเสียการเคลื่อนไหว และอยูนิ่งเนื่องจากระยางค
แข็งทื่อ จึงเคลื่อนยายไดงาย และเมื่อหมดฤทธิ์สัตวก็กลับมาเคลื่อนไหวไดเหมือนเดิม
4) Convulsion
Opioids บางชนิด เชน Morphine, Codeine, Meperidine, Propoxypine หากใหในปริมาณมากมีผลตอระบบ
ประสาทสว นกลาง โดยไปกระตุน hippocampal pyramidal cell ใหล ดการหลั่ง GABA ซึ่ง มีผลให เกิ ด IPSP ที่เ ซลล
epileptic neuron นอยลง เซลลประสาทนี้จึงถูกกระตุนงาย และกอสัญญาณการชัก ทําใหเกิดการชักของรางกายตอไป
สําหรับขนาดของ Codeine ที่ใชระงับอาการไอจะต่ํากวาขนาดที่ใชระงับปวดมาก
ซึ่งในการระงับปวด (ใชระงับอาการปวดอันเนื่องมาจากมะเร็ง เนื่องจาก Codeine ถูก
metabolized โดยเอนไซม CYP 2D6 เกิดเปน Morphine) ตองใชขนาดสูงจนใกลกับ
ขนาดที่ทําใหเกิดการชัก ดังนั้นจึงไมนิยมนํามาใชระงับปวด แตใชกดอาการไอแทน
16 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
17. 5) Endocrine gland
Opioids มีผลตอระบบตอมไรทอ ดังนี้
¤ ทําให hypothalamus สราง ADH มากขึ้น และนําไปเก็บที่ posterior pituitary gland มากขึ้น จึงมีการ
หลั่งฮอรโมนนี้ออกมามากขึ้น และเกิดผลใหปสสาวะนอยลง (oliguria) จากการที่ ADH มากไปทําใหเกิด
การดูดกลับน้ําที่ nephron มากขึ้น
¤ ทําให anterior pituitary gland สราง ACTH (Corticotropin) และ Gonadotropin นอยลง มีผลให sexual
activity นอยลง จากการที่ ACTH นอยไปกระตุนตอมหมวกไตสวนนอกใหสราง sex hormone ไดนอย
และ Gonadotropin นอยลง ไปกระตุนรังไขหรืออัณฑะไดนอย
Peripheral agonist action
1) Smooth muscle contration
i. Gastrointestinal tract (GIT) : Constipation
Opioids บางชนิดมีผลตอสรีรวิทยาของระบบทางเดินอาหารโดยสงผลใหเกิดอาการทองผูก โดยมีสาเหตุ
ดังนี้
- ทําใหเกิด smooth muscle contraction ของ pyrolic spinctor (หูรูดกระเพาะอาหาร-ลําไส) และ anal
sphinctor (หูรูดทวารหนัก) การบีบตัวของหูรูดเหลานี้ ทําใหการเคลื่อนของอาหาร หรือกากอาหารในทอ
ทางเดินอาหารเปนไปในอัตราที่ชาลง จึงลดการขับถาย
- ทําให propulsive contraction ของ smooth muscle ใน GIT ลดลง จากการที่ไปมีผลทางเภสัชวิทยาทําให
เซลลป ระสาท (intramural nerve plexus) ใน GIT หลั่ง ACh นอยลง จึ งมีผลใหการบี บตัว ของ smooth
muscle ลดลงดวย จากการที่การจับของ ACh กับ M3 receptor ที่เซลล smooth muscle นอยลง เมื่อบีบตัว
ไดนอยลง ทําใหการเคลื่อนของอาหารหรือกากอาหารเปนไปชา และเกิดทองผูกได
- การกักกากอาหารไวนาน จึงไมมีกากอาหารเคลื่อนไปที่ rectum เทาไรนัก จึงเกิด defecation reflex ไดยาก
(ไมเกิดอาการอยากเขาหองน้ํา) ทั้งนี้ reflex นี้เกิดจากอุจจาระมากระทบ receptor ที่ rectum แลวเกิดความ
อยากถายอุจจาระขึ้น
ยาที่มีผลใหเกิดอาการทองผูก มีในลักษณะดังนี้
- เปนผลขางเคียงจากการใชยา เชน การใช morphine แกปวด แตผลขางเคียงใหเกิดอาการทองผูกขึ้น ดังนั้น
ในทางปฏิบัติจึงใหยาระบาย เชน Lactulose, Milk of magnesia ฯลฯ ควบคูกันไปดวย
- เปนผลในการรักษา (therapeutic) เชน Diphenoxylate (Lomotyl), Loperamide, Camphorate tincture of
opium ซึ่งใชในการแกทองเสียแบบไมติดเชื้อ จากการลดการเคลื่อนตัวของอาหาร และกากอาหารใน GIT
ii. Biliary tract : Colic
Opioids บางชนิดมีผลใหเกิดการบีบตัวของ Sphincter of Oddi ซึ่งเปนหูรูดที่อยูชองเปดใหน้ําดีจากทอ
น้ําดี (bile duct) (ที่มาจาก gall bladder ที่ตับ) เขาสูลําไสเล็ก การบีบตัวนั้นสงผลใหการระบายน้ําดียากขึ้น น้ําดี
จึงสะสมใน ทอน้ําดีมากขึ้น และทําใหความดันในทอน้ําดีและถุงน้ําดีสูงขึ้น อาจทําใหเกิดนิ่วในถุงน้ําดี และเกิด
อาการปวดถุงน้ําดี หรือ Colic
ยาที่มีผลใหเกิดอาการ Colic เชน Morphine, Meperidine, Pentazocine, Butorphanol
2) Histamine releaser
ใน mast cell จะมี granule ที่ภายในบรรจุสารหลายอยาง สารชนิดหนึ่งในนั้น คือ Histamine หากให Opioids
บางชนิด จะมีผลตอ mast cell ใหเกิดการไลที่ และปลดปลอย Histamine ออกมา จึงเกิดผลจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ
Histamine เชน
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 17 | ห น า
18. i. Peripheral vasodilation
เมื่อ Histamine จับกับ H1 receptor ที่ผนังหลอดเลือด หากให morphine ในขนาดต่ําจะมีผลใหเกิดผล
เฉพาะที่เทานัน เชน erythema, ลมพิษ (urticaria), คัน (itching) แตหากใชในขนาดสูงจากฤทธิ์ของ morphine เอง
้
ที่ไปกด vasomotor center ที่ medulla จะไปเสริมฤทธิ์กับ peripheral vasodilation จาก histamine และนําไปสู
ความดันโลหิตต่ําได เพราะไมสามารถปรับสมดุลความดันเลือดได เกิดอาการ เชน ความดันต่ําเมื่อเปลี่ยนอิริยาบถ
(orthostatic hypotension), hypotension, bradycardia
ii. Bronchospasm
เมื่อ Histamine จับกับ H1 receptor ที่หลอดลมจะทําใหเกิดการหดตัว จึงพึงระวังการใช opioids บางชนิด
โดยเฉพาะในผูปวยหอบหืด
Chronic effect : Tolerance & Dependence
เมื่อใหยาในขนาดหนึ่งๆ ไปหลายๆ ครั้งจะทําใหเกิด “Tolerance” หรือ “การทนยา” ซึ่งจะมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา
ลดลง (ลดการตอบสนองตอยา) เชน ฤทธิ์ analgesic และ respiratory depression ดังนั้นถาตองการใหมีฤทธิ์เทาเดิม
จะต องเพิ่ม ขนาดยาใหสู งขึ้ น อยา งไรก็ต าม มีฤ ทธิ์ ของ opioids บางอยางที่ไ มกอ ให เกิ ดการทนยา ไดแ ก convulsion,
constipation, miosis และ inhibit gonadotrophins secretion นอกจากนี้ยั งสง ผลใหเกิ ด “การเสพติด” หรื อ “Drug
dependent” เปนสิ่งที่ตามมาหลังจากการเกิด tolerance จากการไดรับ opioid agonist โดยสามารถแบงประเภทออกเปน
2 ประเภทคือ
- Physical dependent (การเสพติดทางกาย) คือ เมื่อหยุดเสพมีการแสดงออกทางกาย เชน ทุรนทุราย
- Psychological dependent (การเสพติดทางใจ) คือ พยายามหายา และหาทางเสพยา
ถาไมไดรับยาจะทําใหเกิดอาการถอนยา (Withdrawal syndrome) โดยเฉพาะเมื่อให morphine antagonists
หรือ ติดยาแต ไมมี ยาเสพ (Abstinence syndrome) ซึ่งอาการนี้จ ะแตกตา งกัน ไปในยาแตล ะชนิ ด
เนื่องจากสามารถในการจับกับตัวรับหลายชนิด โดย Morphine, Heroin, Propanol จะมีความรุนแรง
คลายกัน แตตางกับ Cyclazocine, Nalorphine, Pentazocine และตางกับ Nalbuphine ดวย
ในผูปวยที่เสพ morphine จะมีอาการ abstinence syndrome คือ หาว น้ํามูกน้ําตา
ไหล เหงื่อไหล หายใจเร็วและลึก อาเจียน ปสสาวะราด มานตาขยาย ปวดตามกลามเนื้อ
ทองรวง โดยอาการเหลานี้จะคอยเปนคอยไป และจะหนักขึ้นเรื่อยๆ (รุนแรงที่สุดในชวงวันที่
2-3 หลังจากขาดยา) และจะหายไปภายใน 7 วัน หลังจากนั้น 1-2 เดือน จะเกิด “Secondary
syndrome” อีกประมาณ 4-6 เดือน โดยจะแสดงอาการตรงขามกับในครั้งแรก คือ ความดันโลหิตต่ํา ชีพจรต่ํา อุณหภูมิ
รางกายต่ําลง การหายใจถูกกด และมานตาหรี่ แตไมรุนแรง และมีระยะเวลานาน ซึ่งในชวงนี้เองที่จะมีโอกาสกลับไปติด
ยาซ้ําไดอีก จึงอาจตองทําจิตบําบัด (Psychotherapy) รวมดวย
ยาที่ใชในการบําบัดผูติดยาเสพติด
1. Methadone maintenance therapy VS Levo-alpha-acetylmethadol (LAAM)
LAAM เปนอนุพันธหนึ่งของ Methadone มีอีกหลายชื่อที่ใชเรียก เชน Levomethadyl acetate, MK 790,
â
Orlaam ซึ่งมี duration of action ยาวนาน 2-3 วัน ตอการใหยา 1 ครั้ง (ขณะที่ Methadone จะมี duration of
action สั้นกวา) เนื่องจาก LAAM เปน opioid สังเคราะห (ดังนั้นจึงมีฤทธิ์เปน opioid agonist) เมื่อใหกับผูปวยที่ติดยา
แทน morphine ผูปวยจะหันมาติดยานี้แทน แตไมเกิด abstinence syndrome รุนแรงเทา morphine จากนั้นจึง
คอยๆ หยุด LAAM
2. Narcotic antagonists
เชน Cyclazocine, Naloxone, Naltresone ซึ่ง การใชเหลา นี้เ ปน วิธี หัก ดิบ ผู ปวยจะเกิ ดอาการถอนยา
(withdrawal syndrome) ทันที โดยวิธีนี้จะไดผลเร็ว แตตองประคับประคองตามอาการ
18 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
19. 3. Barbiturate, Chlorpromazine
เปนยาชวยคุมอาการ มีผลโดยออมคือคลายกังวล (ที่เกิดจากการหยุดยา) กลาวคือ จะเปน atropine-like
side effect โดยควบคุม adverse effect ที่เกี่ยวของกับระบบ parasympathetic symptoms ภายหลังการถอนยา
4. Clonidine (a1– adrenoceptor agonist)
จากผลการทดลองในหนูที่ติด morphine ถาหยุดใหยาแลวจะเกิด abstinence syndrome อยางไรก็ตาม ถา
ให morphine หรือ enkephalin จะลด abstinence syndrome ได ซึ่งในขณะที่เกิดอาการนี้ ที่ locus ceruleus จะมี
การหลั่ง Norepinephine (NE) ออกมามากขึ้น ดังนั้นถาใหยาที่ยับยั้งการหลั่งของ NE ได ก็จะทําให abstinence
syndrome ลดลงได จึงใช clonidine ที่สามารถจับกับ a1 receptor ที่ presynaptic neuron เปน autoreceptor ยับยั้ง
การหลั่ง NE
ยาระงับปวดที่เกี่ยวของ
Structures of Opioids and Opioid Antagonists Chemically Related to Morphine
3 6 17
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 19 | ห น า
20. Agonist Opioids
Morphine
¤ There is NO maximum dose of narcotics
¤ Clinical uses: Analgesic, Moderate to severe pain และอาการปวดแบบเฉียบพลัน
หรือเรื้อรัง
¤ สามารถรักษาอาการปวดหัวใจจากภาวะหัวใจขาดเลือด (myocardial infarction) อาศัย
2 กลไก คือ 1) Direct analgesic action และ 2) กด vasomotor center ใน brainstem
ใหเกิดการขยายหลอดเลือด เลือดจึงไปเลี้ยงหัวใจไดมากขึ้น (ไดรับออกซิเจนมากขึ้น)
ทําใหลดการทํางานหนักของหัวใจ (cardiac workload) ลงได
¤ สําหรับการรักษาอาการปวดแบบเฉียบพลัน โดยเฉพาะอาการปวดหลังการผาตัด (post-operative pain) จะให
morphine โดยฉีด IV ใหหมดในครั้งเดียว (bolus) ประมาณ 0.05 – 0.1 mg/kg แลวรอดูผล 5-10 นาที ถายังไม
เห็นผลการระงับปวด ใหเพิ่มไดคราวละ 0.1 mg/kg จนสามารถระงับปวดได จากนั้นจะใหแบบตอเนื่อง (infusion)
0.01 – 0.3 mg/kg ภายใน 12-24 ชั่วโมง เพื่อรักษาระดับ morphine ในเลือดไว
¤ สําหรับการรักษาอาการปวดแบบเรื้อรัง ซึ่งสวนใหญมักมีสาเหตุจากมะเร็ง (cancer pain) มี 2 วิธีในการบริหารยา
· ใหในรูปแบบการรับประทาน (PO) โดยตัวยาจะเปนแบบ sustained release tablets/capsules
· ใหในรูปแบบการฉีด IV ซึ่งขนาดที่ใ ชคือ 10 mg เที ยบเท ากับขนาดที่ ใชรับ ประทานคือ 30 mg เรียกว า
equianalgesic dose กลาวคือ หากเภสัชกรตองเปลี่ยนวิธีการบริหารยาจากเดิมที่ใหฉีด IV 10 mg เปนการ
รับประทานแทน จะตองใหยาแบบรับประทานขนาด 30 mg จึงจะมีฤทธิ์ระงับปวดเทากัน ทั้งนี้มีสาเหตุจาก
Morphine metabolized Morphine-3-glucuronide (M3G) + Morphine-6-glucuronide (M6G)
เมื่อ morphine เขาสูรางกาย จะเกิด biotransformation เปลี่ยนเปน metabolites โดยที่ถาใหทางรับประทาน
จะถูก metabolized ไดมากกวาเมื่อใหโดยการฉีด 3-6 เทา [PO : IV = 3-6 : 1] ซึ่งฤทธิ์ของ metabolites มีดังนี้
- M3G จะไมมี ฤทธิ์ร ะงับปวด แต ทําให เกิดอาการไมพึงประสงค 3 อยาง คือ confusion, agitation
และ dysphoria
- M6G จะมีฤทธิ์ระงับปวดพอๆ กับ morphine แตขอเสียคือ มีความสามารถในการกดการหายใจได
เปน 4 เทาของ morphine และยังเปนพิษ ตอทางเดินอาหาร ทําใหเกิดการคลื่นไส อาเจีย น
หรือทองผูกได
¤ ในผูปวยที่มีภาวะไตวาย (renal failure) จะสามารถกําจัด M3G และ M6G ไดนอยลง ดังนั้นจึงเพิ่มความเสี่ยงจาก
การเกิดอาการไมพึงประสงคมากขึ้น โดยเฉพาะการกดการหายใจ
Codeine
¤ โดยปกติใชเปนยาสําหรับกดอาการไอ โดยขนาดที่ใชคือ 30–60 mg และยังสามารถใชเปนยาระงับปวดได แต
ขนาดที่ใชสูงกวา คือ 130 mg เทียบเทากับการใช morphine 10 mg เนื่องจาก codeine จะถูกเอนไซม CYP 2D6
เปลี่ยนรูปใหกลายเปน morphine
¤ ดังนั้นถาให codeine รวมกับ CYP 2D6-inhibitor เชน cimetidine, quinine จะทําใหฤทธิ์ระงับปวดของ codeine
ลดลง
Meperidine (Pethidine)
¤ เปนอนุพันธของ phenylpiperidine ซึ่งโครงสรางแบบนี้จะพบใน morphine และ alkaloid บางชนิด เชน atropine
จึงมีฤทธิ์คลายๆ กัน และทําใหมีอาการไมพึงประสงคบางอยางที่คลายๆ กัน
¤ มีฤทธิ์ระงับปวดไดนอยกวาหรือเทากับ 10 เทาของ morphine และที่สําคัญคือ ไมมฤทธิ์กดอาการไอ
ี
¤ ใชระงับปวดในการคลอดบุตร เนื่องจากผานรกไปกดการหายใจของทารกในชวงเวลาที่สั้นกวา morphine ทําให
ปลอดภัยกวา
20 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
21. ¤ อาการไมพึงประสงคที่เกิดขึ้นคลายกับเมื่อใช morphine คือ กดการหายใจ อาเจียน และฤทธิ์สงบระงับ
อาการไมพึงประสงคที่เกิดขึ้นคลายกับเมื่อใช atropine คือ spasmolytic (จึงไมพบอาการทองผูกและนิ่วในถุงน้ําดี),
มานตาขยาย มองภาพไมชัด ปากแหง คอแหง กระหายน้ํา
¤ อาการทองรวงซึ่งเปนผลขางเคียงนั้น อาจใชยารักษาตามอาการได เชน Diphenoxylate (Lomotilâ), Loperamide
(Imodiumâ) เนื่องจากยาเหลานี้มี constipation effect
¤ ผลพิษจากการใชยาเกินขนาด
· Meperidine จะทําใหเกิดอาการสงบระงับ ซึม งวง และงงๆ จากผลของการกด CNS
· Normeperidine (metabolite) จะทําใหเกิดอาการชัก จากผลของการกระตุน CNS
¤ ไมใชในอาการปวดเรื้อรัง เพราะยาตัวนี้อาจทําใหเกิด metabolite ที่ทําใหเกิดอาการชักดังกลาว ถาหากใชเป น
ระยะเวลานาน อันจะทําใหเกิดการสะสมได
¤ Meperidine มีอันตรกิริยาระหวางยากับยาในกลุม monoamine oxidase inhibitor (MAOI)
Fentanyl / Alfentanil / Sufentanil / Remifentanil
¤ เปน piperidine derivatives จึงทําใหเปนยากลุมที่มีฤทธิ์แรง (potent opioid agonists)
¤ Fentanyl มี onset และ duration of action เร็ว มีฤทธิ์แรงกวา morphine 80 เทา และแรงกวา meperidine 650 เทา
Alfentanil มีความแรงนอยกวา fentanyl 5-10 เทา มีชวงเวลาการออกฤทธิ์ที่สั้น (shorter acting)
Sufentanil มีความแรงมากกวา fentanyl 8-10 เทา มีชวงเวลาการออกฤทธิ์ยาว (longer acting)
Remifentanil มีชวงเวลาการออกฤทธิสั้นมาก (ultra-short acting)
์
¤ Clinical uses: analgesic supplement, surgical analgesic, cancer pain therapy
โดยปกติผูปวยมะเร็งจะมีอาการปวดตลอดเวลา เพราะฉะนั้นจําเปนจะตองทําใหยาอยูในรูปแบบที่ออกฤทธิ์ไดคงที่
(controlled releases) จึงใช fentanyl transdermal system (Durogesicâ) ใหยาคอยๆ ซึมผานผิวหนังเขาสูกระแส-
เลือดตลอดเวลา มี onset ชา ดังนั้นจึงไมใชกับอาการปวดภายหลังการผาตัด (post-operative pain) และอาการ
ปวดแบบเฉียบพลัน (acute pain) ซึ่งลวนแลวแตมีชวงเวลาในการปวดไมนาน ในการใชแผนแปะถาหากไมมอาการ ี
แลว ควรเอาแผนแปะออก อยางไรก็ตาม ยังมียาบางสวนที่ยังคงตกคางอยูในกระแสเลือด เพราะไมมีอาการปวด
เปน physiology antagonism ยาที่เหลือเหลานี้ จึงออกฤทธิ์กดการหายใจไดชัดเจนขึ้น ซึ่งสัญญาณแสดงเมื่อมีการ
กดการหายใจคือ สงบ (sedation) ปลุกใหตื่นไดยากมาก (extreme difficulty in arousing) และถาอัตราการหายใจ
ลดลงต่ํากวา 8 ครั้งตอนาที แกไขโดยให Naloxone (1:10 dilution) IV infusion (เนื่องจากมีคาครึ่งชีวิตสั้นมาก)
¤ อาการไมพึงประสงค
· กลามเนื้อแข็งเกร็ง (muscle rigidity) โดยเฉพาะกลามเนื้อซี่โครงที่ตองขยายเวลาหายใจ เกิดเปน “wooden
chest” ซึ่งพบไดประมาณ 50-80% ของผูใชยาทั้งหมด และเกิดกับคนที่ใชในรูปแบบยาฉีดมากกวารูปแบบ
แผนแปะ ดั งนั้นเมื่อเกิดอาการนี้ จะใชยาพวกที่ เปน muscle relaxant เชน Lorazepam, Pancuronium,
Succinylcholine เปนตน
· การเคลื่อนไหวโดยไมตั้งใจ (Spontaneous movement) ขณะผาตัด ทําใหกลามเนื้อเคลื่อนไป ซึ่งอาจสงผลให
ลงมีดผาตัดผิดตําแหนงได หากใช fentanyl เปน surgical analgesic
· ในสมัยกอนจะใหยาระงับปวดรวมกับยาคลายกังวล (tranquillizers) เชน Fentanyl + Droperidol = Innovarâ
หรือ Alfentanil + Diazepam ซึ่งจะเกิดผลขางเคียงคือ ความดันโลหิตต่ํา (hypotension)
¤ Fentanyl มีอันตรกิริยาระหวางยากับยาในกลุม MAOI และ CYP 3A4 inhibitors
Mixed Agonist – Antagonist Opioids
มีฤทธิ์ทั้ง 2 อยาง คือ ฤทธิ์เปน m–receptor agonist หรือ antagonist และเปน k,d–receptor (partial) agonist สามารถ
แบงออกเปน 2 กลุมใหญ คือ พวกที่นํามาใชเปนยาระงับปวดที่มีฤทธิ์แบบ agonist เชน Pentazocine, Butorphanol,
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 21 | ห น า