Thuốc chống kết tập tiểu cầu

1. TIỂU CẦU VÀ CÁC THUỐC CHỐNG KẾT TẬP
TIỂU CẦU TRONG ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU NÃO

2. NỘI DUNG
Đại cương về tiểu cầu và vai trò của tiểu cầu
1 trong đột quỵ thiếu máu não cục bộ.
Các thuốc chống kết tập tiểu cầu - vai trò - bằng
2 chứng y học và các khuyến cáo điều trị.

3. ĐẠI CƯƠNG VỀ TIỂU CẦU
 Tiểu cầu đóng vai trò chủ chốt trong quá trình hình thành
huyết khối-vữa sơ mạch máu và hình thành cục máu đông
 Các thuốc chống kết tập tiểu cầu có hiệu quả làm giảm sự
phát triển và tiến triển lâm sàng của huyết khối -vữa sơ…
Need for acute
Antiplatelet treatment
need for chronic antithrombotic, anti-inflammatory and vessel wall treatment

4. ĐẠI CƯƠNG VỀ TIỂU CẦU
1. Hình thái
Ở trạng thái bình thường là TB hình
đĩa,không nhân 1-2μm, KT 5-6FL, số
lượng 150-400G/L, lưu hành ở máu
ngoại vi 7-10 ngày
2. Cấu trúc và chức năng
Màng tiểu cầu
 là một lớp lipid kép giàu phospholpit
 Có nhiều receptor cài cắm vào
 Có nhiều nếp lõm vào bên trong cùng
với hệ thống ống mở giúp hấp thu và giải phóng nhiều chất
 Một kho lớn dự trữ màng, receptor cho TC
Hình thái

5. ĐẠI CƯƠNG VỀ TIỂU CẦU
Những bào quan:
 Peroxisome, ty lạp thể (mitochondria)
Lysosome.
 Hạt đặc điện tử (electron dense granule)
Hạt đặc hiệu α (specific α-granule)
Các bào quan của tiểu cầu ngoài chức năng thông
thường còn chứa rất nhiều yếu tố như: các yếu tố
tham gia vào quá trình đông máu, yếu tố điều biến
tăng trưởng…(do TC sản xuất hoặc hấp thu).

6. ĐẠI CƯƠNG VỀ TIỂU CẦU
 Các receptor của tiểu cầu: TC có khoảng 10 nhóm với hàng trăm
loại Receptor
1. GPIa cũng như phức hợp GPIa/IIa: là những vị trí gắn kết
với sợi collagen của lớp dưới nội mạc khi nó bị bộc lộ ra.
2. GPIb và phức hợp GPIb-IX-V là receptor nhận biết chuẩn bị
cho dòng thác hoạt hoá GPIIb-IIIa
3. GPIIb/IIIa (intergrin αIIbβ3). với fibrinogen và vWF tạo
thành lưới tiểu cầu
4. P2-Receptor: P2Y12 chịu tác động của ADP và P2X1 chịu
tác động của ATP.

7. ĐẠI CƯƠNG VỀ TIỂU CẦU
Vai trò của tiểu cầu trong huyết khối-vữa xơ
 Vữa xơ mạch máu gây tăng hoạt hóa và kết dính TC
hình thành cục máu đông. Ngược lại tiểu cầu hoạt hóa cũng làm
giải phóng hàng loạt các mediator viêm, yếu tố đông máu và co
mạch thúc đẩy quá trình phát triển của huyết khối vữa xơ
 Có sự gia tăng hoạt hoá tiểu cầu sau khi tắc mạch não ngưng
kết tiểu cầu ở các vi mạch trong vùng thiếu máu gây mất dòng
chảy ngược (no-reflow).

8. CÁC THUỐC CKT TIỂU CẦU
1. Thuốc tác động đến chuyển hoá acid
arachidonic: Aspirin, Triflusal
2. Thuốc làm tăng AMP vòng của tiểu cầu:
Dipyridamole, Pletaal
3. Các thuốc ức chế thụ thể: Thụ thể ADP, thụ thể
GPIIb-IIIa: Clopidogrel, ticlopidin, Prasugrel,
Abciximab, Eftifibatide

9. 1. Thuốc tác động đến chuyển hoá acid arachidonic
Chuyển hoá Arachidonate
và cơ chế tác dụng của Aspirin
Thomboxane A2
PGI2
PGE2
PGD2
PGF2α
CÁC THUỐC CKT TIỂU CẦU

10. CÁC THUỐC CKT TIỂU CẦU
2. Thuốc làm tăng AMP vòng của tiểu cầu
antiinflammatory antioxidative antiproliferative
Vessel wall:
antithrombotic
effect

11. CÁC THUỐC CKT TIỂU CẦU
Các thuốc ức chế thụ thể ADP
 Ở tiểu cầu chủ yếu là
P2Y1, P2Y12 chịu tác
Động của ADP và P2X1
chịu tác động của ATP
 Đây là vị trí tác động của
thienopyridin và cangrelo
ATP
Metabolites of
Thienopyridines
ADP ADP
Gq Gi
AR-C69931MX (Cangrelor)
Metabolites of
Thienopyridines
ATP
Ca2 ADP
+
P2X1 P2Y1 P2Y12
PGI2
PGE1
PLC-b PI3-Kb AC
IP3
ATP
PI3-Kg
Rap1B PKB/Akt-P ???
cAMP
PKA
VASP-P VASP
Ca2
+
Ca2
+
Shape Change Aggregation Secretion Secretion-inducing

12. CÁC THUỐC CKT TIỂU CẦU
4. Các thuốc ức chế thụ thể GPIIb-IIIa

13. CÁC THUỐC CKT TIỂU CẦU
Các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu
Cơ chế tác dụng của các thuốc
Chống kết tập tiểu cầu
DIPYRIDAMOLE
CILOSTAZOL
AC PDE
ATP cAMP AMP
GPIIb/IIIa
(Fibrinogen receptor)
TICLOPIDINE
ASA
C
ADP
COX
Collagen thrombin
TXA2
ADP
CLOPIDOGREL
Activation
TXA2

14. CÁC NGHIÊN CỨU VÀ
KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ

15. Tại sao phải điều trị dự phòng sớm
25
20
15
10
5
0
TIA
Log rank p = 0.8 Minor stroke
0 30 60 90
Days
Risk of stroke (%)
BMJ 2004; 328: 326-8
Nguy cơ đột quỵ trong 1 tháng sau đột quỵ nhẹ hoặc TIA

16. p(sig)<0.001
p(het)=0.342
p(sig)=0.008
p(het)=0.925
p(sig)=0.876
p(het)=0.288
p(sig)=0.953
p(het)=0.263
Tỷ lệ tái phát sau 1 tháng ở các loại
95% CI
Events / no.
Patients (%)
Events / no.
Patients (%)
Odds
Ratio
LAA vs rest
OXVASC 4 / 18 (22.2) 6 / 91 (6.6) 4.05 1.0-16.2
OCSP 5 / 78 (6.4) 15 / 499 (3.0) 2.21 0.8-6.3
Erlangen 2 / 71 (2.8) 9 / 460 (2.0) 1.45 0.3-6.9
Rochester 9 / 70 (12.9) 12 / 380 (3.2) 4.52 1.8-11.2
Subtotal 20 / 237 (8.4) 42 / 1430 (2.9) 3.00 1.7-5.2
SMVD vs rest
OXVASC 1 / 18 (5.6) 9 / 94 (9.6) 0.56 0.1-4.7
OCSP 1 / 119 (0.8) 19 / 458 (4.1) 0.20 0.0-1.5
Erlangen 0 / 120 (0.1) 11 / 411 (2.7) 0.03 0.0-15.4
Rochester 1 / 72 (1.4) 20 / 378 (5.3) 0.25 0.0-1.9
Subtotal 3 / 329 (0.9) 59 / 1341 (4.4) 0.22 0.1-0.7
CE vs rest
OXVASC 1 / 28 (3.6) 9 / 84 (10.7) 0.31 0.0-2.6
OCSP 3 / 127 (2.4) 17 / 450 (3.8) 0.62 0.2-2.1
Erlangen 5 / 143 (3.5) 6 / 388 (1.5) 2.31 0.7-7.7
Rochester 6 / 132 (4.5) 15 / 318 (4.7) 0.96 0.4-2.5
Subtotal 15 / 430 (3.5) 47 / 1240 (3.8) 0.91 0.5-1.6
Undetermined vs rest
OXVASC 4 / 46 (8.7) 6 / 66 (9.1) 0.95 0.3-3.6
OCSP 11 / 220 (5.0) 9 / 357 (2.5) 2.04 0.8-5.0
Erlangen 4 / 188 (2.1) 7 / 343 (2.0) 1.04 0.3-3.6
Rochester 5 / 164 (3.0) 16 / 286 (5.6) 0.53 0.2-1.5
Subtotal 24 / 618 (3.9) 38 / 1052 (3.6) 1.05 0.6-1.8
0.1 1 10
Odds Ratio (95% CI)
Neurology 2004; 62: 569-74
đột quỵ thiếu máu

17. Nguy cơ tái phát sau đột quỵ
Albers. Neurology 2000; 54: 1022–1028.
Stroke patients are most at risk of another stroke
n=6,431
Percentage (%) of stroke patients
with subsequent events
CATS
16
14
12
10
8
6
4
2
0
TASS CAPRIE* ESPS 2
14%
3%
13%
7%
10%
2%
13%
3%
Trials
Stroke Myocardial Infarction
Percentages rounded up

18. Tắc mạch không từ tim:
Chống đông hay chống kết tập tiểu cầu
Primary outcome event Major bleeding
complication
Major ischaemic event
Anticoagulants
ASA
0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6
Time from randomisation
(years)
Time from randomisation
(years)
Time from randomisation
(years)
Cumulative event rate
0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30
Nghiên cứu phải dừng vì tăng quá mức nguy cơ chảy máu nặng
Lancet Neurology 2007; 6: 115-24

19. AHA/ASA Guideline
Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or
Transient Ischemic Attack (2010)
For patients with stroke or TIA due to 50% to 99% stenosis of a major
intracranial artery, aspirin is recommended in preference to
warfarin (Class I; Level of Evidence B). Patients in the WASID trial were
treated with aspirin 1300 mg/d, but the optimal dose of aspirin in this
population has not been determined. On the basis of the data on general
safety and efficacy, aspirin doses of 50 mg to 325 mg of aspirin daily are
recommended (Class I; Level of Evidence B). (New recommendation)
For patients with noncardioembolic ischemic stroke or TIA, the use of
antiplatelet agents rather than oral anticoagulation is recommended
to reduce the risk of recurrent stroke and other cardiovascular events
(Class I; Level of Evidence A).
Stroke. 2011; 42: 227-276

20. 1. Thuốc tác động đến chuyển hoá acid
arachidonic: Aspirin, Triflusal
2. Thuốc làm tăng AMP vòng của tiểu cầu:
Dipyridamole, Pletaal
3. Các thuốc ức chế thụ thể: Thụ thể ADP, thụ thể
GPIIb-IIIa: Clopidogrel, ticlopidin, Prasugrel,
Abciximab, Eftifibatide

21. Aspirin
Aspirin vs chứng trong vòng 48h đầu
45.8% 47.0%
12 bệnh nhân tránh được tử vong hoặc sống phụ thuộc/1000,
nguy cơ chảy máu não thấp khoảng 1-2%o

22. Risk reduction versus
placebo (%)
18%
SALT, Swedish Aspirin Low-dose Trial.
SALT Collaborative Group. Lancet 1991;338:1345–9.
p=0.11
Aspirin
p=0.03
p=0.02
16%
20%
18%
Stroke Stroke or Stroke or death
2 TIAs
Aspirin liều thấp

23. 18%
reduction in
risk of nonfatal
stroke, nonfatal
MI, and death
after TIA/minor
stroke
Major stroke/MI/death
Disabling stroke/vascular death
Vascular death
Non-vascular death
Major stroke
Vascular event
0.0 1.0 2.0
Odds ratio
Favours ASA Favours ASA
(1,200mg/day) (300mg/day)
N=2,435
So sánh liều thấp và liều cao
UK-TIA Study Group. BMJ 1988;296:316–320.
Aspirin

24. Aspirin
Tác dụng không mong muốn

25. 1. Thuốc tác động đến chuyển hoá acid
arachidonic: Aspirin, Triflusal
2. Thuốc làm tăng AMP vòng của tiểu cầu:
Dipyridamole, Pletaal
3. Các thuốc ức chế thụ thể: Thụ thể ADP, thụ thể
GPIIb-IIIa: Clopidogrel, ticlopidin, Prasugrel,
Abciximab, Eftifibatide

26. Dipyridamole
Low dose ASA Dipyridamole
Aspirin có hiệu quả cao hơn dipyridamole
Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATTC). BMJ 2002;324:71–86
Incidence of CV events (%)

27. Cilostazol
Cilostazol in Acute Ischemic Stroke Treatment (CAIST)
Cilostazol (360
cases)
Aspirin (359
cases)
Case Person/year Case Person/year
Ischemic
stroke
11 2.99 15 3.95
ICH 1 0.27 5 1.32
Total stroke 12 3.26 20 5.27
Lancet Neurol 2008; 7 (6): 494-499

28. Kết hợp aspirin và dipyridamole
Trial Population
Antiplatelet
regimen
Endpoints Major findings
ESPS-2
6602 patients with prior
(<3 months) TIA or
ischemic stroke
Aspirin 25 mg twice daily or
ER-dipyridamole 200 mg twice
daily oraspirin 25 mg plus ER-dipyridamole
200 mg twice
dailyor placebo
Stroke (fatal or nonfatal), death,
stroke and/or death
Significant risk reduction (37%,p<0.001) in primary
endpoint with combination therapy
ESPRIT
2603 patients with prior
(<6 months) TIA or
minor ischemic stroke of
arterial origin)
Aspirin 30–325 mg/d plus
dipyridamole 200 mg twice daily
or aspirin 30–325 mg/d
aloneVascular death, nonfatal
stroke, nonfatal MI, or
major bleeding complication
Significant relative risk reduction (20%, hazard ratio
0.80, 95% CI 0.66–0.98) in the primary endpoint with
combination therapy
PROFESS 20332 patients with
prior stroke (<3 months)
Aspirin 25 mg plus ER-dipyridamole
200 mg twice daily
or clopidogrel 75 mg/d alone
Stroke recurrence and composite
of stroke, MI, or vascular death
The trial did not meet the pre-defined
criteria for noninferiority
. Recurrent stroke: 9.0% ER-dipyridamole plus aspirin,
8.8% clopidogrel; hazard ratio 1.01, 95% CI 0.92–1.11.
Composite endpoint: 13.1% ER-dipyridamole plus
aspirin, 13.1% clopidogrel; hazard ratio 0.99, 95% CI
0.92–1.07, p=0.83
EARLY
543 patients with
ischemic stroke within
24 hours of
symptomonset
Aspirin 25 mg plus ER-dipyridamole
200 mg twice daily
or aspirin 100 mg/d alone for 7
days. All patients were then
given aspirin plus ER-dipyridamole
for up to 90 day
Functional neurological status
(mRS) at 90 days. Vascular
adverse events(nonfatal stroke,
TIA, nonfatal MI, and major
bleeding complications) and
mortality within first 90 days
No significant difference between the groups in good
functional outcome (mRS 0–2; OR 1.37, 95% CI 0.86–
2.18,p=0.19 No significant difference between the
groups in composite endpoint (hazard ratio 0.73, 95% CI
0.44–1.19,p=0.2

29. NGHIÊN CỨU ESPS2
ER-DP + ASA có hiệu quả hơn ASA hoặc ER-DP đơn thuần
ER-DP + ASA vs. placebo
ER-DP vs. placebo
ASA vs. placebo
ER-DP + ASA vs. ASA
Diener et al. J Neurol Sci 1996; 143 (1–2): 1–13.
Relative Risk Reduction (%)
37.0%
p<0.001
16.3%
p=0.039 18.1%
p=0.013
23.1%
p=0.006
0
5
10
15
20
25
30
35
40

30. NGHIÊN CỨU ESPS2
Giảm nguy cơ chết hoặc đột quỵ : 24% RRR ER-DP + ASA vs. placebo
30
p<0.001
Time (months)
25
20
15
10
5
0
Placebo
ASA
ER-DP
ER-DP + ASA
0 6 12 18 24
Cumulative event rate (%)
RRR: 24%
p<0.001
Modified from Diener et al. J Neurol Sci 1996; 143: 1–13.

31. NGHIÊN CỨU ESPRIT
Primary outcome event
(death from all vascular causes,
non-fatal stroke / MI, or major bleeding)
ASA
DP + ASA
All ischaemic events
RRR: 20%
Time from randomisation (years) Time from randomisation (years)
Cumulative event rate (%)
RRR: 19%
0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5
The ESPRIT Study Group. Lancet 2006; 367: 1665-1673.
25
20
15
10
5
0
Tỷ lệ chảy máu não ở nhóm điều trị kết hợp thuốc thấp hơn nhóm dùng
aspirin đơn thuần (0,88% so với 1,53%)

32. NGHIÊN CỨU EARLY
• Agrenox 2v/ngày Nhóm AG
283 BN
Nhóm AS 260 • Aspirin 100mg/ngày
BN
• Agrenox 2v/ngày
Điều trị tiếp theo từ N7
• Agrenox 2v/ngày
Tỷ lệ mRS sau 3 tháng 56.4 vs 52.4, p>0.05
Không có khác biệt về nguy cơ chảy máu

33. Age < 65
≥ 65
Sex male
female
QE TIA
stroke
Hypertension no
yes
Diabetes no
no
no
yes
IHD
yes
Stroke
yes
ASA dose < 75 mg
≥ 75 mg
Formulation DP immediate
extended
0.5 Favours DP + ASA 1 Favours ASA 2
Outcome: vascular death, non-fatal stroke, non-fatal MI, HR (95% Confidence Interval)
Halkes et al. JNNP 2008; 79(11):1218-1223
Kết hợp aspirin và dipyridamole

34. 1. Thuốc tác động đến chuyển hoá acid
arachidonic: Aspirin, Triflusal
2. Thuốc làm tăng AMP vòng của tiểu cầu:
Dipyridamole, Pletaal
3. Các thuốc ức chế thụ thể: Thụ thể ADP, thụ thể
GPIIb-IIIa: Clopidogrel, ticlopidin, Prasugrel,
Abciximab, Eftifibatide

35. Cumulative event rate (%)
8.7%
Overall relative
risk reduction
(n=19,185)
p=0.043
Clopidogrel
ASA
5.83% per year
Clopidogrel
5.32% per year
Relative risk reductions
MI: –3.7%
Stroke: 7.3%
PAD: 23.8%
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Follow-up (months)
16
12
8
4
0
CAPRIE: overall effects of ASA and clopidogrel are comparable
CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348 (9038): 1329–1339.

36. Clopidogrel
Nhóm BN có tiền sử đột quỵ (n=6,431)
Total number (n) of events
(1.9 yr mean follow-up)
Stroke
338
ASA Clopidogrel
51
315
44
400
300
200
100
0
MI
8% RRR 15% RRR
23 events prevented 7 events prevented
RRR = Relative risk reduction
CAPRIE: prevention of vascular events in stroke patients with clopidogrel
CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348 (9038): 1329–1339.

37. Clopidogrel kết hợp Aspirin
Trial Population Antiplatelet regimen Endpoints Major findings
MATCH
7599 high-risk patients
with prior (<3 months)
ischemic stroke or TIA.
Aspirin 325mg/d plus
clopidogrel 75 mg/d versus
clopidogrel 75mg/d alone
Ischemic stroke, MI,
vascular death
Nonsignificant relative risk reduction (6.4%p=0.24), in the
primary endpoint in aspirin/clopidogrel group. Increased risk for
major or life-threatening bleeding in aspirin/ clopidogrel group
(p<0.001)
CHARISMA
15603 patients with
established prior CVD
(<5 years) or multiple
vascular risk factors
Clopidogrel 75mg/d plus
aspirin 75–162mg/d versus
aspirin 75–162mg/d
alone.MI, Stroke, or
vascular death
Nonsignificant relative risk reduction (7%, p=0.22) in primary
endpoint in aspirin/clopidogrel group. Increased risk for
moderate bleeding in clopidogrel/aspirin group (p<0.001)
ACTIVE-A
7554 high-risk AF
patients, unsuitable for
vitamin K antagonists
Clopidogrel 75mg/d plus
aspirin 75–100 mg/d versus
placebo plus aspirin 75–
100mg/d
Stroke, MI, systemic
embolism, vascular
death.
Significant reduction in major vascularevents especially stroke
(28%, p<0.001)in the aspirin/clopidogrel group. Significant
increased risk of major hemorrhage in clopidogrel/aspirin group
(58%, p<0.001)
CARESS
107 patients with TIA or
ischemic stroke (<3
months) due to carotid
artery stenosis and MES
on TCD
Clopidogrel 300 mg load, then
75mg/d plus aspirin 75mg/d
versus aspirin 75mg/d alone
Proportion of
patients with MES at
day 7, MES
frequency per hour
at days 2 and 7
Significant relative risk reduction in both primary
(39.8%,p=0.0046) and secondary (61.6%,p=0.0005 and 6.4%
p=0.0013) endpoints in aspirin/clopidogrel group.
FASTER
392 patients with TIA or
minor stroke within 24
hours of symptom onset
Clopidogrel 300mg load, then
75mg/d plus aspirin 81mg/d
plus simvastatin 40 mg/d
versus aspirin (± simvastatin)
alone.
Any stroke
(ischemic or
hemorrhagic) within
90 days.
Nonsignificant absolute risk reduction (3.8%,p=0.19) in primary
outcome among patients with aspirin/clopidogrel. Nonsignificant
absolute risk increase (1.0%, p=0.5 ) in rate of intracranial
hemorrhage in aspirin/clopidogrel group.
CLAIR
100 patients with
symptomatic (TIA or
stroke within previous 7
days) intra- or
extracranial artery
stenosis and MES on
TCD.
Clopidogrel 300mg load, then
75mg/d plus aspirin 75–160
mg/d versus aspirin alone for 7
days
Proportion of
patients with MES at
day 2
Significant relative risk reduction in primary endpoint (42.4%,
p=0.025) in aspirin/clopidogrel group. 93 of 100 patients had
symptomatic intracranial stenosis in either the intracranial
internal carotid artery or the middle cerebral artery.

38. Clopidogrel kết hợp Aspirin
IS, MI, VD, rehospitalisation for acute ischaemic event
Placebo + clopidogrel
ASA + clopidogrel
RRR: 6.4%
(p=0.244)
Cumulative event rate (%)
0.20
0.16
0.12
0.08
0.04
0.00
0 3 6 9 12 15 18
Months of follow-up
Incidence of stroke or
death from any cause
was comparable
between the
clopidogrel group and
combination therapy
group
MATCH: No significant benefit of clopidogrel + ASA over ASA alone
Diener et al. Lancet 2004; 364 (9431): 331–337.

39. 10
8
6
4
2
Placebo + ASA
p=0.22 (not significant)
0
0 6 12 18 24 30
Months
Cumulative Incidence of the
Primary Composite
Endpoint (%)
No. at Risk
Clopidogrel
Placebo
2770
2753
5299
5212
7363
7316
7510
7482
7653
7644
7802
7801
CHARISMA: primary endpoint (CV death, MI, stroke)
7.1% Relative
risk reduction
(95% CI: -4.5%, 17.5%)
Clopidogrel + ASA
Bhatt et al. N Engl J Med. 2006.354.
Clopidogrel kết hợp Aspirin

40. Nguy cơ chảy máu vượt trội lợi ích
kết quả từ NC MATCH
Lancet 2004; 364: 331-37

41. Nguy cơ chảy máu vượt trội lợi ích: kết quả từ NC CHARISMA
Safety Endpoints
Endpoint
Clopidogrel
+ ASA
(N = 7802)
Placebo
+ ASA
(N = 7801)
Relative Risk
(95% CI)
P Value
Severe bleeding 130 (1.7) 104 (1.3) 1.25 (0.97–1.61) 0.09
Fatal bleeding 26 (0.3) 17 (0.2) 1.53 (0.83–2.82) 0.17
Primary intracranial
haemorrhage
26 (0.3) 27 (0.3) 0.96 (0.56–1.65) 0.89
Moderate bleeding 164 (2.1) 101 (1.3) 1.62 (1.27–2.10) <0.001
Bhatt et al. N Engl J Med. 2006.354.
Clopidogrel kết hợp Aspirin

42. Clopidogrel kết hợp Aspirin
Kết quả từ NC SPS3 (Secondary Prevention of Small
Subcortical Strokes) 2012 (1 trong 10NC làm thay đổi ĐT
bệnh lý TK 2012 được xem như NC cuối cùng khẳng định
không dùng kết hợp AC lâu dài cho bệnh nhân NM nhỏ).
+ 3020BN nhồi máu nhỏ dưới vỏ trong vòng 6 tháng chia
2 nhóm A vs A+C
+ Nhồi máu tái phát 2.5% vs 2.7% (p>0.05)
+ tỷ lệ chảy máu là 6.5% vs 3.3% (p<0.001).
+ Tỷ lệ tử vong 5.8% vs 4.1% (p=0.04).

43. Clopidogrel kết hợp Aspirin sớm
cho BN nhồi máu
 FASTER (392BN) nguy cơ đột quỵ sau 90 ngày là 7%vs 11%
nguy cơ chảy máu nội sọ tăng 1%.
 CARESS (107BN) TIA hoặc nhồi máu 9.8% vs 21.4%, chảy
máu 3.9% vs 1.8% p>0.05. giảm nguy cơ MSE ngày thứ 7 là
39.8%, P = .0046
 CLAIR (100BN) giảm nguy cơ MSE 42.4%, 95% CI 4.6–
65.2; P = .025
Tổng hợp từ NC CARESS và CLAIR giảm có ý nghĩa nguy
cơ đột quỵ trong 7 ngày. (Các NC đều dùng liều load)
Có xu hướng có lợi khi kết hợp cho BN huyết khối vữa xơ
mạch lớn khi dùng thuốc kết hợp sớm và trong thời gian ngắn

44. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor
Stroke or Transient Ischemic Attack
Kết quả từ nghiên cứu CHANCE
 Tỷ lệ tái phát sau 3 tháng ở nhóm kết hợp aspirin với clopidogrel là
7,9%; nhóm dùng aspirin đơn thuần là 11,4% với p<0,001
 Tỷ lệ chảy máu não ở cả hai nhóm là 0,3%
N Engl J Med 2013;369:11-19

45. ĐIỀU TRỊ CKTTC CHO BN RUNG NHĨ
KHÔNG CÓ CHỈ ĐỊNH DÙNG KHANG VTMK
N Engl J Med 2009; 360:2066-2078
Kết quả từ NC ACTIVE-A

46. ĐIỀU TRỊ CKTTC CHO BN RUNG NHĨ
KHÔNG CÓ CHỈ ĐỊNH DÙNG KHANG VTMK
An analysis of major vascular events combined with major hemorrhage showed no
difference between the 2 treatment options (RR, 0.97; 95% CI, 0.89 to 1.06; P=0.54).
N Engl J Med 2009; 360:2066-2078
Kết quả từ NC ACTIVE-A

47. ĐIỀU TRỊ CKTTC CHO BN RUNG NHĨ
KHÔNG CÓ CHỈ ĐỊNH DÙNG KHANG VTMK
N Engl J Med 2009; 360:2066-2078
Kết quả từ NC ACTIVE-A

48. AHA/ASA Guideline
Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients
With Stroke or Transient Ischemic Attack (2010)
For patients unable to take oral anticoagulants, aspirin
alone (Class I; Level of Evidence A) is recommended. The
combination of clopidogrel plus aspirin carries a risk of
bleeding similar to that of warfarin and therefore is not
recommended for patients with a hemorrhagic
contraindication to warfarin (Class III; Level of Evidence
B). (New recommendation)
www.themegallery.com Company Logo

49. ASA/AHA ACCP ESO RCP DSG/DGN
ASA
acceptable option
50 – 325 mg
Class I, Level A*
50 – 325 mg
Grade 1A
50 – 325 mg
Class I, Level A
Acceptable option for
patients intolerant to
DP
50 – 300 mg
50 – 150 mg
Grade A
recurrent risk <4%
Grade B
ER-DP + ASA
acceptable option
Class I, Level A*
recommended over
ASA alone
Class I, Level B
200 mg (twice
daily)/25 mg
Grade 1A
better than ASA
Grade 2A
200 mg (twice daily) +
38-300 mg
Class I, Level A
200 mg (twice daily)/
50 - 300 mg
2x200 mg + 2x25 mg
Grade A
recurrent risk >4%: ER-DP
+ ASA better than ASA
alone
Grade A
ER-DP
reduces stroke
recurrence with similar
efficacy to ASA
Clopidogrel
acceptable option
Class I, Level A*
may be considered
over aspirin alone on
the basis of direct-comparison
trials
Class IIb, Level B
75 mg
Grade 1A
better than ASA
Grade 2B
Patients allergic to
ASA
Grade 1C+
is slightly more effective
than ASA in prevention
of vascular events
Class I, Level A
for intolerance to
ASA
75 mg
75 mg
Grade A
recurrent risk >4% and
symptomatic PAOD:
Grade C
for contraindications or
intolerance of ASA
Grade A
Một số khuyến cáo về điều trị
ER-DP = extended-release dipyridamole; ASA = aspirin; CP = clopidogrel Diener et al. Akt Neurol 2007; 34: 8-12
* old recommendation: Class IIa, Level A
Adams et al. Stroke 2008; 39: 1647-1652]
Alberts et al. Chest 2004; 126 (3 Suppl): 483S-512S.
ESO Guidelines 2008. Cerebrovasc Dis 2008; 25: 457-507
Intercollegiate Stroke Working Party. National clinical guideline for stroke, 3rd edition.London: Royal College of Physicians, 2008

50. ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ
Trong điều trị nhồi đột quỵ thiếu máu não cấp
+ Các thuốc chống kết tấp tiểu cầu nên được sử dụng sớm nếu
không có chỉ định điều trị rtPA
+ Aspirin đã được khẳng định có hiệu quả giảm được khoảng 10
bệnh nhân tử vong hoặc tái phát, tăng khoảng 9 bệnh nhân hồi
phục hoàn toàn trên 1000 ca điều trị
+ Các thuốc khác như Clopidogrel, Aggrenox… cũng cho thấy
an toàn và có hiệu quả tương đương hoặc hơn Aspirin nhưng chỉ
mới giới hạn trong một số nghiên cứu nhỏ.

51. ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ
Trong điều trị dự phòng cấp II
+ Aspirin giảm nguy cơ tương đối (RR) 13% vs giả dược
+ Clopidogrel giảm nguy cơ tương đối RR 9% (0,3-16%) vs aspirin
+ Aspirin +ER dipyridamole RR 18% (9-26%) vs aspirin
+ Clopidogrel tương đương aspirin + ER dipyridamole
+ Không khuyến cáo kết hợp Aspirin + Clopidogrel thường quy
Có thể áp dụng cho bệnh nhân có hội chứng vành cấp hoặc đặt stent
www.themegallery.com Company Logo

52. XIN CHÂN THÀNH CẢM ƠN !