Nghiien cuu lam sang can lam sang va gia tri tien luong cua mot so cytokin tren benh nhan nhiem khuan huyet nang
1. LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
TP.HCM, ngày 12 / 09/ 2011
Người cam đoan
2. MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN Trang
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 3
1.1. Đại cương nhiễm khuẩn huyết ......................................................... 3
1.1.1. Định nghĩa ................................................................................ 3
1.1.2. Dịch tễ học ................................................................................ 8
1.1.3. Sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn huyết và vai trò của cytokin ...... 9
1.1.4. Các cytokin trợ viêm và kháng viêm trong nhiễm khuẩn huyết14
1.2. Tiên lượng bệnh nhân NKH và vai trò của các cytokin ................. 21
1.2.1. Các thang điểm đánh giá độ nặng của bệnh và tiên lượng ....... 22
1.2.2. Các dấu ấn sinh học trong nhiễm khuẩn và ý nghĩa tiên lượng 25
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 34
2.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................... 34
2.1.1. Thời gian – địa điểm tiến hành nghiên cứu ............................. 34
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh ............................................................. 34
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ .................................................................. 34
3. 2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................... 35
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................ 35
2.2.2. Phương pháp tính cỡ mẫu ....................................................... 35
2.2.3. Tiến hành nghiên cứu ............................................................. 35
2.2.4. Phương tiện nghiên cứu .......................................................... 43
2.2.5. Xử lý số liệu ........................................................................... 44
2.2.6. Vấn đề y đức ........................................................................... 45
2.2.7. Sơ đồ nghiên cứu .................................................................... 46
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 47
3.1. Đặc điểm về lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân NKH nặng 47
3.1.1. Đặc điểm về lâm sàng của bệnh nhân NKH nặng .................... 48
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân NKH nặng .................. 54
3.1.3. Giá trị của các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trong tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH nặng .................................................................. 58
3.2. Giá trị của một số cytokin trợ viêm và kháng viêm (TNFα, IL-6, IL- 10) trong tiên lượng bệnh nhân NKH nặng .................................... 62
3.2.1. Biến đổi nồng độ một số cytokin ở bệnh nhân NKH nặng....... 62
3.2.2. Giá trị của một số cytokin trong tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH nặng ............................................................................................ 64
3.2.3. Liên quan giữa nồng độ các cytokin với độ nặng của bệnh và số cơ quan RLCN ..................................................................................... 70
3.3. Mô hình tiên đoán tử vong ............................................................ 72
4. Chương 4 BÀN LUẬN .............................................................................. 75
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ..................................................................................... 75
4.1.1. Đặc điểm về lâm sàng ............................................................. 75
4.1.2. Đặc điểm về cận lâm sàng:...................................................... 81
4.2. Giá trị tiên lượng của các cytokin TNF-, IL-6 và IL-10 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ....................................................... 91
KẾT LUẬN ............................................................................................... 105
KIẾN NGHỊ .............................................................................................. 107
DANH MỤC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Phụ lục 1: BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU
Phụ lục 2: BẢNG ĐIỀM SOFA VÀ APACHE II
Phụ lục 3: TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN CỦA NHIỄM KHUẨN HUYẾT NGÕ VÀO TỪ ĐƯỜNG TIÊU HÓA THEO HỘI NGHỊ ĐỒNG THUẬN QUỐC TẾ
Phụ lục 4: PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN HUYẾT
5. DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACCP/SCCM (American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine)
Hội các Thầy thuốc lồng ngực Hoa Kỳ/Hiệp hội Hồi sức Hoa Kỳ
ALI (Acute lung injury)
Tổn thương phổi cấp
aPTT (Activated partial thromboplastin time)
Thời gian hoạt hóa một phần thromboplastin
APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation)
Thang điểm lượng giá bệnh lý cấp tính và mạn tính
ARDS (Acute respiratory distress syndrome)
Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển
AUC (Area Under the ROC Curve)
Diện tích dưới đường cong
BUN (Blood urea nitrogen)
Nồng độ nitrogen (trong urê) trong máu
Bilirubin TP
TT
GT
Nồng độ bilirubin máu toàn phần
trực tiếp
gián tiếp
CI (Confident Interval)
Khoảng tin cậy
CRP
C – reactive protein
FiO2 (Fraction of inspired oxygen concentration)
Phân suất oxy trong khí hít vào
HA
Huyết áp động mạch
Hb (Hemoglobin)
Nồng độ huyết sắc tố
Hct (Hematocrit)
Dung tích hồng cầu
HCĐƯVHT
Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống
HSCC/ SSĐB
Khoa Hồi sức cấp cứu/săn sóc đặc biệt
IL
Interleukin
6. INR International Normalized Ratio
Tỉ số chuẩn hóa quốc tế
LODS (The Logistic Organ Dysfunction System)
Thang điểm RLCN cơ quan
LPS
Lipopolysaccharides
MPM (Mortality Probability Models)
Mô hình tiên đoán tử vong
MODS (Multiple organ dysfunction syndrome)
Hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan
NF-κB (Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)
Yếu tố nhân chuỗi nhẹ kappa tăng hoạt hóa tế bào B
NKH
Nhiễm khuẩn huyết
PaCO2
Phân áp CO2 máu động mạch
PaO2
Phân áp O2 máu động mạch
PCT
Procalcitonin
PT (Prothrombin time)
Thời gian prothrombin
RLCN
Rối loạn chức năng
RLCNĐCQ
Rối loạn chức năng đa cơ quan
ROC (The receiver operating characteristic )
Đường cong tiên đoán
SAPS (Simplified Acute Physiology Score II)
Thang điểm sinh lý cấp tính giản hóa
Sensitivity
Độ nhạy
1 – Specificity
1 - Độ đặc hiệu
SIRS (Systemic Inflammatory Response syndrome)
Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống
SNK
Sốc nhiễm khuẩn
SOFA (Sequential organ failure assessment score)
Thang điểm lượng giá suy cơ quan theo thời gian
SSC (Surviving Sepsis Campaign)
Chiến dịch kiểm soát nhiễm khuẩn huyết
7. TCK (Cephalin Kaolin time)
Thời gian Cephalin Kaolin
Th1 (T Helper 1)
Tế bào T giúp đỡ 1
Th2 (T Helper 2)
Tế bào T giúp đỡ 2
TNF (Tumor Necrosis Factor)
Yếu tố hoại tử u
8. DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 - Tiêu chuẩn nhiễm khuẩn huyết nặng theo ACCP/SCCM. ............. 5
Bảng 1.2 - Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết ở người lớn theo SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (2001) ......................................................... 6
Bảng 2.1 - Tiêu chuẩn rối loạn chức năng cơ quan theo Knaus .................... 39
Bảng 3.1 - Đặc điểm chung của bệnh nhân vào nghiên cứu .......................... 47
Bảng 3.2 - Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng .......... 48
Bảng 3.3 - Tỷ lệ bệnh nhân vào nghiên cứu có tiền căn bệnh lý ................... 48
Bảng 3.4 - Các yếu tố lâm sàng có liên quan tử vong của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ......................................................................................... 52
Bảng 3.5 - Nguy cơ tử vong theo từng cơ quan bị RLCN ............................. 53
Bảng 3.6 - Đặc điểm về xét nghiệm huyết học ............................................. 54
Bảng 3.7 - Đặc điểm của các xét nghiệm sinh hóa máu ................................ 54
Bảng 3.8 - Đặc điểm về xét nghiệm khí máu động mạch .............................. 55
Bảng 3.9 - Các yếu tố cận lâm sàng ảnh hưởng đến tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ............................................................................... 57
Bảng 3.10 - Diện tích dưới đường cong của thang điểm APACHE II, SOFA và số cơ quan RLCN trong tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH ................... 59
Bảng 3.11 - Nồng độ TNF-, IL-6 và IL-10 tại các thời điểm T0, T2, T4, T24 62
Bảng 3.12 - So sánh nồng độ TNF-, IL-6, IL-10 tại các thời điểm, giữa hai nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng sống và tử vong .......................... 63
Bảng 3.13 - Diện tích dưới đường cong của các nồng độ cytokin trong tiên lượng tử vong trên bệnh nhân NKH ............................................................. 69
Bảng 3.14 - Tương quan giữa nồng độ các cytokin và điểm APACHE II ..... 70
Bảng 3.15 - Phân tích hồi quy tương quan logistic các biến số lâm sàng trong tiên đoán tử vong .......................................................................................... 73
9. Bảng 3.16 - Phân tích hồi quy tương quan logistic APACHE II và IL6 thời điểm T24 ....................................................................................................... 74
Bảng 4.1 - Giá trị của điểm APACHE II trong tiên lượng tử vong ............... 76
Bảng 4.2 - Giá trị của điểm SOFA trong tiên lượng tử vong ......................... 77
Bảng 4.3 - Tỷ lệ tử vong theo số lượng cơ quan bị rối loạn chức năng ......... 87
Bảng 4.4 - Tỷ lệ (%) các cơ quan bị rối loạn chức năng ............................... 88
Bảng 4.5 - Tỷ lệ tử vong (%) theo hệ/ cơ quan bị rối loạn chức năng ........... 89
Bảng 4.6 - Diện tích dưới đường cong của IL-6 thời điểm T24 trong tiên lượng tử vong qua một số nghiên cứu ..................................................................... 98
11. DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 - Tỉ lệ RLCN và tử vong theo từng cơ quan ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ......................................................................................... 49
Biểu đồ 3.2 - Tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong theo số lượng cơ quan bị RLCN ...... 50
Biểu đồ 3.3 - Tỷ lệ mắc và tử vong theo ngõ vào nhiễm khuẩn .................... 51
Biểu đồ 3.4 - Kết quả cấy máu ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng .......... 56
Biểu đồ 3.5 - Đường cong ROC của các thang điểm và số cơ quan bị RLCN trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng....................... 58
Biểu đồ 3.6 - Tử vong theo điểm APACHE II, SOFA, số cơ quan RLCN .... 59
Biểu đồ 3.7 - Đường cong ROC của CRP và PCT trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng.............................................................. 60
Biểu đồ 3.8 - Đường cong ROC của các yếu tố cận lâm sàng trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ................................................. 61
Biểu đồ 3.9 - Nồng độ IL-6 giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ............................................................................... 64
Biểu đồ 3.10 - Nồng độ IL-10 giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ............................................................................... 65
Biểu đồ 3.11 - Tỷ lệ IL-10/TNF- giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ...................................................................... 66
Biểu đồ 3.12 - Tỷ lệ sai biệt của nồng độ IL-6 thời điểm T24 so với T0 trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ................................ 67
Biểu đồ 3.13 - Diện tích dưới đường cong của các nồng độ cytokin trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng....................................... 68
Biểu đồ 3.14 - Tương quan giữa IL-6 giờ 24 và APACHE II ........................ 70
Biểu đồ 3.15 - Nồng độ cytokin thời điểm T24 theo số cơ quan RLCN ......... 71
Biểu đồ 3.16 - Tương quan giữa nồng độ IL-10 thời điểm 24 giờ và số cơ quan bị RLCN .............................................................................................. 72
12. 1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở bệnh nhân khoa Hồi sức cấp cứu (HSCC) dù được điều trị với kháng sinh và các liệu pháp hồi sức hiện đại [22], [58], [91]. Cơ chế bệnh sinh của NKH là một chuỗi phức tạp các đáp ứng viêm và kháng viêm, các phản ứng dịch thể và tế bào, các bất thường về tuần hoàn... Trong đó, sự tác động qua lại giữa các chất trung gian trợ viêm và kháng viêm có thể được xem như là một cuộc đấu tranh giữa hai mặt đối lập, giữa một bên là tác nhân gây bệnh và một bên là đáp ứng bảo vệ của ký chủ [31].
Diễn tiến từ NKH trở thành NKH nặng, sốc nhiễm khuẩn, sốc không hồi phục, suy đa cơ quan và tử vong nhiều khi tiến triển rất nhanh. Khi bệnh đã tiến triển thành sốc ở giai đoạn trễ và suy đa cơ quan thì việc hồi sức trở nên kém hiệu quả. Chính vì vậy, công tác chẩn đoán và tiên lượng bệnh nhân trong giai đoạn sớm đóng vai trò rất quan trọng, không chỉ giúp phát hiện và điều trị kịp thời NKH trong giai đoạn “giờ vàng”, mà còn giúp giảm tỉ lệ tử vong, rút ngắn thời gian nằm viện của bệnh nhân.
Tuy nhiên, việc chẩn đoán và đánh giá mức độ nặng của NKH rất khó khăn vì các triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu và không hằng định. Hơn nữa, khi các triệu chứng lâm sàng của NKH biểu hiện rõ, bệnh lý đã vào trong giai đoạn trễ. Do đó, các dấu ấn sinh học có vị trí quan trọng trong quá trình này, vì không chỉ giúp phát hiện sự hiện diện của tình trạng viêm và mức độ nặng, mà còn có thể góp phần giúp phân biệt nguyên nhân là vi khuẩn, virút hay nấm; nhiễm khuẩn toàn thân hay khu trú... Cho đến nay, rất nhiều dấu ấn sinh học đã được phát hiện, sử dụng trong NKH như CRP, procalcitonin, protein C và S, antithrombin III, D-dimer, copeptin, nucleotide vòng, ni-trít ô-xít... Hầu hết các dấu ấn này có giá trị chẩn đoán và chỉ có một số ít có giá trị tiên lượng [37], [89]. Bởi vậy, việc tìm kiếm các dấu ấn sinh
13. 2
học giúp chẩn đoán nhanh hơn và tiên lượng chính xác hơn cho bệnh nhân NKH vẫn đang là một thách thức.
Gần đây, dựa trên sự phát triển của ngành miễn dịch học và sinh học phân tử, vai trò trợ viêm và kháng viêm của các cytokin được xác định, làm sáng tỏ hơn cơ chế bệnh sinh của NKH và hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan. Các cytokin này hầu hết được sản xuất một cách nhanh chóng trong một vài giờ đến 24 giờ sau khi có sự xâm nhập của tác nhân gây bệnh vào cơ thể. Do đó, việc định lượng và theo dõi sự thay đổi nồng độ các cytokin này giúp không chỉ giúp chẩn đoán và phân độ nặng ở giai đoạn sớm mà còn giúp tiên lượng cho bệnh nhân NKH [75].
Ở nước ta việc định lượng cytokin (TNF-, IL-6, IL-10) chưa được phổ biến trên lâm sàng. Các nghiên cứu khảo sát mối liên quan giữa nồng độ các cytokin và các vấn đề như chẩn đoán, đặc điểm lâm sàng, mức độ nặng, khả năng tiên lượng so với các thang điểm APACHE II, SOFA… ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết chưa được thực hiện.
Từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng và giá trị tiên lượng của một số cytokin TNF-α, IL-6, IL-10 trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng”, với mục tiêu nghiên cứu như sau:
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng.
2. Xác định giá trị của một số cytokin (TNF-α, IL-6, IL-10) trong tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng.
14. 3
Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương nhiễm khuẩn huyết
1.1.1. Định nghĩa
Nhiễm khuẩn huyết là một hội chứng lâm sàng gây ra bởi tình trạng nhiễm khuẩn nặng và được đặc trưng bởi quá trình viêm toàn thân và tổn thương mô lan rộng [18], [25].
Trong nhiễm khuẩn huyết, các mô ở xa nguồn nhiễm có biểu hiện các dấu hiệu chính yếu của một tình trạng viêm, bao gồm sự dãn mạch, gia tăng tính thấm các vi mạch và tích tụ bạch cầu.
Mặc dù viêm là sự đáp ứng sống còn của ký chủ, nhưng các quan điểm hiện nay có khuynh hướng cho rằng sự khởi phát và tiến triển của nhiễm khuẩn huyết là sự rối loạn điều hòa của một đáp ứng viêm bình thường, làm phóng thích rất nhiều và không kiểm soát được các chất trung gian gây viêm, tạo ra một chuỗi các biến cố gây tổn thương mô lan rộng [90].
Định nghĩa của ACCP/SCCM [31]:
Nhiễm khuẩn là một hiện tượng vi sinh đặc trưng bởi sự đáp ứng viêm đối với sự hiện diện hoặc sự xâm nhập của các vi sinh vật vào mô ký chủ bình thường vô trùng.
Du khuẩn huyết là sự hiện diện của vi khuẩn sống trong máu.
Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) là đáp ứng viêm lan rộng đối với nhiều tác động lâm sàng trầm trọng. Hội chứng này về mặt lâm sàng được nhận biết dựa vào sự hiện diện của hai hay nhiều hơn các tiêu chuẩn sau:
15. 4
Nhiệt độ > 380C hoặc < 360C
Tần số tim > 90 lần/phút
Tần số hô hấp > 20 lần/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg
Số lượng bạch cầu > 12000/mm3 hoặc > 10% dạng chưa trưởng thành
Nhiễm khuẩn huyết là sự đáp ứng của cơ thể đối với sự nhiễm khuẩn. Do đó, trong nhiễm khuẩn huyết dấu hiệu lâm sàng của SIRS sẽ hiện diện cùng với một bằng chứng xác định của sự nhiễm khuẩn.
Nhiễm khuẩn huyết nặng: Nhiễm khuẩn huyết được xem là nặng khi nó đi kèm với rối loạn chức năng cơ quan, giảm tưới máu, hoặc hạ huyết áp. Biểu hiện của giảm tưới máu có thể bao gồm sự nhiễm toan do lactic, thiểu niệu, hoặc rối loạn trạng thái tâm thần cấp.
Sốc nhiễm khuẩn là nhiễm khuẩn huyết có hạ huyết áp dù đã được bồi hoàn dịch đầy đủ kèm theo có bất thường tưới máu mà có thể bao gồm sự nhiễm toan do lactic, thiểu niệu, hoặc rối loạn trạng thái tâm thần cấp. Những bệnh nhân đang dùng thuốc vận mạch và tăng co bóp cơ tim có thể không bị hạ huyết áp vào lúc có bất thường tưới máu.
Hạ huyết áp được định nghĩa là khi huyết áp tâm thu < 90 mmHg hoặc giảm đi 40 mmHg so với giá trị ban đầu mà không có những những nguyên nhân nào khác gây hạ huyết áp.
RLCN đa cơ quan là sự thay đổi chức năng cơ quan ở những bệnh nhân bệnh cấp tính trong đó sự cân bằng nội môi không thể được duy trì nếu không được can thiệp. Hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan (MODS: multi-organ dysfunction syndrome) được phân loại thành nguyên phát hoặc thứ phát.
16. 5
MODS nguyên phát là kết quả của một bệnh lý được xác định rõ trong đó sự rối loạn cơ quan xảy ra sớm và có thể quy trực tiếp cho chính bệnh lý đó (thí dụ, suy thận do ly giải cơ).
MODS thứ phát là RLCN cơ quan không phải do tác động trực tiếp của chính bệnh lý đó mà là do kết quả của sự đáp ứng của ký chủ đối với một tác nhân gây bệnh khác.
Bảng 1.1 - Tiêu chuẩn nhiễm khuẩn huyết nặng theo ACCP/SCCM [31].
Nhiễm khuẩn huyết nặng = nhiễm khuẩn huyết + giảm tưới máu mô hoặc rối loạn chức năng cơ quan với bất cứ tiêu chuẩn nào sau đây được nghĩ là do nhiễm khuẩn gây ra:
Tụt huyết áp do nhiễm khuẩn
Lactate lớn hơn giới hạn trên của giá trị bình thường theo phòng xét nghiệm
Cung lượng nước tiểu < 0,5 mL/kg.giờ trong ít nhất 2 giờ, dù đã hồi sức đủ dịch
ALI với PaO2/FiO2 < 250 khi không có viêm phổi là ổ nhiễm
ALI với PaO2/FiO2 < 200 khi có viêm phổi là ổ nhiễm
Creatinine máu > 2 mg/dl (176,8μmol/l)
Bilirubine > 2mg/dl (34,2 μmol/l)
Giảm tiểu cầu (<100000/μl)
Rối loạn đông máu (INR >1,5)
17. 6
Bảng 1.2 - Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết ở người lớn theo SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (2001) [84]
Nhiễm khuẩn đã được chứng minh hay nghi ngờ, kèm vài trong các tiêu chuẩn:
*Biến số tổng quát
Sốt (>38,3oC)
Hạ thân nhiệt (<360C)
Tần số tim >90 lần/phút hoặc >2 độ lệch chuẩn trên giá trị bình thường theo tuổi
Thở nhanh
Thay đổi tri giác
Phù đáng kể hay thăng bằng dịch dương (>20 ml/kg trong 24 giờ)
Tăng đường huyết (đường huyết tương > 140 mg/dl hay 7,7 mmol/l) mà không có đái tháo đường
*Biến số viêm
Tăng bạch cầu (>12000/μl)
Giảm bạch cầu (<4000/μl)
Bạch cầu số lượng bình thường với >10% dạng chưa trưởng thành
CRP huyết tương >2 độ lệch chuẩn trên giá trị bình thường
PCT huyết tương >2 độ lệch chuẩn trên giá trị bình thường
18. 7
*Biến số huyết động
Huyết áp động mạch (Huyết áp tâm thu < 90 mmHg; Huyết áp trung bình < 70 mmHg; Huyết áp tâm thu giảm > 40 mmHg ở người lớn hay <2 độ lệch chuẩn so với trị số bình thường theo tuổi)
Độ bão hòa ôxy máu tĩnh mạch trộn (SvO2) >70%
Chỉ số tim >3,5 l/phút/m2
*Biến số rối loạn chức năng cơ quan
Giảm oxy máu động mạch (PaO2/FiO2< 300)
Thiểu niệu cấp (cung lượng nước tiểu < 0,5 mL/kg/giờ trong ít nhất 2 giờ, dù đã hồi sức đủ dịch)
Tăng creatinine máu > 0,5 mg/dl hay 44,2μmol/l
Bất thường về đông máu (INR > 1,5 hay aPTT > 60 giây)
Liệt ruột (Không nghe nhu động ruột)
Giảm tiểu cầu (<100000/μl)
Tăng bilirubine máu (bilirubine toàn phần huyết tương >4mg/dl hay 70 mmol/l)
*Biến số giảm tưới máu mô
Tăng lactate máu (>1 mmol/l)
Chậm hồi phục màu da hay da nổi bông
Các định nghĩa về các hội chứng nhiễm khuẩn huyết có ý nghĩa quan trọng về mặt tiên lượng. Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có tử suất thấp hơn nhiều (16%) so với bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng (20-50%) và sốc nhiễm khuẩn (40 - 70%). Tuy nhiên tử suất của nhiễm khuẩn huyết nặng và
19. 8
sốc nhiễm khuẩn vẫn giảm rất ít trong suốt 30 năm qua cho dù đã có những tiến bộ về điều trị kháng sinh, chăm sóc hỗ trợ và kỹ thuật ngoại khoa [24], [26], [59], [60], [69], [93], [99], [109].
1.1.2. Dịch tễ học
Nhiễm khuẩn huyết thường xảy ra ở những bệnh nhân trung niên và lớn tuổi [30], [143]. Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết thường có kèm theo bệnh lý làm giảm khả năng đề kháng ký chủ (ung thư, suy gan, suy thận, AIDS…). Khoảng 50% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có kèm theo những bệnh lý nặng có dự hậu tử vong mà không liên quan nhiễm khuẩn huyết.
* Nguồn gốc nhiễm khuẩn [86]:
- Đa số định được nguồn gốc, trừ bệnh nhân ức chế miễn dịch với giảm bạch cầu, nguồn gốc nhiễm khuẩn thường không tìm thấy.
- Nhiễm khuẩn đường hô hấp: viêm phổi là nguyên nhân thường gặp. Không hẳn chờ đợi xem phim X quang rồi mới điều trị. Nếu có những biểu hiện mới như ho khạc đờm hoặc khó thở, hoặc những dấu hiệu như ran nổ lúc nghe đủ để nghi ngờ lâm sàng và kèm ≥ 2 tiêu chuẩn của SIRS là chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết do viêm phổi.
- Nhiễm khuẩn ổ bụng: gặp trong 25% trường hợp. Bệnh lý gia tăng nguy cơ nhiễm khuẩn huyết nặng là: viêm ruột thừa cấp, thủng dạ dày, thiếu máu cục bộ ruột.
- Nhiễm khuẩn đường tiểu: gặp trong 7 -10% nhiễm khuẩn huyết nặng. Chẩn đoán xác định dựa trên cận lâm sàng thường muộn. Biểu hiên mới như: rối loạn tiểu tiện, nước tiểu đục, đau thắt lưng, tiểu máu là đủ.
- Nhiễm khuẩn xương/khớp, mô mềm: chiếm khoảng 10% tường hợp. Biểu hiện: viêm mô tế bào, viêm khớp nhiễm khuẩn, viêm cơ, và nhiễm khuẩn vết thương.
- Nhiễm khuẩn khác: chú ý những catheter tĩnh mạch, những ống dẫn
20. 9
lưu; viêm màng não, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn.
Mầm bệnh thường gặp: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter species.
Nhiễm khuẩn huyết do nấm thường xảy ra ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch có giảm bạch cầu đa nhân trung tính và sau khi dùng kháng sinh phổ rộng kéo dài. Ngoài ra khoảng 10% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết không thể xác định được nguồn nhiễm ban đầu [86].
1.1.3. Sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn huyết và vai trò của cytokin
Nhiễm khuẩn huyết được xem như là một chuỗi liên tiếp các sự kiện sinh học xảy ra cực kỳ nhanh sau khi một dị nguyên, có nguồn gốc nhiễm khuẩn, đi vào cơ thể (nội độc tố, ngoại độc tố, protein, siêu vi, thành phần của nấm, ký sinh trùng…). Chuỗi sự kiện này là hoạt động của hệ thống miễn dịch bảo vệ cơ thể, những trung gian tế bào của hệ thống này và hậu quả hoạt động của các trung gian lên các cơ quan khác nhau, đặc biệt là tim và hệ thống mạch máu, phổi, gan, thận, não và hệ tiêu hoá.
Hình 1.1 trình bày sơ đồ cơ chế bệnh sinh của NKH, sốc nhiễm khuẩn và RLCN đa cơ quan.
21. 10
Hình 1.1 - Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của sốc nhiễm khuẩn
Nguồn nhiễm khuẩn
Viêm phổi
Viêm phúc mạc
Viêm mô tế bào…
Sinh vật
Độc tố sinh vật
Ngoại độc tố
(TSST-1, Toxin A)
Nội độc tố
Các cytokin
Interleukin 1, 2, 6, 8…
Yếu tố hoại tử u (TNF)
Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF)
Các chuyển hóa chất của acid arachidonic
Các hệ thống đề kháng thể dịch
Bổ thể, các kinin, sự đông máu
Khác
Chất ức chế cơ tim (MDS), các endorphin, Histamine…
Hệ mạch máu
Giãn/co mạch, rối loạn phân bố dòng máu, RLCN tế bào nội mạc…
Cơ tim
Bị ức chế
Giảm cung lượng tim
Giảm sức cản ngoại biên
Giảm tưới máu
Tử vong
Hạ huyết áp
RLCN đa cơ quan
Hồi phục
22. 11
Nhiễm khuẩn huyết là hậu quả của sự tương tác giữa nhiễm vi sinh vật và đáp ứng của cơ thể. Các đáp ứng của cơ thể bao gồm các phản ứng miễn dịch, viêm, đông máu và các đặc tính mầm bệnh như độc lực của vi sinh vật, siêu kháng nguyên, sự kháng opsonin hoá và thực bào, và sự kháng thuốc đều liên quan trực tiếp hoặc gián tiếp đến đặc điểm, mức độ nặng và kết cục của nhiễm khuẩn huyết [69], [118].
1.1.3.1. Miễn dịch không đặc hiệu và viêm trong giai đoạn sớm của nhiễm khuẩn huyết:
Khi có vi sinh vật (vi khuẩn, vi-rút, ký sinh trùng, nấm) xâm nhập vào cơ thể, cơ chế bảo vệ của cơ thể liên quan với miễn dịch không đặc hiệu và miễn dịch đặc hiệu. Đáp ứng của miễn dịch không đặc hiệu xảy ra nhanh qua tương tác của những thành phần của vi sinh vật gọi là những phần tử liên quan với mầm bệnh (thành phần của thành tế bào, ngoại độc tố, DNA của vi khuẩn và RNA của vi-rút) với những thụ thể nhận dạng như TLRs (toll-like receptors - thụ thể tiếp nhận dạng chuông).
Khi gắn với TLRs sẽ kích hoạt con đường truyền tín hiệu trong tế bào dẫn đến hoạt hoá NF-κB bào tương. NF-κB được hoạt hoá di chuyển từ bào tương vào nhân gắn vào vị trí khởi phát sao chép và tăng sự sao chép những cytokin như: TNF-α, IL-6 và IL-10 [69].
Những cytokin trợ viêm là những phân tử liên quan đến bám dính trong bạch cầu đa nhân trung tính và những tế bào nội mạc. Bạch cầu đa nhân trung tính hoạt hoá ngoài tác dụng diệt những vi sinh vật, còn gây tổn thương nội mạc bằng cách phóng thích những chất trung gian làm tăng tính thấm thành mạch, dẫn đến thoát dịch giàu protein vào phổi và những mô khác. Thêm vào đó, tế bào nội mạc hoạt hoá phóng thích ni-trít ô-xít, một chất dãn mạch mạnh, là chất trung gian chính trong sốc nhiễm khuẩn [120].
23. 12
Hình 1.2 - Đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết
“Nguồn: James A. Russell, 2006”[120]
Sự gắn với TLR-2 và TLR-4 sẽ kích hoạt con đường truyền tín hiệu trong tế bào dẫn đến hoạt hoá NF-κB bào tương (cytosolic nuclear factor κB). NF-κB được hoạt hoá di chuyển từ bào tương vào nhân gắn vào vị trí khởi phát sao chép và tăng sự sao chép những Cytokin như: TNF-α, IL-6 và IL-10. TNF-α, IL-6 là những cytokin trợ viêm làm hoạt hoá đáp ứng miễn dịch đặc hiệu và gây tổn thương trực tiếp hoặc gián tiếp cơ thể. IL-10 là cytokin kháng viêm, có vai trò bất hoạt đại thực bào và nhiều hiệu quả kháng viêm khác. Nhiễm khuẩn huyết còn làm tăng hoạt tính của iNOS (Inducible Nitric Oxide Synthase - Men cảm ứng tổng hợp ni-trít ô-xít), tăng tổng hợp ni-trít ô-xít là chất dãn mạch mạnh.
Những cytokin trợ viêm điều hoà thuận những phân tử liên quan đến bám dính trong bạch cầu đa nhân trung tính, đơn nhân, đại thực bào, và những tế bào nội mạc khiến những tế bào miễn dịch này gắn vào tế bào nội mạc. Những tế bào này phóng thích tiếp những chất trung gian như: protease, oxidants, prostaglandins, và leucotrienes. Chức năng chính của tế bào nội mạc
24. 13
là tính thấm chọn lọc, điều hoà vận mạch, là bề mặt kháng đông. Protease, oxidants, prostaglandins, và leucotrienes gây tổn thương tế bào nội mạc dẫn đến tăng tính thấm, dãn mạch thêm, và làm biến đổi thăng bằng tăng đông- kháng đông. Cytokin cũng kích hoạt dòng thác đông máu.
1.1.3.2. Tính đặc hiệu và khuếch đại của đáp ứng miễn dịch: miễn dịch đặc hiệu
Vi sinh vật kích thích đáp ứng miễn dịch đặc hiệu qua trung gian tế bào và thể dịch làm khuếch đại miễn dịch không đặc hiệu.
Tế bào B phóng thích những globulin miễn dịch gắn với vi sinh vật tạo dễ dàng cho những tế bào huỷ diệt tự nhiên và bạch cầu đa nhân trung tính tiêu diệt vi sinh vật.
Tế bào T cũng thay đổi trong nhiễm khuẩn huyết. Tế bào T giúp đỡ (Th) được chía hai loại là Th1 và Th2. Th1 tiết những cytokin trợ viêm như TNF-α, IL-1α làm tăng sản xuất những tế bào B và T độc tế bào. Th2 tiết những cytokin kháng viêm như IL-10.
1.1.3.3. Mất cân bằng giữa tăng đông và kháng đông:
Trong nhiễm khuẩn huyết, nhiều Cytokin như IL-1, IL-6 và TNF-α gây bộc lộ yếu tố mô trên tế bào nội mạc và đơn nhân khởi phát con đường đông máu ngoại sinh, dẫn đến sự thành lập huyết khối vi mạch và làm rối loạn chức năng vi tuần hoàn và RLCN cơ quan.
Bình thường, những chất kháng đông tự nhiên như Protein C, Protein S, antithrombin III, và chất ức chế con đường yếu tố mô (TFPI=tissue factor pathway inhibitor) có tác dụng kháng đông, tăng tiêu sợi huyết, và loại trừ những cục máu đông. Thrombin-α gắn với Thrombomodulin trên tế bào nội mạc hoạt hoá Protein C thành Protein C hoạt hoá. Protein C hình thành một phức hợp với đồng yếu tố Protein S,
25. 14
Protein C hoạt hoá làm bất hoạt Va và VIIIa và giảm tổng hợp yếu tố ức chế hoạt hóa Plasminogen 1 (PAI 1 - Plasminogen activator inhibitor 1).
Hình 1.3 - Đáp ứng tăng đông trong nhiễm khuẩn huyết
“Nguồn: James A. Russell, 2006”[120]
Nhiễm khuẩn huyết làm tăng tổng hợp yếu tố ức chế hoạt hóa Plasminogen 1, giảm nồng độ Protein C, Protein S, antithrombin III và TFPI. LPS và TNF-α làm giảm tổng hợp thrombomodulin và thụ thể Protein C nội mạc, vì vậy làm giảm hoạt hóa Protein C. LPS và TNF-α cũng làm tăng nồng độ yếu tố ức chế hoạt hóa Plasminogen 1 vì thế quá trình tiêu sợi huyết bị ức chế. Hậu quả lâm sàng của những thay đổi về đông máu là đông máu nội mạch lan toả và rối loạn chức năng cơ quan lan rộng.
1.1.4. Các cytokin trợ viêm và kháng viêm trong NKH
Đáp ứng viêm bình thường là sự điều hòa quá trình tập trung, kết dính, xuyên mạch, hóa hướng động, thực bào của các bạch cầu đa nhân trung tính và tiêu diệt các vi khuẩn xâm nhập. Các quá trình này được kiểm soát chặt
26. 15
chẽ thông qua sự điều hòa các cytokin trợ viêm và kháng viêm được phóng thích bởi các đại thực bào được hoạt hóa. Khi nhiễm khuẩn huyết xảy ra, các hoạt động này có thể gây tổn thương mô ở xa [121].
Các cytokin trợ viêm quan trọng gồm có: TNF - alpha (TNF-) và IL-6. Đây là các chất có cùng tác động sinh học gần như nhau.
Nồng độ lưu hành TNF- tăng cao ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. Điều này có thể một phần do sự gắn kết của nội độc tố vào phức hợp protein gắn LPS rồi phức hợp này được chuyển đến CD14 trên đại thực bào, làm kích thích sự phóng thích TNF-.
Truyền TNF- có thể gây ra những triệu chứng tương tự như trong sốc nhiễm khuẩn.
Các kháng thể kháng TNF- có thể bảo vệ động vật thí nghiệm không chết do nội độc tố
Một số cytokin, được gọi là cytokin kháng viêm, ức chế sự sản xuất TNF- và IL-6, điều hòa quá trình viêm. Tuy nhiên tác động này không kháng viêm toàn thân. Thí dụ IL-10 có các tác động sau:
Kích thích hệ miễn dịch bằng cách làm gia tăng chức năng tế bào B (tăng sinh, tiết globulin miễn dịch) và thúc đẩy sự phát triển của tế bào T độc tế bào.
Ức chế hệ miễn dịch bằng cách ức chế sự sản xuất cytokin của các tế bào đơn nhân và các tế bào T hỗ trợ phụ thuộc bạch cầu đơn nhân.
Nghiên cứu thực nghiệm về các chất này đã cung cấp cơ sở hợp lý cho thuyết chất trung gian trong sinh bệnh học của nhiễm khuẩn huyết và chiếm ưu thế trong các nghiên cứu về nhiễm khuẩn huyết trong hơn mười năm qua, tức khảo sát vai trò của cytokin, đưa ra chiến lược điều trị tận gốc, can thiệp tại cán cân nhằm bình ổn giữa các yếu tố trợ viêm và các yếu tố kháng viêm [26], [73].
27. 16
Trong giai đoạn nhiễm khuẩn huyết do tác động của vi khuẩn, cơ thể người bệnh bị kích hoạt do đáp ứng miễn dịch, giải phóng ồ ạt các sản phẩm trung gian lớp sau và các sản phẩm trung gian cuối cùng tạo ra các dòng thác: cytokin, bổ thể, acid arachidonic, Kallicrein- bradikinin, đông máu, tiêu sợi huyết…
Sự tràn ngập các chất trung gian viêm vào hệ tuần hoàn máu tạo nên hội chứng đáp ứng viêm toàn thân.
1.1.4.1. Ảnh hưởng và biến đổi của cytokin trong nhiễm khuẩn huyết:
Cytokin là các protein có trọng lượng phân tử 8000 - 25000 Da (1Da= 1,65x10 -24 Gr), do các tế bào khác nhau tiết ra có hoạt tính sinh học mạnh trong điều hòa đáp ứng miễn dịch, trong phản ứng viêm, sửa chữa mô, hoạt hóa phát triển tế bào…Cytokin đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết [57].
Hoạt tính sinh học, chức năng: cytokin đều là các chất trung gian hòa tan có tác dụng khởi động đáp ứng miễn dịch và phản ứng viêm. Chức năng sinh học chung của các cytokin là trung gian trao đổi thông tin giữa các tế bào. Một số cytokin còn có tác dụng ức chế miễn dịch như: yếu tố chuyển dạng tăng trưởng, IL-10 được tiết ra bởi nhiều loại tế bào, kể cả tế bào T là yếu tố ức chế miễn dịch mạnh [70].
Cơ chế tác dụng của các cytokin: các cytokin sau khi được giải phóng sẽ gắn lên các thụ thể bề mặt làm biến đổi ARN và quá trình tổng hợp protein. Các cytokin điều hòa cường độ và thời gian đáp ứng miễn dịch bằng cách ức chế hoặc phong bế sự tăng sinh của các tế bào khác nhau có khả năng tiết các kháng thể hoặc các cytokin khác [115]. Sự gắn của cytokin vào thụ thể màng tế bào tương ứng sẽ chuyển một tín hiệu vào trong tế bào này gây ra những thay đổi trong việc hoạt hóa và biểu hiện các gien [44].
28. 17
Cytokin được sản xuất tại chỗ nhất thời chịu sự điều hòa chặt chẽ bởi sự có mặt của chất lạ, tiếp đó bị phân hủy nhanh chóng như một phương thức tự điều hòa [56]. Do vậy, cytokin là chất có thời gian bán rã ngắn và thường rất khó phát hiện trong máu. Để phát hiện và định lượng cytokin cần áp dụng các kỹ thuật có độ nhạy và độ đặc hiệu cao [128].
Hình 1.4 - Động học cytokin sau khi được kích thích sản xuất bởi nội độc tố
“Nguồn: Michael Meisner, 2005” [97]
Meisner, khi khảo sát nồng độ các cytokin và dấu ấn sinh học khác sau khi kích thích sản xuất bởi nội độc tố, nhận thấy nồng độ TNF tăng rất nhanh, đạt đỉnh sau một giờ và giảm dần, về bình thường trong khoảng 12-24 giờ sau đó. IL-6 tăng chậm hơn, đạt đỉnh sau 2 giờ và giảm cũng chậm hơn, về bình thường sau khoảng 72 giờ [97].
Các dấu ấn sinh học khác như PCT, CRP, tăng chậm hơn (hình 1.4). Do đó, việc đo lường và theo dõi nồng độ các cytokin trong máu có thể giúp chẩn đoán sớm hơn tình trạng nhiễm khuẩn [42], [44], [96].
29. 18
1.1.4.2. Một số cytokin:
Yếu tố hoại tử u (TNF):
TNF do đại thực bào đã hoạt hóa tiết ra còn gọi là cachectin, có trọng lượng phân tử 26000 dalton. TNF là chất trung gian trợ viêm đầu tiên liên quan đến đáp ứng viêm hệ thống và hội chứng RLCN đa cơ quan [20].
Vào đầu thế kỷ XX, William Coley đã phát hiện ra độc tố Coley là một polysaccharide (nội độc tố) của thành tế bào vi khuẩn. Nội độc tố này kích thích đại thực bào sản xuất và giải phóng vào huyết thanh một yếu tố gọi là yếu tố hoại tử u alpha (TNF-). TNF không chỉ có tác dụng gây hoại tử khối u mà còn đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của một đáp ứng viêm hữu hiệu [43]. Cùng với IL-1, TNF hoạt động trên nhiều loại tế bào làm cho các tế bào này chế tiết rất nhiều yếu tố khác nhau cần thiết cho sự phát triển của một đáp ứng viêm hữu hiệu [31], [133].
TNF tăng tạo IL-1 và IL-6. TNF kích thích khả năng viêm tự hủy gây tổn thương mô. TNF tăng cao trong huyết thanh trong bệnh lý nhiễm khuẩn được xem là yếu tố quan trọng trong sự phát triển của nhiễm khuẩn nhiễm độc và hội chứng rối lọan chức năng đa cơ quan [107].
Trong trạng thái nhiễm khuẩn huyết, sốc do nội độc tố xét nghiệm thấy lượng TNF tăng cao thường xuyên ở máu [73], [83], [95].
Interleukin 6 (IL-6):
IL-6 do nhiều tế bào sản xuất ra như tế bào lymphô T, các đại thực bào, tế bào lymphô B, các nguyên bào sợi và tế bào nội mô. IL-6 có tác dụng hầu hết các tế bào nhưng đặc biệt quan trọng trong việc biệt hóa tế bào B thành
30. 19
các tế bào tạo kháng thể. Nó có vai trò tập hợp các bạch cầu đã được biệt hóa, kích thích gan sản xuất các protein trong thời kỳ cấp [7], [32], [42], [147].
Hiện diện của IL-6 trong máu bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết được báo cáo đầu tiên vào năm 1989. Nhiều nghiên cứu thấy sự gia tăng nồng độ IL-6 liên quan với mức độ nặng của nhiễm khuẩn huyết, mức điểm APACHE II và có thể dự đoán tiên lượng tử vong ở nhóm bệnh nhân này.
Interleukin 10 (IL-10):
Interleukin-10 được xem là cytokin kháng viêm, có vai trò rất quan trọng trong hội chứng đáp ứng kháng viêm bù trừ (CARS- compensatory anti-inflammatory reaction syndrome). Có tác dụng điều hòa các đáp ứng miễn dịch và đáp ứng qua trung gian miễn dịch tế bào [80], [108].
IL-10 còn được gọi là yếu tố ức chế tổng hợp cytokin (human cytokin synthesis inhibitory factor – CSIF). IL-10 chủ yếu được đơn bào sản xuất ra, tế bào lympho cũng sản xuất IL-10 nhưng với mức độ ít hơn. IL-10 có nhiều tác động trên điều hòa miễn dịch và quá trình viêm.
Nồng độ IL-10 máu tăng cao trong nhiễm khuẩn huyết nặng, đặc biệt là ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Nồng độ IL-10 tăng cao là dấu hiệu quan trọng của độ nặng và tiên lượng tử vong của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, RLCN đa cơ quan [129].
1.1.4.3. Vai trò của các cytokin trong sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn:
Trong NKH và HCĐƯVHT có sự mất điều hòa phản ứng viêm. Trong quá trình khởi phát NKH, hệ thống viêm tăng hoạt liên quan đến cả hai cơ chế miễn dịch thể dịch và miễn dịch tế bào. Lúc này điều quan trọng cần ghi nhận
31. 20
là sự xuất hiện sớm trong huyết thanh của các cytokin và chemokin. Các tế bào nội mô và biểu mô cũng như bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào và lymphô bào sản sinh ra những chất trung gian trợ viêm đặc biệt là TNF-α, IL-6. Đồng thời sự sản xuất ồ ạt các protein giai đoạn cấp như CRP và các cơ chế miễn dịch thể dịch như hệ bổ thể được hoạt hóa dẫn đến sự sản xuất C5a, là sản phẩm phân cắt bổ thể. Sau đó, C5a tăng cường sự sản sinh các cytokin và chemokin. Hệ đông máu trở nên tăng hoạt do nhiều cơ chế khác nhau thường dẫn đến đông máu nội mạch lan tỏa [50], [57], [111].
Ở các giai đoạn muộn hơn của nhiễm khuẩn huyết, các chất trung gian kháng viêm được tạo ra (IL-10, IL-3 và yếu tố tăng trưởng chuyển dạng ) dẫn đến sự chấm dứt sản xuất các chất trung gian gây viêm [144]. Trong pha này những chức năng tự nhiên khác nhau bị ức chế, đặc biệt chức năng của bạch cầu đa nhân trung tính, dẫn đến giảm miễn dịch và hệ thống bảo vệ giảm hoạt tính [82], [110], [146].
Hình 1.5: Quá trình động học của đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết
“Nguồn: Niels C.Riedmann, 2003”[118]
32. 21
1.2. Tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và vai trò của các cytokin
Đánh giá mức độ nặng của bệnh để tiên lượng và phân bố hợp lý các nguồn lực là nhiệm vụ quan trọng của các bác sĩ lâm sàng. Tuy nhiên, việc tiên lượng bệnh nhân một cách khoa học chỉ mới được phát triển gần đây với sự ra đời của các thang điểm đánh giá độ nặng bệnh tật như APACHE, SAPS, SOFA, MODS, LODS… và các dấu ấn sinh học khác [138].
Việc tiên lượng khả năng sống còn không chỉ giúp phân loại bệnh nhân, hướng dẫn điều trị, đánh giá đáp ứng với điều trị, mà còn giúp quyết định khi nào chấm dứt điều trị hay tiếp tục nỗ lực cứu chữa [141].
Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn thật sự là vấn đề sức khoẻ quan trọng, ảnh hưởng đến hàng triệu người trên thế giới mỗi năm, làm tử vong ít nhất một phần tư đến ba phần tư trường hợp [47]. Trong trường hợp sống sót, những bệnh nhân này vẫn có một tỉ lệ tử vong về lâu dài cao hơn so với người bình thường và một tỉ lệ không nhỏ có chất lượng cuộc sống suy giảm đáng kể. Hơn nữa, chi phí điều trị là vô cùng lớn, ước tính khoảng 23000 – 29000 ơ-rô cho mỗi bệnh nhân [34]. Do đó, việc tìm kiếm và xây dựng những công cụ giúp tiên lượng những bệnh nhân này là hết sức quan trọng và cần thiết.
Có hai công cụ chính giúp tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết là:
Những thang điểm chuyên biệt hoặc tổng quát gồm nhiều biến số xây dựng bởi thống kê hồi qui đa biến.
Các dấu ấn sinh học đặc hiệu cho mức độ nhiễm khuẩn.
33. 22
1.2.1. Các thang điểm đánh giá độ nặng của bệnh và tiên lượng
1.2.1.1. Đại cương các thang điểm đánh giá độ nặng của bệnh và tiên lượng
Để phân loại, người ta chia thành bốn nhóm: (1) Các thang điểm đánh giá độ nặng tổng quát (bao gồm các thang điểm liên quan đến nhiều bệnh lý như APACHE, MPM); (2) Các thang điểm đánh giá RLCN cơ quan (MODS, LODS, SOFA); (3) Các thang điểm đánh giá gánh nặng chăm sóc (TISS) và (4) Các thang điểm đặc hiệu (Glasgow, APGAR) [138], [141].
Hầu hết các thang điểm này được suy ra từ phân tích hồi quy đa biến dựa trên những cơ sở dữ liệu lâm sàng lớn để tìm ra các yếu tố tương quan độc lập với tử vong. Các biến số trong thang điểm thường gồm tuổi, chẩn đoán lúc nhập viện, nhịp tim, huyết áp, chức năng thận (BUN, creatinin, và/hoặc thể tích nước tiểu), điểm Glasgow, các thông số hô hấp (thở máy, PaO2/FiO2, phân áp O2 phế nang-động mạch)…và tình trạng bệnh mãn tính có sẵn [25].
Nhìn chung, các thang điểm này đều có khả năng phân biệt (discrimination) và độ hiệu chuẩn (calibration) tốt. Khả năng phân biệt là khả năng của một mô hình có thể giúp tách biệt những bệnh nhân sẽ sống và những bệnh nhân sẽ tử vong. Khả năng phân biệt được biểu diển bởi đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic) và được đo lường bằng diện tích dưới đường cong (AUC). AUC càng lớn, thang điểm càng có khả năng phân biệt tốt. Độ hiệu chuẩn được kiểm định bằng thống kê Hosmer- Lemeshow, xác định tương quan giữa giá trị tử vong dự đoán và giá trị thực tế quan sát được. Giá trị của C càng nhỏ và p càng lớn (>0,05) cho thấy độ hiệu chuẩn càng tốt [62].
Tuy nhiên, những thang điểm không hoàn hảo một phần bởi vì những sai số và yếu tố gây nhiễu. Chúng làm giới hạn khả năng ứng dụng những
34. 23
thang điểm này trong những dân số khác nhau và đối với những tình huống lâm sàng khác nhau. Những sai số và yếu tố gây nhiễu này có thể liên quan đến việc lựa chọn biến số, thu thập số liệu, tính sai thời gian bệnh tiềm ẩn trước khi khởi phát và nhập khoa HSCC, chọn lựa tiêu chuẩn nhập viện không chính xác, sử dụng thang điểm không phù hợp đối với một số bệnh lý riêng biệt, và do sử dụng những thang điểm này cho những mục đích không phù hợp [41].
1.2.1.2. Những thang điểm tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết
Những thang điểm được sử dụng rộng rãi trong đánh giá độ nặng và tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết bao gồm các thang điểm chung như APACHE, SAPS, MPM… hay các thang điểm đánh giá tình trạng RLCN cơ quan như SOFA, MODS, LODS [141]. Trong đó, thang điểm APACHE II cho đến nay vẫn được sử dụng rộng rãi trong hầu hết các thử nghiệm lâm sàng và các khoa HSCC trên thế giới [98]. Ngoài ra, thang điểm SOFA (Sepsis- related Organ Failure Assessment) qua nhiều nghiên cứu, không chỉ mô tả một cách liên tục và khách quan tình hình RLCN các cơ quan ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết mà còn giúp theo dõi đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết [139].
Thang điểm APACHE (Acute Physiology and chronic Health Evaluation)
Thang điểm APACHE được hình thành đầu tiên năm 1981 để phân nhóm bệnh nhân dựa theo độ nặng của bệnh. Thang điểm được chia theo hai phần: độ nặng của bệnh lý cấp tính đánh giá bằng điểm sinh lý học; và tình trạng bệnh lý mạn tính sẵn có của bệnh nhân.
Năm 1985, APACHE được sửa chữa và đơn giản hóa tạo thành APACHE II mà hiện nay được sử dụng rộng rãi trên khắp thế giới. Trong
35. 24
APACHE II, chỉ có 12 biến số sinh lý học, so với 34 biến số trong phiên bản đầu. Tuổi và bệnh mạn tính tác động trực tiếp và độc lập và lượng giá dựa trên hệ quả tác động tương đối, tạo thành thang điểm thống nhất với số điểm cao nhất là 71. Những giá trị xấu nhất trong 24 giờ đầu nhập HSCC được sử dụng cho mỗi biến số.
Thang điểm APACHE II được kiểm định bởi 5.815 bệnh nhân HSCC từ 13 bệnh viện. Tỷ lệ phân tầng đúng cho 50% dự đoán nguy cơ tử vong là 85%.
Bệnh nhân không phẫu thuật
Bệnh nhân phẫu thuật
Hình 1.6 - Mối liên quan giữa tỉ lệ tử vong và điểm APACHE II
“Nguồn: Anthony S. Fauci, 2008”[54]
36. 25
Thang điểm SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment):
Ban đầu, thang điểm SOFA được phát triển nhằm mô tả một cách liên tục và khách quan tình hình RLCN các cơ quan ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. Điểm SOFA bao gồm điểm của sáu hệ cơ quan, được cho điểm từ 0 đến 4 theo mức độ RLCN hoặc tổn thương. Từ một nghiên cứu tiền cứu của Bỉ, thang điểm SOFA được đánh giá như là một mô hình tiên lượng. Điểm SOFA lúc nhập viện tiên lượng tử vong với diện tích dưới đường cong là 0,79; tuy nhiên, điểm SOFA trung bình và cao nhất trong thời gian nằm viện có khả năng phân biệt tốt hơn với AUC lần lượt là 0,88 và 0,90. Độc lập với giá trị ban đầu, sự tăng của điểm SOFA trong 48 giờ đầu nhập HSCC dự đoán tử vong ít nhất là 50% [139].
Thang điểm SOFA giúp theo dõi bệnh nhân mỗi ngày tại khoa HSCC, tăng độ chính xác trong tiên lượng bệnh nhân. Sự thay đổi của điểm SOFA ngày thứ hai, ngày thứ 3, ngày thứ 5 so với ngày nhập HSCC hay sự thay đổi điểm SOFA mỗi ngày cũng giúp tiên đoán tử vong một cách chính xác.
1.2.2. Các dấu ấn sinh học trong nhiễm khuẩn và ý nghĩa tiên lượng
1.2.2.1. C-reactive protein (CRP)
CRP là một protein phản ứng trong giai đoạn viêm cấp, bình thường nồng độ trong máu thấp < 7 mg/dl. Nồng độ CRP tăng ở hầu hết bệnh nhân có tình trạng viêm, do nhiễm khuẩn hoặc tổn thương mô. Quá trình tổng hợp CRP ở tế bào gan chịu ảnh hưởng của các cytokin (chủ yếu IL-6, và TNF-α). Khi có tình trạng viêm, CRP tăng trong 4-6 giờ, tăng gấp đôi mỗi 8 giờ và đạt nồng độ đỉnh sau 35-50 giờ. Nếu tình trạng viêm chưa chấm dứt, CRP tiếp tục tăng, nhưng khi tình trạng viêm giảm, CRP cũng giảm nhanh sau đó. CRP hữu ích trong việc theo dõi đáp ứng viêm, nhiễm khuẩn, theo dõi đáp ứng
37. 26
điều trị [77], [140]. Tuy nhiên, CRP có giá trị thấp trong tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết [67], [75], [116], [140].
1.2.2.2. Procalcitonin (PCT)
PCT là một protein có 116 amino acid với trọng lượng phân tử 13kDa. Cấu trúc của PCT được phát hiện trong huyết tương khi viêm giống với procalcitonin là tiền chất của calcitonin được tạo ra do tế bào C tuyến giáp. Tuy nhiên, procalcitonin tạo ra khi viêm bởi các tế bào thần kinh nội tiết ngoài tuyến giáp và từ các tế bào nhu mô trên khắp cơ thể (tim, phổi, dạ dày…). Ở người bình thường, nồng độ procalcitonin trong máu rất thấp (<0,1 ng/mL), có thể kích thích tổng hợp procalcitonin bằng cách tiêm một lượng nhỏ nội độc tố vi khuẩn. Procalcitonin xuất hiện 2 – 3h sau tiêm, chậm hơn một chút so với các cytokin. Sau đó, nồng độ PCT tăng rất nhanh, đạt đến đỉnh trong 12-24h, và vẫn ở mức cao cho đến 48h, trở về mức bình thường trong 2 ngày tiếp theo [116]. Thời gian bán hủy từ 20-24h. Ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nồng độ PCT tiếp tục cao do được sản sinh liên tục. Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy PCT không tăng hay tăng rất ít trong nhiễm vi-rút, nhiễm nấm, hay nhiễm khuẩn khu trú, nhưng tăng cao trong nhiễm khuẩn nặng [66], [104], [140].
Cytokin đóng vai trò quyết định trong điều hòa sản xuất PCT. Nồng độ các cytokin tiền viêm chính tương quan nồng độ PCT ở bệnh nhân nhiễm khuẩn. Giá trị PCT một lần lúc nhập viện không là yếu tố tiên lượng tốt, nhưng diễn biến của PCT có khả năng dự đoán kết cục bệnh nhân nhiễm khuẩn [66], [75].
1.2.2.3. Cytokin
Một số nghiên cứu về cytokin đã được công bố trên thế giới cho thấy cytokin có giá trị trong chẩn đoán sớm nhiễm khuẩn huyết và có vai trò tiên
38. 27
lượng đối với những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng và sốc nhiễm khuẩn[65], [66], [77], [103].
Năm 1993, Casey và cộng sự nhận thấy ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, TNF-α, IL-6 và lipopolysaccharide có nồng độ cao hơn so với bệnh nhân khỏe mạnh. Mặt khác, nồng độ IL-6 cũng cao hơn ở nhóm bệnh nhân tử vong so với nhóm bệnh nhân còn sống [35].
Hình 1.7 - So sánh nồng độ Cytokin và LPS của bệnh nhân có và không nhiễm khuẩn huyết
“Nguồn: Larry C. Casey, 1993”[35]
Năm 1995, Meduri và cộng sự khảo sát sự gia tăng của các cytokin ở những bệnh nhân ARDS và mối liên quan giữa nồng độ các cytokin với kết cục và các biến cố lâm sàng, cho thấy nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 đo vào ngày thứ nhất ở nhóm bệnh nhân tử vong cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân còn sống (p<0,0001). Hơn nữa, tác giả nhận thấy những bệnh nhân tử vong có sự tăng nồng độ các cytokin vào ngày đầu tiên và hằng định các ngày tiếp theo. Ngược lại, những bệnh nhân còn sống có nồng độ
39. 28
cytokin thấp hơn và giảm nhanh sau đó. Trong đó, IL-1β và IL-6 tăng hằng định có giá trị tiên lượng tử vong [94].
Hình 1.8 - Tiến triển theo thời gian của nổng độ TNF-α và IL-6 ở bệnh nhân tử vong và còn sống
“Nguồn: G. Umberto Meduri, 1995”[94]
Kết quả khảo sát nồng độ các cytokin ở những bệnh nhân sốt giảm bạch cầu của van Dissel và cộng sự thực hiện năm 1998, những bệnh nhân tử vong có nồng độ IL-10 cao hơn so với những bệnh nhân còn sống (p=0,042) [137]. Tỉ lệ tử vong tăng gấp đôi ở những bệnh nhân có sự gia tăng nồng độ IL-10. Đặc biệt, tỉ lệ IL-10/TNF-α ở những bệnh nhân tử vong cao hơn so với còn sống (p=0,04).
Sau đó, năm 2000, trong một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu trên 148 bệnh nhân viêm phổi cộng đồng, Marik và cộng sự nhân thấy Il-6 và điểm APACHE II là hai yếu tố tiên đoán tử vong độc lập [87].
Tương tự với kết quả nghiên cứu của Marik, Ioanas và cộng sự khi khảo sát những bệnh nhân viêm phổi mắc phải tại khoa HSCC, sự gia tăng nồng độ IL-6 lúc khởi phát viêm phổi là yếu tố nguy cơ độc lập của thất bại điều trị (OR=9,7; p=0,014) và sự gia tăng nồng độ IL-6 trong thời gian nằm
40. 29
viện là yếu tố nguy cơ độc lập của tử vong trong bệnh viện (OR=27; p=0,001) [71].
Hình 1.9 - Phân tích dưới nhóm của tỉ lệ IL-10/TNF-α ở những bệnh nhân tử vong và còn sống
*p<0.05 giữa hai nhóm bệnh nhân
«Nguồn: van Dissel J T,1998»[137]
Oberholzer và cộng sự khi đánh giá vai trò của các dấu ấn sinh học trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, qua phân tích hồi quy đơn biến, điểm APACHE II, MOD, tuổi, IL-6, sTNFR có giá trị tiên đoán tử vong sau 28 ngày (p<0,01) trong khi protein C, IL-8, IL-10, TNF-α, procalcitonin thì không có giá trị tiên lượng. Có sự tương quan chặt giữa nồng độ các cytokin trợ viêm và điểm APACHE II. IL-6 là yếu tố tiên đoán tử vong rất tốt, ngay cả khi sử dụng một mình hay kết hợp với thang điểm APACHE II hoặc MOD [105], [106].
41. 30
Trên những bệnh nhân đa chấn thương bị viêm phổi liên quan đến thở máy, Cavalcanti nhận thấy đáp ứng viêm xảy ra mạnh hơn ở nhóm bệnh nhân thất bại điều trị hay tử vong. Nồng độ IL-6 và IL-8 máu cao hơn ở nhóm bệnh nhân thất bại điều trị so với nhóm bệnh nhân thành công, với giá trị p lần lượt là 0,019 và 0,036. Nồng độ IL-6 và TNF-α cao hơn ở những bệnh nhân tử vong so với còn sống với giá trị p lần lượt là 0,007 và 0,028 [36].
Năm 2007, Kellum và cộng sự khảo sát mối tương quan giữa nồng độ các cytokin trợ viêm và kháng viêm với biến cố nhiễm khuẩn huyết nặng và tử vong sau 90 ngày trên 1886 bệnh nhân viêm phổi cộng đồng trong một nghiên cứu đoàn hệ tại 28 bệnh viện ở Mỹ. Nồng độ TNF, IL-6, IL-10 huyết tương được đo mỗi ngày trong tuần đầu và mỗi tuần sau đó. Kết quả cho thấy các cytokin tăng trong 82% bệnh nhân viêm phổi và nồng độ cao nhất ở những bệnh nhân tử vong do nhiễm khuẩn huyết nặng, thấp nhất ở những bệnh nhân không có nhiễm khuẩn huyết. Bệnh nhân có nguy cơ tử vong cao nhất là những bệnh nhân có nồng độ cytokin trợ viêm IL-6 và cytokin kháng viêm IL-10 cùng tăng cao, với nguy cơ tương đối tăng gấp 20,5 lần (95% độ tin cậy từ 10,8 đến 39,0; P<0,001) [74].
42. 31
Hình 1.10 - Nồng độ trung bình các cytokin TNF-α, IL-6, IL-10 ở những bệnh nhân viêm phổi cộng đồng
“Nguồn: Kellum J A, 2007”[74]
43. 32
Gần đây, de Pablo nghiên cứu vai trò của các cytokin trợ viêm và kháng viêm ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn cho thấy nồng độ của hầu hết các cytokin (TNF-α, IL-6, sTNF-RI, sTNF-RII và IL-1Ra) đều tăng có ý nghĩa thống kê lúc nhập viện và trong suốt 28 ngày đầu nằm viện so với nhóm chứng [45].
Marshall và cộng sự tổng kết về các dấu ấn sinh học trong nhiễm khuẩn huyết kết luận rằng các dấu ấn sinh học, bao gồm cả các cytokin, hứa hẹn sẽ chuyển đổi nhiễm khuẩn huyết từ một hội chứng sinh lý thành một nhóm các sự rối loạn chuyên biệt về sinh hóa [88], [89], [90]. Điều này có thể hỗ trợ việc đưa ra quyết định điều trị, và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, tuy nhiên, đòi hỏi những nghiên cứu một cách hệ thống và hợp tác rộng lớn hơn nữa.
Ở nước ta, những nghiên cứu ban đầu về cytokin cũng đã và đang thực hiện trên một số đối tượng bệnh nhân.
Năm 2000, Nicolas P. J. Day và Trần Tịnh Hiền đã nghiên cứu giá trị tiên lượng và sinh lý bệnh học của các cytokin trợ viêm và kháng viêm trên 287 bệnh nhân sốt rét nặng do P. falciparum. Nồng độ IL-6, IL-10, TNF-α và tỉ lệ IL-6/IL-10 cao hơn có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân tử vong so với còn sống (p<0,001). Tác giả nhận thấy mức độ tăng của các cytokin và sự mất cân bằng trong đáp ứng trợ viêm-kháng viêm đều là yếu tố quan trọng liên quan tử vong trong sốt rét nặng [4].
Trên bệnh nhân bỏng, Nguyễn Văn Nguyên và cộng sự cũng ghi nhân có sự tăng nồng độ các cytokin TNF, IL-1, IL-6 trong huyết tương bệnh nhân sốc bỏng [7]. Và sau đó, năm 2004, Trần Ngọc Tuấn nghiên cứu hiệu quả liệu pháp lọc máu liên tục ở bệnh nhân bỏng nặng cũng nhận thấy sự tăng của các cytokin ở những bệnh nhân này và liệu pháp lọc máu liên tục có khả năng đào thải liên tục các sản phẩm độc của quá trình chuyển hóa và một lượng lớn các
44. 33
hóa chất trung gian, bao gồm cả các interleukin và các độc tố vi khuẩn [10], [11], [15], [16].
Trương Ngọc Hải nghiên cứu hiệu quả của liệu pháp lọc máu liên tục ở bệnh nhân RLCN đa cơ quan năm 2009 tại bệnh viện Chợ Rẫy cho thấy có sự tăng cao nồng độ TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10 trong huyết tương và tỉ lệ IL- 10/TNF-α ở nhóm bệnh nhân RLCN đa cơ quan tử vong cao gấp 1,75 lần so với nhóm bệnh nhân còn sống [3].
Ở trẻ em, Bùi Quốc Thắng nghiên cứu giá trị tiên lượng của một số dấu ấn sinh học trong nhiễm khuẩn huyết cũng cho thấy IL-6, TNF-α có liên quan với rối loạn chức năng đa cơ quan và IL-6 có giá trị trong tiên lượng tử vong [8].
Như vậy, các nghiên cứu về lĩnh vực vai trò của các cytokin ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết trên thế giới cũng cần thêm những kiểm định và những nghiên cứu rộng lớn hơn, nhiều hơn nữa trên từng đối tượng, từng nhóm bệnh nhân, từng dân tộc và mô hình bệnh tật riêng biệt. Trong nước ta, cho đến hiện tại còn rất ít nghiên cứu về lĩnh vực này, đặc biệt trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết người lớn tại các khoa HSCC, nơi mà để cứu sống bệnh nhân phải không ngừng chạy đua với thời gian, không ngừng tìm kiếm những dấu ấn mới giúp cho việc chẩn đoán nhanh hơn, đặc hiệu hơn, để điều trị kịp thời hơn.
45. 34
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Thời gian – địa điểm tiến hành nghiên cứu
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu từ tháng 12/2008 đến tháng 12/2010 tại khoa Hồi sức cấp cứu Bệnh viện Chợ Rẫy. Khoa được trang bị đầy đủ các phương tiện cần thiết cho việc hồi sức và cấp cứu như máy thở, bơm tiêm tự động, monitor, máy sốc điện, lọc thận liên tục. Ngoài chức năng điều trị, khoa còn là cơ sở giảng dạy, đào tạo nguồn lực y tế từ trường đại học và từ các tỉnh. Khoa nhận tất cả các trường hợp có bệnh nội và ngoại khoa cần điều trị tích cực mà các phòng bệnh nặng của các khoa nội trú khác không đủ điều kiện đáp ứng và bệnh nhân từ khoa cấp cứu, tự đến hoặc chuyển lên từ tuyến trước.
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh
Bệnh nhân 18 tuổi, hội đủ tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết nặng dựa theo định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội nghị quốc tế đồng thuận về nhiễm khuẩn huyết đề xuất năm 2001 [84].
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân là phụ nữ có thai. Bệnh nhân đã có ngưng tim trước khi vào khoa HSCC do bệnh lý cơ bản hoặc nhiễm khuẩn huyết quá nặng. Bệnh lý ung thư giai đoạn cuối, suy thận mạn giai đoạn cuối, xơ gan mức độ Child C. Bệnh nhân không được thực hiện xét nghiệm đo nồng độ cytokin máu liên tiếp trên 2 thời điểm nghiên cứu.
46. 35
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu, cắt ngang phân tích
2.2.2. Phương pháp tính cỡ mẫu
Công thức tính cỡ mẫu:
Z: trị số từ phân phối chuẩn (1,96 cho khoảng tin cậy 95%)
α : xác suất sai lầm loại 1(khi bác bỏ giả thuyết H0)
chọn α = 0,05 Z = 1,96
p: tỉ lệ tử vong của những bệnh nhân NKH nặng
Chúng tôi chọn tỉ lệ p = 50% để đạt cỡ mẫu lớn nhất
d: độ chính xác (hay sai số cho phép) : +/- 10%
n = 0.5 x 0.5 x 1.962/0.12 = 96,04
Vậy cỡ mẫu nghiên cứu cần tối thiểu 97 bệnh nhân
2.2.3. Tiến hành nghiên cứu
Bệnh nhân NKH nặng vào nghiên cứu sẽ được theo dõi lâm sàng, làm các xét nghiệm cận lâm sàng và định lượng nồng độ cytokin TNF-α, IL-6, IL- 10. Tất cả những bệnh nhân nghiên cứu áp dụng phác đồ điều trị NKH đã được thông qua tại khoa Hồi sức Cấp cứu – Bệnh viện Chợ Rẫy. (Phụ lục 4)
Các dữ liệu được thu thập theo mẫu bệnh án nghiên cứu (phụ lục 1 và phụ lục 2).
47. 36
2.2.3.1. Thu thập dữ liệu:
• Đặc điểm dân số: tuổi, giới, nghề nghiệp, địa chỉ…
• Đặc điểm lâm sàng : chẩn đoán, đường vào, các cơ quan bị tổn thương.
• Mức độ nặng của bệnh đánh giá theo thang điểm APACHE II và SOFA tại thời điểm nhập khoa HSCC.
• Bằng chứng về vi sinh vật cấy được qua cấy máu, đàm, nước tiểu, dịch khác…; chủng loại vi khuẩn cấy được.
• Thể bệnh nhiễm khuẩn huyết : nhiễm khuẩn huyết nặng, choáng nhiễm khuẩn, rối loạn chức năng cơ quan, rối loạn chức năng đa cơ quan.
• Nồng độ trong huyết tương của các cytokin TNF-α, IL-6, IL-10 vào các thời điểm ngay khi nhập HSCC (T0), sau 2 giờ (T2), sau 4 giờ (T4) và sau 24 giờ (T24).
• Số ngày nằm điều trị tại HSCC, số ngày điều trị tại bệnh viện.
• Số ngày thở máy và các can thiệp khác nếu có.
• Kết quả điều trị (sống, tử vong).
Quy trình xét nghiệm nồng độ cytokin trong huyết tương:
Khi bệnh nhân vào nghiên cứu, mẫu máu (02 ml) để xét nghiệm nồng độ cytokin sẽ được rút ở tĩnh mạch ngoại biên và chứa trong ống nghiệm không có chất chống đông, gởi ngay đến phòng xét nghiệm sinh hóa-miễn dịch.
Mẫu máu sẽ được quay ly tâm 3.000 vòng/phút, trong năm phút. Loại bỏ phần cặn lắng trong ống nghiệm. Sử dụng phần huyết tương để đo nồng độ cytokin.
Bảo quản mẫu thử bằng cách đông lạnh ở nhiệt độ - 70oC.
Nồng độ các cytokin (TNF-α, IL-6 và IL-10) được định lượng bằng công nghệ vi mạch sinh học (biochips), phương thức “kẹp chả”
48. 37
(sandwich) phát hoá-quang miễn dịch hoàn toàn tự động với máy Evidence.
Theo khuyến cáo của nhà sản xuất, độ nhạy của máy xét nghiệm Evidence được định nghĩa là nồng độ mẫu thử thấp nhất để có sai số ≤ 20% trên 20 lần xét nghiệm lặp lại. Độ nhạy của máy đối với nồng độ TNF-α là 3,7 pg/ml, IL-6 là 0,4 pg/ml và IL-10 là 1,1 pg/ml.
Ghi nhận giờ lấy máu xét nghiệm cytokin. Thu thập kết quả nồng độ các cytokin (TNF-α, IL-6 và IL-10) trong huyết tương.
Tính các tỉ số IL-6/IL-10 và IL-10/ TNF-α.
Tính tỷ lệ thay đổi của nồng độ IL-6 (hoặc IL-10) giữa thời điểm giờ thứ 24 (T24) so với thời điểm lúc vào nghiên cứu (T0) theo công thức sau đây: [Nồng độ IL-6 (hoặc IL-10) thời điểm T24 - Nồng độ IL-6 (hoặc IL-10) thời điểm T0] / [Nồng độ IL-6 (hoặc IL-10) thời điểm T0].
2.2.3.2. Định nghĩa các biến số cần thu thập :
Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (HCĐUVHT) : dựa vào sự hiện diện của ≥ 2 trong số các tiêu chuẩn sau:
- Nhiệt độ >38C hoặc <36C
- Tần số tim >90 lần/phút.
- Tần số hô hấp >20 lần/ phút hoặc PaCO2 <32mmHg
- Số lượng bạch cầu >12000/mm3 hoặc >10% dạng chưa trưởng thành.
Nhiễm khuẩn huyết: HCĐUVHT + nhiễm khuẩn
Theo hội nghị quốc tế bàn về định nghĩa nhiễm khuẩn huyết năm 2001, nhiễm khuẩn huyết được chẩn đoán là quá trình bệnh lý do vi
49. 38
sinh vật gây ra, đã có bằng chứng hoặc còn nghi ngờ, và vài triệu chứng sau đây:
Các dấu hiệu toàn thân:
Sốt (>38,3C)
Hạ thân nhiệt (<36C)
Nhịp tim >90 l/phút
Thở nhanh
Thay đổi tri giác
Phù nhiều hoặc cân bằng dịch dương tính (>20ml/kg/24h)
Tăng đường huyết (>126mg/dl) ở bệnh nhân không bị đái tháo đường.
Các dấu hiệu phản ứng viêm:
Tăng bạch cầu (>12000/mm3) hoặc giảm bạch cầu (<4000/ mm3)
Số lượng bạch cầu bình thường nhưng có >10% bạch cầu non.
CRP huyết tương tăng
Procalcitonin huyết tương tăng
Các thông số về huyết động:
Tụt huyết áp: HA tâm thu <90 mmHg, HA trung bình <70 hoặc giảm HA tâm thu >40 mmHg ở người trưởng thành, hoặc dưới giá trị bình thường theo tuổi 2 độ lệch chuẩn.
Độ bão hòa ôxy máu tĩnh mạch trộn (SvO2) >70%
Chỉ số tim >3,5 L/ph/m2
Các dấu hiệu rối lọan chức năng các cơ quan:
Giảm oxy máu: PaO2 / FiO2 <300
Thiểu niệu cấp tính (lượng nước tiểu <0,5 ml/kg/giờ)
Creatinin tăng >0,5 mg/dl
Đông máu bất thường (INR >1,5 hoặc aPTT >60 giây)
50. 39
Liệt ruột
Giảm tiểu cầu (<100000/ mm3)
Tăng Bilirubine máu (bilirubine tòan phần >4mg/dl)
Các dấu hiệu giảm tưới máu mô:
Tăng lactat máu (>1 mmol/l)
Da nổi bông.
Nhiễm khuẩn huyết nặng: nhiễm khuẩn huyết đi kèm với rối loạn chức năng cơ quan, giảm tưới máu (bao gồm sự nhiễm toan lactic, thiểu niệu, rối loạn trạng thái tâm thần cấp), hoặc hạ HA.
Sốc nhiễm khuẩn: nhiễm khuẩn huyết nặng có tụt huyết áp không đáp ứng với điều trị bù dịch và phải dùng vận mạch ± lactate máu ≥4mmol/l.
Hạ huyết áp: huyết áp tâm thu < 90mmHg hoặc giảm đi ≥40mmHg so với giá trị ban đầu.
Đối với chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết ngoài những tiêu chuẩn chẩn đoán trên ta còn xét đến xét nghiệm cấy máu dương tính
Biến cố tử vong : được định nghĩa là những trường hợp bệnh nhân tử vong trong bệnh viện.
Rối loạn chức năng đa cơ quan :
Bảng 2.1 - Tiêu chuẩn rối loạn chức năng cơ quan theo Knaus [76]
RLCN tim mạch: Có một trong những rối loạn sau:
Nhịp tim ≤ 54 lần/ phút
HA tâm thu < 60 mmHg
Nhịp tim nhanh hoặc rung thất
pH máu động mạch ≤ 7,24 và PaCO2 ≤ 40 mmHg
51. 40
RLCN hô hấp: Có một hay nhiều rối loạn sau:
Nhịp thở tự nhiên < 5 lần/ phút, hoặc > 49 lần/ phút
PaCO2 ≥ 50 mmHg
(A-a)DO2 ≥ 350 mmHg
Phải thở máy hoặc CPAP ngày thứ 4 sau khi RLCN một cơ quan
RLCN thận: Có một hay nhiều các rối loạn sau (loại trừ thận nhân tạo có chu kỳ):
Lượng nước tiểu ≤ 479 mL/ 24 giờ hoặc < 159 mL / 8 giờ
Urê huyết tương ≥ 100mg% (36 mol/ L)
Creatinine huyết tương ≥ 3,5 mg% (310 mol/ L)
RL huyết học: Có một trong những rối loạn sau:
Dung tích hồng cầu (Hct) 20%.
Bạch cầu ≤ 1.000/ mm³ máu.
Tiểu cầu ≤ 20.000 / mm³ máu.
RLCN thần kinh (có 01 yếu tố sau):
Thang điểm Glasgow 6 điểm (bệnh nhân không có dùng thuốc an thần trong ngày).
Khả năng phân biệt (Discrimination)
Là khả năng của một mô hình có thể giúp tách biệt những bệnh nhân sẽ sống và những bệnh nhân sẽ tử vong. Nếu khả năng phân biệt hoàn hảo, sẽ không có sự trùng lắp giữa xác suất bệnh nhân sống sót với những bệnh nhân tử vong [62].
Khả năng phân biệt được biểu diễn bởi diện tích dưới đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic). Đường cong ROC cho thấy mối liên hệ giữa tỉ lệ dương thật (độ nhạy) và tỉ lệ dương giả (1 – độ đặc hiệu). Mỗi điểm
52. 41
trên đường cong ROC là tọa độ tương ứng với tần suất dương tính thật (độ nhạy) trên trục tung và tần suất dương tính giả (1- độ đặc hiệu) trên trục hoành. Đường biểu diễn càng lệch về phía bên trên và bên trái thì sự phân biệt giữa hai trạng thái (tử vong hoặc còn sống) càng rõ [25].
Khả năng phân biệt được đo lường bằng diện tích dưới đường cong ROC (AUC). Nếu diện tích bằng 1 có nghĩa là mô hình rất tốt và nếu bằng 0,5 thì mô hình không có giá trị. Xác định đơn giản độ phân biệt chính xác của mô hình dựa vào hệ thống điểm sau đây:
AUC = 0,90 – 1: rất tốt
AUC = 0,80 - 0,90 : tốt
AUC = 0,70 - 0,80 : khá
AUC = 0,60 - 0,70 : kém
AUC = 0,50 - 0,60 : không giá trị
Diện tích dưới đường cong ROC = 0,9 không có nghĩa là tỉ lệ tử vong dự đoán là 90% hay khả năng tử vong thực sự quan sát được là 90% ở những bệnh nhân dự đoán, mà chỉ có nghĩa là nếu chọn một bệnh nhân tử vong bất kỳ, khả năng có số điểm cao hơn so với một bệnh nhân còn sống bất kỳ là 90% [41].
Độ hiệu chuẩn (calibration)
Là sự khác biệt giữa tỉ lệ tử vong dự đoán và quan sát trong từng nhóm của chính dân số nghiên cứu. Dân số nghiên cứu được chia ra thành từng phân nhóm dựa trên nguy cơ dự đoán, thông thường được chia làm 10 nhóm, gọi là thập phân vị.
Độ chuẩn hoá được kiểm định bởi các phép kiểm thống kê “goodness of fit”; mà thường dùng nhất là thống kê Hosmer-Lemeshow χ2. Như vậy, một bảng 2 x 10 được thành lập với 10 cặp khả năng, và chỉ số χ thấp nhất biểu hiện chuẩn độ tốt nhất của mô hình. Tuy nhiên, kiểm định này phụ thuộc rất nhiều vào cỡ mẫu nghiên cứu [55].
53. 42
Các biến định lượng
Các xét nghiệm thường quy về huyết học (công thức máu, đông máu toàn bộ), sinh hóa máu (đường huyết, urê, creatinin, men gan, điện giải đồ, lactate và khí máu động mạch), xét nghiệm vi sinh và hình ảnh học: sẽ được thực hiện trong khoảng thời gian 4 giờ đầu khi bệnh nhân vào nghiên cứu và vào các thời điểm khác tùy theo diễn tiến tình trạng bệnh lý của bệnh nhân và yêu cầu theo dõi điều trị bệnh nhân của Bác sĩ điều trị. Chọn trị số kết quả xét nghiệm rối loạn nhiều nhất để phân tích.
Protein C phản ứng (CRP): là nồng độ Protein C phản ứng đo được trong máu bệnh nhân, tính theo mg/l, sử dụng phương pháp đo độ đục CRP-Turbilatex cua hãng Spinreact (Santa Coloma, Tây Ban Nha).
Procalcitonin: nồng độ procalcitonin trong huyết tương (ng/ml), đo bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang (LUMItest PCT của hãng Brahms Diagnostica, CHLB Đức). Ngưỡng phát hiện là 0,5 ng/ml, hệ số biến thiên ở nồng độ thấp và nồng độ cao lần lượt là 12% và 5%.
Nồng độ cytokin trong máu (huyết tương): sử dụng máy Evidence, (Công ty Randox Laboratories Ltd) phân tích nồng độ các cytokin TNF-, IL-6 và IL-10 trong các mẫu máu đông bằng công nghệ vi mạch sinh học (biochips), dựa trên cơ chế phát hóa quang tự động
Nồng độ cytokin trong máu được đo vào lúc nhập khoa HSCC (T0), sau 2 giờ (T2), sau 4 giờ (T4), sau 24 giờ (T24), bao gồm
TNF-α: là nồng độ TNF-α trong máu, tính bằng pg/ml.
IL-6: là nồng độ Interleukin 6 trong máu, tính bằng pg/ml
IL-10: là nồng độ IL-10 trong máu, tính bằng pg/ml.
54. 43
Biến định tính
Giới tính : là giới của bệnh nhân, được chia thành hai nhóm nam và nữ.
Hình thức chuyển viện : là người hay nơi trực tiếp đưa bệnh nhân vào Bệnh viện Chợ Rẫy, dựa trên phỏng vấn người đưa bệnh nhân đến bệnh viện hay giấy chuyển viện. Biến được chia thành hai nhóm
Tự đến: do người nhà đưa bệnh nhân đến và không có giấy chuyển viện
Do tuyến trước chuyển: có giấy chuyển viện kèm theo
2.2.4. Phương tiện nghiên cứu
Máy Evidence (Công ty Randox Laboratories Ltd) phân tích nồng độ các cytokin TNF-α, IL-6 và IL-10 trong các mẫu máu đông bằng công nghệ vi mạch sinh học (biochips), dựa trên cơ chế phát hóa quang tự động.
Các máy phục vụ cho điều trị, hồi sức: máy thở các loại (Galileo, Raphael của hãng Hamilton), máy theo dõi bệnh nhân liên tục và đo các thông số huyết động (Nihon Koden), máy truyền dịch (B.Braun)...
Máy xét nghiệm sinh hóa, huyết học, khí máu động mạch, máy chụp chẩn đoán hình ảnh học, máy cấy vi sinh.
Các bảng điểm sử dụng trong nghiên cứu: SOFA, APACHE II.
56. 45
nhau. Diện tích dưới đường cong ROC càng lớn thì mô hình càng có giá trị tiên lượng tốt.
Dùng phép kiểm Hosmer-Lemeshow để đánh giá độ chuẩn hoá của mô hình, với trị số C càng nhỏ, p càng lớn, mô hình càng có độ chuẩn hoá tốt.
Sử dụng phần mềm MedCalc 11.0 để so sánh các AUC với nhau theo phương pháp Delong, có ý nghĩa khi p<0,05.
2.2.6. Vấn đề y đức
Nghiên cứu của chúng tôi không can thiệp vào quá trình điều trị, không ảnh hưởng đến kết quả điều trị cũng như tâm lý bệnh nhân.
Đề cương chi tiết của nghiên cứu đã được Hội đồng Y Đức - Bệnh viện Chợ Rẫy thông qua vào tháng 6/2008.
58. 47
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm về lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng
Trong thời gian từ tháng 12/2008 đến hết tháng 12/2010, có 123 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng được chọn vào nghiên cứu.
Bảng 3.1 - Đặc điểm chung của bệnh nhân vào nghiên cứu
Số bệnh nhân
123
Tuổi (năm)
58,2 18,8
Nam / nữ
62 / 61
Số ngày khởi phát bệnh trước nhập viện (ngày)
3 (1 ; 7)
Thời gian điều trị trước khi vào HSCC (ngày)
2 (1 ; 3)
Thời gian điều trị tại khoa HSCC (ngày)
6 (3 ; 12)
Thời gian nằm viện (ngày)
11 (5 ; 20)
Tỉ lệ bệnh nhân thở máy
98/123 (79,7%)
Điểm APACHE II trung bình
23,3 8,3
Điểm SOFA trung bình
10,6 3,6
Tỷ lệ tử vong
75/123 (61%)
Nhận xét:
Mẫu nghiên cứu có 123 bệnh nhân, tuổi trung bình cao, trong đó có 59 bệnh nhân trên 60 tuổi, chiếm tỷ lệ 48%. Bệnh nhân trong khoảng 41 – 60 tuổi có 41 bệnh nhân, chiếm tỉ lệ 33,3%.
Nhóm bệnh nhân từ 40 tuổi trở xuống chiếm tỉ lệ thấp nhất, 18,7%. Tỉ lệ nam/nữ chung và ở từng nhóm tuổi khác biệt không có ý nghĩa thống kê, với p>0,05.
59. 48
Bảng 3.2 - Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng
Đặc điểm dịch tể
Số bệnh nhân (tỉ lệ %)
Tỉ lệ tử vong (%)
Giá trị P
Địa chỉ
TP HCM
26 (21,1%)
57,7%
>0,05
Tỉnh
97 (78,9%)
61,9%
Lý do vào viện
Tự đến
31 (25,2%)
58,1%
>0,05
Chuyển viện
92 (74,8%)
62%
Khoa chuyển đến HSCC
Cấp cứu
53 (43,1%)
58,5%
>0,05
Khoa khác
70 (56,9%)
62,9%
Nhận xét: Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ tử vong theo địa chỉ, lý do nhập viện và khoa chuyển đến HSCC (p > 0,05).
3.1.1. Đặc điểm về lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng
3.1.1.1. Tiền căn bệnh lý
Bảng 3.3 - Tỷ lệ bệnh nhân vào nghiên cứu có tiền căn bệnh lý
Tiền căn bệnh lý
Số bệnh nhân (n=64)
Tỷ lệ %
Bệnh lý tim mạch
26
40,6%
Đái tháo đường
23
35,9%
Bệnh lý gan
8
12,5%
Ung thư
6
9,4%
Rượu
5
7,8%
Suy thận mạn
4
6,2%
Sử dụng Corticoide
3
4,7%
60. 49
Tiền căn bệnh lý
Số bệnh nhân
(n=64)
Tỷ lệ %
Bệnh lý hô hấp 3 4,7%
Lao 3 4.7%
Khác 14 21,9%
Nhận xét:
Có 64/123 bệnh nhân có tiền căn bệnh lý, chiếm tỉ lệ 52%. Trong đó,
tiền căn bệnh lý tim mạch là 26 trường hợp, chiếm tỉ lệ cao nhất 40,6%, chủ
yếu là tăng huyết áp và bệnh tim thiếu máu cục bộ. Tiền căn đái tháo đường
có 23 bệnh nhân, chiếm 35,9%, chủ yếu là đái tháo đường týp 2.
3.1.1.2. Cơ quan bị rối loạn chức năng và tử vong
88.6%
83.7%
69.9%
49.6%
41.5%
33.3%
62.4%
69.9%
65.1% 60.7%
78.4%
61.0%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Tuần hoàn
(n=109)
Hô hấp
(n=103)
Thận
(n=86)
Tiêu hóa
(n=61)
Thần kinh
(n=51)
Huyết học
(n=41)
Tỉ lệ mắc Tỉ lệ tử vong
Biểu đồ 3.1 - Tỉ lệ RLCN và tử vong theo từng cơ quan ở bệnh nhân nhiễm
khuẩn huyết nặng
61. 50
Nhận xét:
Hệ tuần hoàn, hô hấp và thận là ba hệ cơ quan bị rối loạn thường gặp
nhất ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, với tỉ lệ mắc lần lượt là 88,6%,
83,7% và 69,9% và có tỉ lệ tử vong cao, 62,4%, 69,9% và 65,1%; theo thứ
tự).
Trong đó, RLCN hệ thần kinh chiếm 41,5% bệnh nhân nhiễm khuẩn
huyết, tỉ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân này là cao nhất, 78,4%.
Các hệ cơ quan như tiêu hóa, huyết học, có tỉ lệ mắc thấp hơn và tỉ lệ tử
vong khoảng 60-65%. Khác biệt về tỉ lệ tử vong và còn sống theo từng cơ
quan đều có ý nghĩa thống kê với p<0,001.
3.1.1.3. Số lượng cơ quan bị RLCN và tử vong
4.1%
13.8%
27.6%
25.2% 24.4%
4.9%
0.0%
47.1%
58.8%
64.5%
80.0%
83.3%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
≤1 2 3 4 5 6
Tỉ lệ mắc
Tỉ lệ tử vong
Biểu đồ 3.2 - Tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong theo số lượng cơ quan bị RLCN
Nhận xét:
Bệnh nhân có RLCN từ hai cơ quan trở lên chiếm 95,9%. Tỉ lệ tử vong
tăng dần theo số cơ quan bị RLCN. Chỉ 1 cơ quan bị RLCN tử vong 0%,
trong khi 3 cơ quan bị RLCN tử vong khoảng 58,8%, cả 6 cơ quan bị RLCN
tử vong 83,3%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,005.
Số cơ quan RLCN
Tỉ lệ
62. 51
3.1.1.4. Ngõ vào nhiễm khuẩn
56.1%
21.1%
7.3% 6.5%
1.6%
7.3%
66.7%
61.5%
44.4%
25.0%
50.0%
66.7%
0%
20%
40%
60%
80%
Tiêu hóa
(n=69)
Hô hấp
(n=26)
Niệu dục
(n=9)
Da
(n=8)
Cơ xương
(n=2)
Không rõ
(n=9)
Tỉ lệ mắc Tỉ lệ tử vong
Biểu đồ 3.3 - Tỷ lệ mắc và tử vong theo ngõ vào nhiễm khuẩn
Nhận xét:
Ngõ vào nhiễm khuẩn huyết từ đường tiêu hóa và hô hấp chiếm tỉ lệ
cao nhất, lần lượt là 56,1% và 21,1%, với tỉ lệ tử vong là 66,7% và 61,5%.
Ngõ vào từ niệu dục, da, cơ xương chiếm tỉ lệ thấp hơn, với tỉ lệ tử
vong tương ứng cũng thấp hơn.
Có 7,3% trường hợp không rõ ngõ vào, tỉ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân
này là 66,7%.
63. 52
3.1.1.5. Các yếu tố lâm sàng có liên quan tử vong
Bảng 3.4 - Các yếu tố lâm sàng có liên quan tử vong của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng
THÔNG SỐ
TỬ VONG
(n=75)
CÒN SỐNG
(n=48)
Giá trị p
Tuổi
59,9 ± 19,1
55,3 ± 18,2
0,719
Giới nam
48%
54,2%
0,505
Số ngày khởi phát bệnh trước nhập viện (ngày)
3,8 ± 5,7
2,9 ± 4,9
0,367
Thời gian điều trị tại khoa HSCC (ngày)
9,5 ± 12,5
10,3 ± 8,4
0,677
Bệnh lý nội khoa
48,6%
58,3%
0,295 Thời gian nằm viện (ngày) 12,7 ± 15,4 21,5 ± 13,8 0,002 Điểm APACHE II (trung bình SD) 26, 6 ± 7,9 18,0 ± 5,8 <0,001 Điểm SOFA (trung bình SD) 11,6 ± 3,6 9,1 ± 2,9 <0,001 Số cơ quan RLCN 4 ± 1 3 ± 1 <0,001
Nhận xét:
Điểm APACHE II và SOFA tại thời điểm nhập HSCC, số cơ quan bị RLCN, thời gian nằm viện khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm bệnh nhân tử vong và còn sống.
Trong khi đó, tuổi, giới, số ngày khởi phát bệnh trước nhập viện, thời gian điều trị tại khoa HSCC khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm tử vong và còn sống.
Tỉ lệ bệnh lý nội khoa và ngoại khoa cũng khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm sống và tử vong.
64. 53
Bảng 3.5 - Nguy cơ tử vong theo từng cơ quan bị RLCN
Cơ quan bị RLCN chức năng
Tỉ lệ tử vong
RR
Giá trị p Thần kinh Có (n=51) 78,4% 1,61 0,001 Không (n=72) 48,6% Hô hấp Có (n=103) 69,9% 4,66 0,001 Không (n=20) 15%
Tuần hoàn
Có (n=109)
62,4%
1,25
0.371
Không (n=14)
50%
Thận
Có (n=86)
65,1%
1,27
0,151
Không (n=37)
51,4%
Huyết học
Có (n=41)
61%
1
1
Không (n=82)
61%
Tiêu hóa
Có (n=61)
60,7%
1
0,942
Không (n=62)
61,3%
Nhận xét:
RLCN thần kinh và hô hấp liên quan tới biến cố tử vong, với nguy cơ tương đối lần lượt tăng gấp 1,6 và 4,7 lần (p = 0,001).
RLCN các cơ quan khác như tuần hoàn, thận, huyết học, tiêu hóa tác động riêng lẻ lên biến cố tử vong không có ý nghĩa thống kê.
65. 54
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng
3.1.2.1. Huyết học
Bảng 3.6 - Đặc điểm về kết quả xét nghiệm huyết học
Xét nghiệm (n=123)
Đơn vị
Giá trị bình thường
Trung bình
Độ lệch chuẩn
Nhỏ - Lớn (min-max)
HC
M/mm3
3,8-5,5
3,78
0,79
2,24 - 6,49
Hb
g/dl
12-17
11,1
2,5
5,0 - 19,1
Hct
%
34-50
33,5
7,6
13,7 - 57,1
BC
K/ mm3
4-11
19,1
1,36
0,18 - 71,2
BCĐNTT
%
45-75
84,5
14,1
12,8 - 99,2
TC
K/ mm3
200-400
182,1
131,9
7 – 650
PT
s
<13,8
17,9
8,6
11 – 70
aPTT
s
<29
40,4
17,8
23,9 – 120
Nhận xét: Số lượng hồng cầu (HC), huyết sắc tố (Hb), dung tích hồng cầu (Hct) phân phối chuẩn theo phép kiểm Kolmogorov Smirnov.
3.1.2.2. Sinh hóa
Bảng 3.7 - Đặc điểm của kết quả các xét nghiệm sinh hóa máu
Xét nghiệm (n=123)
Đơn vị
Giá trị bình thường
Trung bình
Độ lệch chuẩn
Nhỏ - Lớn (min-max)
Đường huyết
mg/dl
70-110
135,0
78,7
17 – 498
BUN
mg/dl
7-20
41,9
24,2
6 – 137
Creatinin máu
mg/dl
0,7-1,5
2,28
1,57
0,4 - 8,1
Xét nghiệm
Đơn vị
Giá trị bình
Trung
Độ lệch
Nhỏ - Lớn
66. 55
(n=123)
thường
bình
chuẩn
(min-max)
ASAT
U/L
9-48
192,8
237,9
6 – 1000
ALAT
U/L
5-49
120,1
177,1
2 – 1000
Bilirubin
- TP
- TT
- GT
mg/dl
0,2-1,0
0,0-0,2
0,2-0,8
2,98
1,82
1,06
3,95
2,97
1,05
0,3 - 25,6
0,1 - 19,5
0,1 - 6,0
CRP
mg/l
<6
122,7
55,2
10 – 286
Procalcitonin
ng/dl
<0,5
49,8
98,4
0,2 – 635
Lactate máu
mg/dl
(mmol/l)
4.5 – 20
(0.5 – 2.22)
43,6
(4,84)
34,4
(3,82)
0,5 – 186
(0,05 – 20,6)
Nhận xét: Trung bình của nồng độ các chất sinh hóa máu đều tăng cao so với trị số ở người bình thường. Đặc biệt, trung bình của nồng độ CRP, Procalcitonin và Lactate máu tăng rất cao.
3.1.2.3. Khí máu động mạch
Bảng 3.8 - Đặc điểm về kết quả xét nghiệm khí máu động mạch
KMĐM (n=123)
Giá trị Bình thường
Trung bình
Độ lệch chuẩn
Nhỏ - Lớn (min-max)
pH
7,35 – 7,45
7,302
0,131
6,96 - 7,67
PaO2
80 – 100
126,4
92,3
28,1 – 525
PaCO2
35 – 45
34,3
8,8
14,9 - 62,1
HCO3
22 – 26
17,4
5,4
3,4 - 30,6
Nhận xét: Giá trị các trị số xét nghiệm khí máu động mạch pH, PaCO2, HCO3 biểu hiện tình trạng toan chuyển hóa, kiềm hô hấp bù trừ.
67. 56
3.1.2.4. Vi sinh
Biểu đồ 3.4 - Kết quả cấy máu ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng
Nhận xét:
Kết quả cấy máu dương tính ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết vào nghiên cứu là 37 trường hợp, chiếm tỷ lệ 33.9%. Vi khuẩn gram âm chiếm 83,8%, trong đó, chủng vi khuẩn Acinetobacter chiếm tỷ lệ cao nhất 27,0%, tiếp theo là Pseudomonas aeruginosa, Alcaligenes chiếm tỉ lệ 13,5%.
Gram dương chủ yếu là Staphylococcus aureus, chiếm tỉ lệ 13,5%. Ngoài ra, còn có 02 bệnh nhân nhiễm phối hợp Acinetobacter baumannii + P.aeruginosa (chiếm tỷ lệ 5,4%) và 01 bệnh nhân nhiễm phối hợp Acinetobacter baumannii + Staphyloccoccus aureus (chiếm tỷ lệ 2,7%).
n = 37
