Molecular physiology of respiration

1. МОЛЕКУЛЯРНА ФІЗІОЛОГІЯ
ДИХАННЯ

2. Що таке дихання?
‘їжа’ + O2
‘енергія’ + CO2

3. Регульовані параметри
системи дихання

4. Дихання
3 етапи
- зовнішнє: обмін О2/СО2 в легенях
- внутрішнє: О2/СО2 обмін на тканинному рівні
- клітинне: утилізація О2 в мітохондріях

8. ПОРУШЕННЯ МУКОЦИЛІАРНОГО
ТРАНСПОРТУ
Синдром нерухомих війок (синдром Картагенера)
Синусит, situs inversus,
бронхоектази, чоловіче
безпліддя

9. СИНДРОМ НЕРУХОМИХ ВІЙОК
(СИНДРОМ КАРТАГЕНЕРА)
СПРИЧИНЕНИЙ ГЕНЕТИЧНИМИ ДЕФЕКТАМИ
ДИНЕЇНОВОГО КОМПЛЕКСУ

10. CFTR – ABC касетний транспортер для хлоридів та
тіоцианату (SCN–) крізь мембрану епітеліальних клітин
Мутація в гені CFTR спричинює
розвиток МУКОВІСЦИДОЗУ

11. Аерогематичний бар'єр (повітря-кров)

12. СКАНУЮЧА ЕЛЕКТРОННА МІКРОСКОПІЯ ЛЕГЕНЬСКАНУЮЧА ЕЛЕКТРОННА МІКРОСКОПІЯ ЛЕГЕНЬ

13. Молекулярні механізми
впливу на ефективність вентиляції
Опір дихальних шляхів – тонус гладком'язевих клітин
бронхів та бронхіол
Альвеолярний поверхневий натяг – продукція сурфактанту
альвеолоцитами 2-го порядку
Легенева жорсткість та еластичність – колаген та еластин

14. Гіпофаза – білкова – трубчастий
мієлін (apolipoproteins А, B, C, D), має
решітчастий вигляд.
Апофаза – поверхнева плівка з
фосфоліпідів (~40%
dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC);
~40% other phospholipids (PC)
.
Функції:
-зменшення поверхневого натягу,
-попередження злипання альвеол,
-регуляція рівню води в альвеолах,
-імунна функція (SP-A, SP-D зв'язують
глікополісахариди збудників)

17. Базальна мембрана

18. ПОРІВНЯЛЬНА СТРУКТУРА КОЛАГЕНУ ТА
ЕЛАСТИНУ

19. ДИСТРОФІН – білок, що забезпечує зв`язок
між міофібрилами та позаклітинним матриксом

20. Один з найдовших генів людини
- 2.2 мільйона основ (0.07% генома
людини)
- первинний транскрипт
утворюється протягом 16 годин
(!!!)
- зріла mRNA складається з 14.0
тисяч основ
- 79 екзонів кодують протеїн з
більше ніж 3500 залишків
амінокислот

21. Транспорт кисню
• 1.5% транспортується у
вигляді газу, розчиненого в
плазмі
• 98.5% транспортується у
зв'язаному з гемоглобіном
вигляді
• Гемоглобін на 100%
насичений киснем у легенях,
і тільки на 75% насичений у
венозній крові (це
артеріовенозна різниця по
кисню.

22. • 7-10% розчинений в плазмі
• 20% зв'язаний з білками плазми та гемоглобіном (аміногрупи)
• 70% як bicarbonate ions (HCO3-)
Транспорт вуглекислого газу

24. Сенсори
Переферичні хеморецептори:
- рецептори дихальних шляхів (нейроепідермальні
тільця)
- каротидні та аортальні тільця
Центральні хеморецептори
- хемочутливі нейрони у довгастому, середньому,
проміжному мозку

25. Периферичні хеморецептори
А - каротидні тільця
Б - дві клітини типу I
В - загальна схема передачі
сигналу

27. parafacial respiratory group/retrotrapezoid nucleus - pFRG/RTN

28. Яким чином хеморецептори
сприймають протони (рН), СО2 та
HCO3
-
?
рН
• ASIC – pH-чутливі
Na-канали
• Tandem-pore acid
sensing potassium
(TASK) channels
• pH-чутливі K-
канали
внутрішнього
випрямлення (KIR)

29. ASIC3 та TASK1

30. Яким чином хеморецептори
сприймають протони (рН), СО2 та
HCO3
-
?
рН
• ASIC – pH-чутливі
Na-канали
• Tandem-pore acid
sensing potassium
(TASK) channels
• pH-чутливі K-
канали
внутрішнього
випрямлення (KIR)
• CO2-sensitive connexins
(Cx26, Cx30, Cx32)
• pH-чутливі K-канали
внутрішнього
випрямлення (KIR)
• KCNQ
• Розчинна
аденілатциклаза (sAC)
СО2

31. Конексини – білки щільних контактів
carbamate bridge
between Lys125
and Arg104 biases
the hemichannel to
the open state.
Carbamylation of
Cx26 - formation
of a covalent bond
between the
carbon of CO2 and
a primary amine
group

32. Яким чином хеморецептори
сприймають протони (рН), СО2 та
HCO3
-
?
рН
• Розчинна
аденілат-
циклаза (sAC)
СО2 HCO3
-
• Розчинна
аденілатциклаза
(sAC)
• ASIC – pH-чутливі
Na-канали
• Tandem-pore acid
sensing potassium
(TASK) channels
• pH-чутливі K-
канали
внутрішнього
випрямлення (KIR)
• CO2-sensitive connexins
(Cx26, Cx30, Cx32)
• pH-чутливі K-канали
внутрішнього
випрямлення (KIR)
• KCNQ
• Розчинна
аденілатциклаза (sAC)

33. Розчинна аденілатциклаза (sAC)
цAMФ
KCNQ

34. Чи існує миттєва системна реакція
на зниження pO2?
• The carotid & aortic bodies are
sensitive to fall in PaO2&
• They maximally stimulated when
PaO2 decreases below 50-60mm Hg
• They detect changes in dissolved O2
but not in the O2 that is bound to Hb
(e.g. in anaemia there is normal
PaO2 but reduced content of O2
bound to Hb)

35. Kv, KCa, and TASK-like glomus-cell
potassium channels were shown to be
oxygen-sensitive

36. Дихальний центр, або куди ідуть сигнали
Розташований у
довгастому мозку
та мості,
анатомічно
складається з
1. Dorsal Respiratory
Group (DRG)
2. Ventral Respiratory
Group (VRG)
3. Pneumotaxic center
4. Apneustic center

37. Автоматія дихального центру

38. Hyperpolarization-activated cyclic
nucleotide-gated (HCN) channels
chemotaxis of the sea urchin
membrane-bound guanylate cyclase (GC)
cyclic nucleotide-gated (CNG) K+-selective channels,
phosphodiesterase (PDE) activity and inactivation of GC
hyperpolarization-activated and cyclic nucleotide-gated (HCN)

39. Pre-Botzinger complex (pre-BOTC)

41. Pre-Botzinger complex (pre-BOTC)
Key points
The Dbx1+ neurons tend to express hyperpolarization-activated
current but that may facilitate synaptic integration.
Developing Brain Homeobox Protein 1 (Dbx1)

42. Fifty-seven percent of Dbx1 IRt
neurons are glutamatergic
neonatal mouse medullary
slice showing a schematic of
the multi-synaptic medullary
circuit where inspiratory
rhythm in vitro is generated
within the preBötC (red),
transmitted to inspiratory
premotoneurons (preMNs) in
the IRt (purple), and
hypoglossal motoneurons
(XII MNs) in the XII nucleus

43. Сигнали від гіпоталамуса

44. Нейропептид ОРЕКСИН –
центральний регулятор
вуглеводного та
енергетичного обміну
Кількість
орексин-продукуючих
нейронів та
концентрация
орексину
зменшується з віком

46. Мотонейрони дихальних м'язів
+ додаткові: грудинно-сосцевидна, передня, середня та задня драбиноподібна, велика та мала
грудні м'язи, зубчастий м'яз, м'язи спини

47. СИНДРОМ ПРОКЛЯТТЯ УНДІНИ

48. Синдром прокляття Ундіни асоційований із
хворобою Гіршпрунга (мегаколон), дисфагією та
нейробластомою
У 91% випадків причиною патології є мутації у гені
PHOX2B (paired-like homeobox 2b), основною функцією
якого є транскрипція генів у нейрональних клітинах із
нервового гребня, що формують автономну нервову систему

49. Paired-like homeobox 2b -
homeodomain транскрипційний фактор

50. КЛІТИННЕ ДИХАННЯ

53. КЛІТИННЕ ДИХАННЯ

54. АТФ-СИНТАЗА – МОЛЕКУЛЯРНИЙ РОТОР

56. МОЛЕКУЛЯРНИЙ МЕХАНІЗМ ПРОДУКЦІЇ ТЕПЛА,
БІЛОК ТЕРМОГЕНІН

57. : ?Вільні радикали вороги чи друзі

58. : ?Вільні радикали вороги чи друзі

61. Внутрішньоклітинний
сенсор кисню

62. Gregg Semenza и HIF (1993)
Professor in Johns Hopkins University, Baltimore,
Maryland.
Hypoxia inducible factor 1, alpha
subunit (basic helix-loop-
helix transcription factor

63. Внутрішньоклітинний сенсор кисню

64. Кисеньзалежна та кисеньнезалежна регуляція
HIF-пролилгидроксилаз

65. Як клітинавідповідає нанестачу
?кисню

66. Субодиниця НІF3alpha пригнічує активність
субодиниці НІF1alpha у рогівці
Yuichi Makino, Renhai Cao, Kristian Svensson, Göran Bertilsson, Mikael Asman,
Hirotoshi Tanaka, Yihai Cao, Anders Berkenstam & Lorenz Poellinger Inhibitory PAS
domain protein is a negative regulator of hypoxia-inducible gene expression //
Nature.-2001.-414, Р.550-554.

68. Чи можегіпоксія бути
?корисною

69. Іризин – міокін із
,ендокринною дією
виділяється у кров при
фізичному навантаженні

71. Системні ефекти фізичних
,навантажень опосередковані
іризином• перетворення адипоцитів наподібні до бурого жиру
-клітини шляхом активації мітогегезу
• подовження теломер
• зниження рівню глюкози в крові
• зниження ризику захворіти нагормонзалежний рак
• -зниження ризику серцево судинної патології
• стимуляція центру задоволення у гіпоталамусі
• (Beneficial Effects of Exercise)

72. ,Що ми можемо зробити для того щоб
наш організм був підготовлений до дії
,несприятливих факторів таких як
?гіпоксія чи оксисний стрес
• ;відмовавід шкідливих звичок
• ;здоровеі вчаснехарчування без переїдань
• , ,вживання переважно рослинної їжі якамістить вітаміни
;біофлавонойди таприродні антиоксиданти
• ;фізичнеі розумовенавантаження
• , ;активний відпочинок в тому числі у горах
• )))гарний настрій таприємні враження

73. Будьте розумними!

75. Ваші органи тішаться, коли ви
дізнаєтесь щось нове та цікаве!