cách đánh giá CRP, giá trị của CRP trong theo dõi và điều trị nhiễm trùng

1. TỔNG QUAN VỀ GIÁ TRỊ CRP TRONG NHIỄM TRÙNG SƠ SINH:
CHẨN ĐOÁN, LOẠI TRỪ, QUYẾT ĐỊNH KHÁNG SINH LIỆU PHÁP, THEO
DÕI HIỆU QUẢ ĐIỀU TRị
Tổng hợp: BS. Phạm Phương Phi
Phòng Nhi-Sơ sinh BV ĐHYDTPHCM
MỤC TIÊU:
- Hiểu được nguồn gốc và bản chất của CRP
- Biết được chức năng miễn dịch và ý nghĩa bệnh học của sự tăng CRP
- Nắm rõ những yếu tố ảnh hưởng trên giá trị CRP
- Hiểu giá trị của việc đo CRP nhiều lần so với đo CRP 1 lần trong khảo sát NTSS
- Vận dụng thích hợp CRP trong bệnh cảnh nhiễm trùng sơ sinh: loại trừ NTSS, quyết
định ngưng kháng sinh, đánh giá hiệu quả KS điều trị giảm thiểu những ca phải dùng
KS không cần thiết, giảm kháng thuốc, bớt chi phí điều trị vô ích
- Từ viết tắt:
o HSV: herpes simplex virus
o KS: kháng sinh
o NTSS: nhiễm trùng sơ sinh
o NTH: nhiễm trùng huyết
o IL: interleukin
o PCT: procalcitonin
I. MỘT SỐ KHÁI NIỆM TỔNG QUÁT VÀ LỜI MỞ ĐẦU:
- Nhiễm trùng sơ sinh (khái niệm thường dùng trong thực hành): chính là nhiễm trùng
huyết sơ sinh. Hiểu một cách chính xác thì danh từ nhiễm trùng sơ sinh (neonatal
infections) bao gồm nhiễm trùng huyết (sepsis) và các nhiễm trùng khu trú (local) như
mắt, da, rốn,…. Trong thực hành người ta vẫn quen gọi ngắn nhiễm trùng huyết sơ
sinh là nhiễm trùng sơ sinh.
- Cấy máu (+) là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán NTH, nhưng trong một số điều kiện
thực tế không phải lúc nào cũng sẵn có và cho kết quả đáng tin cậy.
- CRP (C-reactive protein) là một chất tăng sớm và nhạy cảm bậc nhất trong số nhiều
protein phản ứng của giai đoạn viêm cấp (acute phase proteins). Sự tăng của nó xác
định sự hiện hữu của tình trạng viêm cấp, chứ không cho phép xác định nguyên nhân
của tình trạng viêm đó. (7) (8)
- Trong khảo sát NTSS, CRP dương tính: khi trị số đo ≥ 10mg/l, đây là giá trị ngưỡng
đã được thống nhất quốc tế. Tuy nhiên, CRP dương tính không có ý nghĩa tuyệt đối là
có nhiễm vi trùng! Ngược lại, không phải mọi trường hợp nhiễm trùng huyết đều có
tăng CRP.
- Sau đây là một số tình huống CRP dương tính không do nhiễm vi trùng:
1. Hoại tử mô
2. Phẫu thuật

2. 3. Chủng ngừa
4. Hít ối phân su
5. Tăng sinh lý sau sanh
6. Sanh khó, sanh giúp (hút)
7. Nhiễm siêu vi nặng
8. Viêm mạn, bệnh lý ác tính (hiếm)
- Dựa trên những khuyến cáo điều trị kháng sinh cho các trẻ sơ sinh đã được xác định
NTH hoặc có khả năng NTH bằng kháng sinh tiêm mạch trong 48-72 giờ nếu trẻ ổn
định, và 7-14 ngày cho những ca có cấy máu đương tính hoặc có lâm sàng có biểu
hiện nhiễm trùng, đã đưa tới một tỷ lệ đáng ngạc nhiên: 30 trẻ không nhiễm trùng trên
1 trẻ có nhiễm trùng thật sự phải chịu liệu pháp kháng sinh!!!
- Trong bối cảnh y học ngày càng tiến bộ, càng có nhiều dấu hiệu mới được tìm ra để
hỗ trợ trong việc chẩn đoán, loại trừ, theo dõi NTSS một cách tốt hơn. Tuy nhiên,
CRP hiện vẫn còn đang được sử dụng rất rộng rãi tại nhiều Trung Tâm Y Khoa Lớn
trên thế giới (Anh, Mỹ, Pháp,….), chỉ nói riêng trong lĩnh vực này. Trong điều kiện
nước ta, đây có lẽ là dấu hiệu có tính khả thi nhất, vì các dấu hiệu mới (PCT, IL,…)
giá hãy còn rất đắc và chưa phổ biến tại các phòng xét nghiệm.
- Giá trị ứng dụng chính của CRP là:
o Giúp loại trừ NTSS, hoặc
o Cho phép cắt kháng sinh sớm, hoặc
o Theo dõi đáp ứng điều trị kháng sinh đối với những ca NTSS có tăng CRP
chứ không phải giúp xác định tình trạng nhiễm trùng, nhất là khi chỉ đơn lẻ một mình
giá trị CRP.
- Để tăng giá trị CRP trong ý nghĩa xác định tình trạng nhiễm trùng, người ta đã và
đang nghiên cứu phối hợp thêm với các dấu hiệu khác (procalcitonin, IL6, IL8, ….),
chỉ số I/T,…
- Mặc dù được sử dụng rất nhiều trong thực tiễn lâm sàng, nhưng những hiểu biết về
CRP còn rất nhiều thiếu sót, đưa tới những nhận định sai và những quyết định can
thiệp điều trị không cần thiết trên trẻ sơ sinh, đặc biệt là giai đoạn sơ sinh sớm.
- Từ thực tế như trên, chúng tôi cố gắng biên soạn tài liệu này với mong muốn góp
một phần nhỏ cho những hiểu biết và cách vận dụng CRP trong bệnh cảnh nhiễm
trùng sơ sinh.
II. KHÁI NIỆM, NGUỒN GỐC CRP:
Từ năm 1930, Tillet và cộng sự đã tìm ra CRP, là một mảnh polysaccharide bản thể
chưa có phân loại riêng, nguồn gốc từ Streptococus pneumonie, với tên gọi ban đầu là
“Fraction C”.
Tiến bộ y học đã xác định CRP là một trong những protein phản ứng không đặc hiệu
trong giai đoạn viêm cấp, với cấu trúc polypeptide không glycosyl hóa gồm 5 tiểu đơn
vị, chủ yếu do gan sản xuất dưới sự điều hòa ở cấp độ sao chép (transcriptional level)
của IL-6, IL-1-beta. Ngoài ra CRP còn được sản xuất từ neurons, các mảng xơ vữa,

3. monocytes, leukocytes.
Có rất nhiều nguyên nhân gây viêm và thương tổn mô có thể làm tăng CRP Sự tăng
CRP mang tính không đặc hiệu và là một bằng chứng rõ rệt của một tiến trình tổn
thương mô cấp.
Chức năng chính xác của CRP chưa rõ, nhưng người ta đã ghi nhận dường như nó
đóng một vai trò quan trọng trong hàng rào bảo vệ đầu tiên của cơ thể (hệ miễn dịch
bẩm sinh). Nó vừa có vai trò của một tiền chất gây viêm, vừa là một chất ức chế viêm.
(7)
Gần đây khoa học cũng đã khám phá ra CRP có khả năng là một thành phần mấu chốt
trong chuyển hóa lipid, có liên quan tới bệnh sinh nhồi máu cơ tim và xơ vữa động
mạch.
III. PHƯƠNG PHÁP ĐO CRP VÀ GIÁ TRỊ BÌNH THƯỜNG - BẤT THƯỜNG:
Với mẫu huyết thanh 0,10 – 0,15 ml (tương ứng # 0,3-0,5 ml máu toàn phần), CRP
được đo bằng phương pháp đo độ đục (nephelometry).
Bình thường CRP huyết thanh < 10 mg/l.
CRP ≥ 10mg/l là giá trị dương tính. Có một mối tương quan giữa mức độ tăng CRP và
nguy cơ nhiễm trùng.
Ngoài phương pháp trên, người ta đã tìm ra phương pháp đo CRP bằng xét nghiệm
miễn dịch đếm phần tử (Particle-counting immunoassay (PACIA)), ngưng kết các hạt
latex được nhạy cảm hóa kháng thể cải thiện được khả năng phát hiện và định lượng
CRP (gọi là CRP nhạy cảm cao - high sensitivity CRP).
IV. MỘT SỐ ĐIỂM MẤU CHỐT QUAN TRỌNG TRONG SINH ĐỘNG HỌC
CRP:
- Sơ sinh đáp ứng với nhiễm trùng bằng mức tăng CRP thấp hơn so với người trưởng
thành.
- Nồng độ CRP trong máu cuống rốn và huyết thanh sơ sinh ngay sau sanh rất thấp,
sau đó tăng dần một cách sinh lý trong vòng vài ngày đầu sau sanh. (3)
- Sự gia tăng này dường như là lý do gây giảm thấp độ chuẩn xác (accuracy) của CRP
trong mục đích chẩn đoán nhiễm trùng sơ sinh, nhất là khi xét nghiệm thực hiện ở
khoảng thời gian ngắn sau sanh dấu hiệu tăng CRP trong khoảng thời gian này không
hẳn là dấu hiệu của nhiễm trùng sơ sinh. (3)
- Khảo sát trên trẻ sơ sinh khỏe mạnh (có diễn tiến lâm sàng ổn định một cách tự
nhiên từ lúc sanh tới 4 tuần tuổi, dù có hay không có các yếu tố nguy cơ), tại 3 thời
điểm 0, 24, 48 giờ tuổi cho các giá trị tương ứng như sau:
http://i63.servimg.com/u/f63/11/63/43/59/untitl16.jpg

4. - Trước khi bắt đầu có diễn tiến tăng CRP sau một kích thích, cần ít nhất vài giờ cho
sự hoạt hóa neutrophil, tạo IL-6, trình diện cho quá trình sinh tổng hợp tại gan.
- CRP bắt đầu được tiết ra trong vòng 4-6 giờ sau kích thích viêm và đạt đỉnh trong
khoảng 36-48 giờ.
- Do CRP tăng khá chậm trong giai đoạn đầu nên độ nhạy đánh giá NTSS tại thời
điểm này chỉ # 60%. Đo hàng loạt CRP tại thời điểm 24 và 48 giờ sau khởi phát bệnh
lý đã cải thiện độ nhạy cảm lên tương ứng 82% và 84%.
- Một điều quan trọng phải lưu ý là: CRP vẫn duy trì sự tăng trong vòng 24-48 giờ sau
khởi phát nhiễm trùng. (2)
- Thời gian bán hủy sinh học là 19 giờ, giảm 50% nồng độ mỗi ngày sau khi kích
thích viêm cấp tính đã được giải quyết (1), trở về bình thường vào ngày thứ 5-7 sau
đợt viêm, bất chấp nó vẫn đang tiếp diễn, trừ phi có một đợt viêm mới.
- Không tăng trong các bệnh lý mạn tính như: lupus đỏ hệ thống, viêm da cơ, viêm
loét đại tràng, leucemia, bệnh ký chủ chống lại mảnh ghép, cho dù có tình trạng tổn
thương mô trầm trọng.
- Không di chuyển được qua nhau thai.
http://i63.servimg.com/u/f63/11/63/43/59/untitl15.jpg
V. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TRÊN GIÁ TRỊ ĐO CRP:
- Sau những biến đổi đột ngột của giai đoạn chuyển tiếp, trẻ mới sanh phải gánh chịu
nhiều thay đổi sinh lý dữ dội (extreme) để thích nghi và tồn tại. Do vậy không có gì
ngạc nhiên khi có nhiều quá trình chuyển hóa và sinh lý biến động liên tục trong
những ngày đầu tiên, gây tác động sâu sắc trên nhiều giá trị cận lâm sàng khác nhau
(hormones, các chỉ số sinh hóa, các sản phẩm miễn dịch, các cytokines), và các giá trị
tham khảo trung bình trong thời kỳ này cũng không giống với các thời kỳ sau đó. Vì
vậy khi phân tích độ tin cậy của các xét nghiệm cần phải quan tâm tới các sự kiện này
tương ứng tuổi sau sanh.
- Việc sử dụng và lý giải không phù hợp về một test chẩn đoán nào đó sẽ mang tới các
nguy cơ lâm sàng nặng nề. Một điều rất quan trọng phải nhấn mạnh là nồng độ CRP
chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố khác nhau. Các yếu tố quan trọng gồm có:
1. Kiểu sanh:
Nồng độ CRP ở sơ sinh đạt đỉnh trong khoảng 24-48 giờ tuổi, giá trị có thể vượt quá
ngưỡng 10mg/l (có khi tới 18mg/l), nhất là sanh thường hoặc sanh giúp (đặc biệt là
sanh hút). Yếu tố stress về thể chất trên sơ sinh trong quá trình sanh có ý nghĩa rất
quan trọng trong sự tăng này. CRP tăng trong tình huống này không tương quan với
mức độ và sự hiện diện của những sang chấn mô do sanh.
Cần quan tâm đến yếu tố này khi dùng CRP vào mục đích đánh giá NTSS sớm

5. 2. Tuổi thai:
Liên quan tới sự trưởng thành của chức năng gan. Nghiên cứu của Turner và cs cho
thấy tỉ lệ trẻ sơ sinh có đáp ứng CRP ≥ 60mg/l ở nhóm đủ tháng cao hơn so với nhóm
non tháng. Ishibashi và cs thấy rằng nhóm có tuổi thai < 38 tuần và cân nặng < 2,5kg
có sự tăng CRP trong vòng 48 giờ sau sanh thấp hơn đáng kể so với nhóm chứng. Mặt
khác trong nghiên cứu của Wagle và cs, đo CRP mỗi ngày trên 123 bệnh nhi nhập
viện liên tiếp nhau có tuổi thai trung bình 27 tuần và cân lượng trung bình 1.000 g,
nhạn thấy giá trị đỉnh trung bình của CRP trong trường hợp nhiễm trùng huyết Gram
âm là 50-60mg/l, chứng tỏ trẻ rất nhẹ cân vẫn có khả năng tạo đáp ứng tăng CRP đáng
kể. Mặc dù CRP đã được sử dụng thành công phối hợp với những dấu ấn khác trong
hướng dẫn điều trị kháng sinh ở trẻ rất nhẹ cân, nhưng giá trị của nó như một dấu ấn
chẩn đoán nhiễm trùng huyết trên đối tượng rất nhẹ cân và cực nhẹ cân chưa được
công nhận.
3.Tác nhân gây nhiễm trùng huyết:
Giá trị CRP có liên quan với độc tính của tác nhân gây nhiễm. Đo CRP với những
thới điểm thích hợp có thể giúp phân định tình trạng bội nhiễm và nhiễm trùng thật
sự, đồng thới cũng gợi ý được mức độ độc tính của tác nhân gây bệnh.
4.Giảm bạch cầu hạt (granulocytopania):
Biến đổi nồng độ CRP không đáng tin cậy trong những ca có giảm bạch cầu hạt.
Người ta đã ghi nhận trường hợp viêm ruột hoại tử có du khuẩn huyết (bacteremia)
với bệnh cảnh nhiễm trùng huyết rõ và bạch cầu hạt giảm, mà CRP thì không bao giờ
dương tính. Tương tự như thế trên những ca giảm bạch cầu hạt do nguyên nhân khác.
5. Các nguyên nhân khác gồm:
Hoại tử mô, phẫu thuật, chủng ngừa, nhiễm siêu vi nặng, (HSV, Rotavirus,
Adenovirus, Influenza), hít ối phân su.
6. Các bệnh lý viêm mãn và ác tính rất hiếm gặp ở sơ sinh, lại là những nguyên nhân
thường gặp nhất gây CRP dương tính giả. Xuất huyết trong não thất (IVH), ngạt, tràn
khí màng phổi không làm tăng CRP ≥ 10 mg/l một cách hằng định (consistently).
7. Ngoài ra, không nên xem nhẹ dấu hiệu tăng CRP trên trẻ có dùng corticoids, vì
chưa có đầy đủ dữ kiện loại trừ khả năng hoạt chất này ức chế tăng CRP.
CÁC YẾU TỐ CÓ THỂ ẢNH HƯỞNG TRÊN GIÁ TRỊ CRP
• Kiểu sanh
• Tuổi thai
• Tác nhân gây nhiễm trùng huyết
• Giảm bạch cầu hạt
• Phẫu thuật
• Chủng ngừa
• Nhiễm siêu vi nặng
VI. GIÁ TRỊ CRP ĐO HÀNG LOẠT SO VỚI GIÁ TRỊ CRP ĐƠN LẺ TRONG

6. ĐÁNH GIÁ NTSS:
- Người ta thấy rằng chỉ với một giá trị CRP bình thường ở bước khảo sát đầu tiên
không đủ độ nhạy cảm để loại trừ chỉ định điều trị kháng sinh.
- Sự gia tăng nồng độ CRP cao hơn có tương quan với khả năng nhiễm trùng nhiều
hơn. (1)
- Các giá trị tiên đoán âm đối với nhiễm trùng sơ sinh sớm và muộn đạt cao nhất
tương ứng là 99,7% và 98,7% sau 3 lần đo CRP(1).
- Dựa trên đặc điểm về động học CRP (vẫn duy trì sự tăng trong vòng 24-48 giờ sau
khởi phát nhiễm trùng (2)), giá trị CRP đo được nhiều lần khác nhau rất hữu ích trong
khảo sát chẩn đoán những trẻ sơ sinh nghi ngờ nhiễm trùng.
- Hai giá trị CRP < 10 mg/l cách nhau 24 giờ, trong vòng 8-48 giờ sau sanh (after
presentation) giúp loại trừ nhiễm trùng huyết sơ sinh.
- Trong một nghiên cứu lớn (Phillip và Mills) tại California, 162 trường hợp (46% của
toàn bộ những ca phải điều trị) đã được ngừng kháng sinh trước 48 giờ dựa vào 3 kết
quả CRP âm tính kế tiếp nhau trong vòng 24-36 giờ sau sanh, hoặc có CRP tăng nhẹ
trong vòng 24 giờ đầu nhưng nhanh chóng trở về mức bình thường. (1)
- Giá trị tiên đoán dương của các trị số tăng CRP thì thấp, nhất là trên những ca nhiễm
trùng sơ sinh sớm xác định bằng cấy dương tính.
VII. KẾT LUẬN:
- CRP là một protein viêm giai đoạn cấp không đăc hiệu, được sản xuất bởi tế bào
gan, khi cơ thể phản ứng với các tác nhân gây viêm, với nhiễm trùng và tổn thương
mô. Sự tăng CRP chịu ảnh hưởng nhiều yếu tố, và không phải luôn luôn tăng trong
NTH có giảm bạch cầu hạt.
- CRP có nồng độ rất thấp trong máu cuống rốn. Sau khi tiếp xúc mầm bệnh và bắt
đầu có đáp ứng viêm, hoạt chất này cần có một thời gian it nhất vài giờ trước khi tăng
và nhiều giờ trước khi đạt ngưỡng dương tính không nên thử CRP ngay sau sanh.
- CRP vẫn duy trì sự tăng trong vòng 24-48 giờ sau khởi phát nhiễm trùng (2). Thời
gian bán hủy sinh học là 19 giờ, giảm 50% nồng độ mỗi ngày sau khi kích thích viêm
cấp tính đã được giải quyết. (1)
- Không nên dùng CRP đơn lẻ để quyết định điều trị kháng sinh (dĩ nhiên trong điều
kiện có thêm những dấu hiệu đánh giá khác). Nhưng nhớ rằng nồng độ CRP cao hơn
có tương quan với khả năng nhiễm trùng nhiều hơn (1).
- Khi phối hợp với các dữ kiện lâm sàng và xét nghiệm khác, giá trị CRP đo hàng loạt
là một phương tiện hữu ích trong việc theo dõi và có thể góp phần trong việc giảm
thiểu những trường hợp dùng kháng sinh không cần thiết.
- Ngoài CRP, các cytokine và PCT cũng có thể hữu ích trong việc chẩn đoán và theo
dõi NTSS, nhưng cần phải có thêm nhiều thử nghiệm đa trung tâm trước khi được
khuyến cáo áp dụng đại trà.
- Các giá trị tiên đoán âm đối với nhiễm trùng sơ sinh sớm và muộn đạt cao nhất
tương ứng là 99,7% và 98,7% sau 3 lần đo CRP. (1)

7. - Hai giá trị CRP < 10 mg/l cách nhau 24 giờ, trong vòng 8-48 giờ sau sanh (after
presentation) giúp loại trừ nhiễm trùng huyết sơ sinh. (1) (2)
VIII. Tài liệu tham khảo:
1. Diagnostic Use of C-Reactive (CRP) in Assessment of Neonatal Sepsis-Jo¨rnHendrik Weitkamp, MD,* Judy L. Aschner, MD*- NeoReviews Vol.6 No.11
November 2005 - © 2005 American Academy of Pediatrics
2. Serial Serum C-Reactive Protein Levels in the Diagnosis of Neonatal Infection William E. Benitz, Michael Y. Han, Ashima Madan and Pramela Ramachandra –
PEDIATRICS (the official journal of the American Academy of Pediatrics) 1998;
102;41 DOI: 10.1542/peds.102.4.e41
3. C-Reactive Protein Kinetics in Newborns: Application of a High-Sensitivity
Analytic Method in Its Determination -Clinical Chemistry. 2002;48:1103-1106.) ©
2002 American Association for Clinical Chemistry, Inc.
4. Diagnosis of Neonatal Sepsis: A Clinical and Laboratory Challenge - Chiesa et al.:
Diagnosis of Neonatal Sepsis - Clinical Chemistry 50, No. 2, 2004
5. Diagnostic markers of infection in neonates-Doi:10.1136/adc.2002.023838
2004;89;229-235 Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed.
6. C-Reactive Protein (CRP) Indications and Interpretation- Reviewed by Alan
Groves-February 2003-National Women's Health at Auckland City Hospital
7. Uptodate 15.3 -Copyright 2007- Acute phase proteins
8. Skyscape Lab 3600 Version 10.2.1/2007 on PPC- C-reactive Protein