4. DislipemiasDislipemias
Prevención Primaria
HIPERCOLESTEROLEMIA CT ≥ 250 mg/dL ó LDL ≥ 130
mg/dL
HIPERTRIGLICERIDEMIA TG ≥ 200 mg/dL
Prevención Secundaria
HIPERCOLESTEROLEMIA CT ≥ 200 mg/dL ó LDL ≥ 100
mg/dL
HIPERTRIGLICERIDEMIA TG ≥ 150 mg/dL
Diagnóstico de las dislipemiasDiagnóstico de las dislipemias
valores objetivo de lípidos plasmáticosvalores objetivo de lípidos plasmáticos
Dr. Cruz Martínez (R2)
5. Dr. Cruz Martínez (R2)
Historia de las Estatinas
Estructura cristalográfica
de la HGM-CoA
reductasa unida a la
mevastatina, la primera
de las estatinas
descubierta por Akira
Endo.
6. Dr. Cruz Martínez (R2)
Historia de las Estatinas
Inicialmente se definió exactamente la diana
terapéutica donde se deseaba actuar: la
HMG-CoA reductasa, enzima involucrada en la
síntesis del colesterol
La mevastatina fue la primera estatina aislada de
hongos, pero su eficacia limitada por su toxicidad y fue
pronto retirada del mercado. Posteriormente, en 1979,
Hoffman y col. aislaron la lovastatina. Se obtuvieron de
los hongos Penicillium citrinum y Aspergillus terreus
respectivamente. La pravastatina es un metabolito
fúngico, aislado de cultivos de Nocardia autotrophica,
mientras que la fluvastatina fue la primera estatina
totalmente sintética.
7. ¿Todos las estatinas son iguales?
Básicamente los efectos de todas las
estatinas son parecidos (efecto de
clase). Sin embargo cada uno tiene un
aspecto algo diferente, lo que confiere
pequeños efectos diferenciadores.
Las de mas frecuente prescripción
son:
Simvastatina (Zocor®, Pantok®),
Pravastatina (Liplat®, Lipemol®,
Prareduct®) Fluvastatina (Lescol®,
Digaril®), Atorvastatina (Zarator®,
Prevencor®, Cardyl®)
Dr. Cruz Martínez (R2)
EstatinasEstatinas
8. Mecanismo de acciónMecanismo de acción
ENSAYOS CLÍNICOS
Dr. Cruz Martínez (R2)
Los fármacos se
incorporan tomando
como criterios de
selección la eficacia,
seguridad,
adecuación y coste
comparados, o bien
las que aporten
mayores evidencias
en dichos criterios
9. Dr. Cruz Martínez (R2)
Uso clínico
Dislipemias
Hipercolesterolemia primaria.
Dislipidemia mixta.
Hipercolesterolemia familiar.
Prevención cardiovascular.
Tratamiento complementario a la
corrección de otros factores de riesgo y
otros tratamientos cardioprotectores.
10. ESTATINAS
EFECTOS PLEIOTRÓPICOS
ESTATINASESTATINAS
Dr. Cruz Martínez (R2)
Aparte de sus efectos sobre el perfil
lipídico, las estatinas tienen otros
efectos cardiovasculares
beneficiosos, especialmente
sobre la pared arterial, conocidos
como efectos pleiotrópicos
propiedades antiateroscleróticas,
antitrombóticas y antiinflamatoria,
como la inhibición del crecimiento
de la célula muscular lisa, la
adhesión celular, la activación
plaquetaria y la secreción de
proteína C reactiva, entre otras.
→ Es posible que su efecto
beneficioso sobre la
morbimortalidad
cardiovascular no se
correlacione únicamente
con la capacidad
reductora del colesterol
plasmático
11. EFECTO PLEITROPICOEFECTO PLEITROPICO
Clínicamente los efectos de las estatinas conducen
a una disminución del riesgo cardiovascular,
pudiendo, pues, decir que hay cinco mecanismos
por los cuales las estatinas podrían prevenir las
enfermedades cardiovasculares:
1. Disminuyendo de forma directa los niveles
de colesterol
2. Mejorando la función endotelial
3. Modulando la respuesta inflamatoria
4. Estabilizando la placa de ateroma
5. Previniendo la formación del trombo
Dr. Cruz Martínez (R2)
13. Dr. Cruz Martínez (R2)
Vías de administración
Hasta ahora
todas las
Estatinas
desarrolladas se
utilizan por vía
oral.
14. Dr. Cruz Martínez (R2)
Horario de administración de las Estatinas
Las estinas generalmente son tomadas en una sola dosis
en la noche. La hora del día en que se toma el fármaco
es importante porque el hígado fabrica más colesterol
durante la noche.
Un estudio Ann Pharmacother. 2007 investigó los efectos
cronobiológicos en la administración nocturna de
estatinas vs. matutina en el colesterol de lipoproteína de
baja densidad (LDL-C) Basado en las 7 pruebas clínicas
revisadas, simvastatin demostró una reducción en el
porcentaje LDL-C cuando se administró en la noche,
comparado con la administración en la mañana.
15. Fármacos que interaccionan con la CYP3A4.
Inhibidores. Inductores.
Potentes
•Antibióticos macrólidos:
o Eritromicina
o Telitromicina
o Claritromicina
•Inhibidores de la proteasa:
o Saquinavir
o Indinavir
o Ritonavir
•Antifúngicos azólicos:
o Ketoconazol
o Itraconazol
o Fluconazol
•Nefazodona
Otros
•Amiodarona
•Cimetidina
•Ciprofloxacino
•Ciclosporina
•Diltiazem
•Enoxacina
•Ergotamina
•Metronidazol
•Inhibidores de la transcriptasa inversa
no nucleósidos:
o Efavirenz
o Nevirapina
•Fluoxetina y otros IRSS
•Verapamilo
• Fenobarbital
• Carbamazepina
• Fenitoína
• Rifampicina
• Modafinilo
• Dexametasona
• Felbamato
• Glucocorticoides
• Griseofulvina
• Pioglitazona
• Primidona
• Topiramato
• Troglitazona
• Rifabutin
16. Dr. Cruz Martínez (R2)
Interacciones farmacologicas
Fármacos que interaccionan con la CYP2C9.
Inhibidores. Inductores.
•
Fluvoxamina
•
Fluconazol
•
Ketoconazol
•
Metronidazol
•
Rifampicina
•
Secobarbital
•
Fenitoína
17. Dr. Cruz Martínez (R2)
Interacciones farmacologicas
Otros fármacos que interaccionan con las estatinas.
Fármaco. Resultados de la interacción.
Antiácidos. Disminuyen la absorción de las estatinas.
Anticoagulantes. Aumenta la efectividad anticoagulante.
Resinas de intercambio iónico. Disminuyen la absorción de las estatinas.
Colchicina. Aumento de la toxicidad de la colchicina.
Glibenclamida.
Aumento de los niveles plasmáticos de la
glibenclamida.
Anticonceptivos orales.
Aumentan hasta un 30% los niveles hormonales en
sangre.
18. Dr. Cruz Martínez (R2)
Contraindicaciones de las Estatinas
Serán contraindicaciones absolutas:
Hipersensibilidad
Hepatopatía activa o elevaciones
persistentes e inexplicables de las
transaminasas séricas
Embarazo y lactancia.
Administración concomitante de
inhibidores potentes de la CYP3A4
(itraconazol, ketoconazol, inhibidores
de la proteasa del HIV, eritromicina,
claritromicina, telitromicina y
nefazodona) o del CYP2C9.
(Contraindicación relativa en estatinas
no dependientes del CYP450).
19. Dr. Cruz Martínez (R2)
Contraindicaciones de las Estatinas
Serán contraindicaciones relativas:
Ancianos (edad > 70 años).
Insuficiencia renal.
Hipotiroidismo sin controlar.
Antecedentes personales o familiares
de trastornos musculares hereditarios.
Antecedentes previos de toxicidad
muscular con una estatina o un fibrato.
Alcoholismo.
Administración concomitante de
inhibidores débiles de la CYP3A4.
20. Dr. Cruz Martínez (R2)
Estudios clínicos con Estatinas
Estudio PRINCE (The PRavastatin INflamation/CRP
Evaluation), con 1702 pacientes y valoración de los
efectos antiinflamatorios de la pravastatina.
Estudio de protección cardíaca o HPS (Heart Protection
Study), con un total de 20.536 pacientes y estudio de la
simvastatina a dosis de 40 mg/día en 5963 de ellos, en
los que redujo el riesgo de enfermedad coronaria y de
acontecimientos cardiovasculares totales tanto en los
diabéticos con antecedentes de enfermedad coronaria
como en los que no tenían el antecedente .
Estudio de las 3 provincias. Interesantísimo estudio
retrospectivo realizado en 3 provincias de Canadá con
18.637 pacientes con infarto de miocardio previo, en los
que se comparó la efectividad de 5 estatinas
(atorvastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina y
fluvastatina) en la prevención secundaria.
21. Estudio de Protección del Corazón
(5 años)
0
1
Riesgo de
evento
coronario
100
LDL-C (mg/dL)
Simvastatina
40 mg
60
26% Reducción
de eventos
22% Reducción
de eventos
Simvastatina
40 mg
22. Dr. Cruz Martínez (R2)
Estudios clínicos con Estatinas
Otros innumerables ensayos clínicos han sido
realizados para intentar demostrar la utilidad de las
estatinas en otras patologías, como la osteoporosis
, la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Alzheimer, o el shock séptico.
Muy recientemente, en el congreso anual del
American College of Chest Physicians (CHEST
2008, Octubre del 2008,Philadelphia), Danai
Khemasuwan y su equipo del Albert Einstein
Medical Center, presentaron los resultados de un
estudio según el cual el tratamiento con estatinas
está asociado a una reducción de
tromboembolismo venoso, trastorno que incluye la
trombosis de vena profunda y el embolismo
pulmonar, en pacientes con tumores sólidos en
órganos tales como la mama, el pulmón y el colon.
Este efecto fue independiente de otros factores,
como tabaquismo, metástasis, quimioterapia
utilizada, inmovilidad y uso de ácido acetilsalicílico.
24. ESTUDIOS DE ESTATINAS EN EL
PERIOPERATORIO…
Los datos del uso de estatinas en el
perioperatorio, se han utilizado
principalmente para los siguientes tipos
de cirugía:
1. Bypass coronario.
2. Endarterectomia carotídea.
3. Cirugía vascular no cardíaca.
4. Cirugía mayor no cardíaca.
25. La NCEP (national cholesterol education
program); recomienda que los pacientes
que necesiten CABG; enfermedad
arterial periférica; aneurisma aórtico;
E.V.C., debería de recibir estatinas
hasta lograr cifras de LDL menor de
70mg/dl, independientemente de la
cirugía.
26. ¿Es importante y seguro iniciar
tratamiento con estatinas en
perioperatorio?
¿Los pacientes con factores de riesgo
cardiovascular pero sin enfermedad
cardiovascular se beneficiarian del uso
de estatinas en el perioperatorio?
27. Estudios realizados por:
Kertai et al.
Cirugia de pacientes con aneurisma de
aorta abdominal.
Muertes: 6 (3.7%) grupo con estatinas
45 (11%) grupo sin estatinas
28.
29. Ward et al.
Aneurisma de aorta abdominal.
446 pacientes.
El grupo de pacientes con estatinas se
asocio a una disminución en la
frecuencia de: IAM, stroke,
complicaciones periféricas.
30.
31. Dogma de retirar estatinas antes
de la cirugía…
Le manach et al.
Revisaron resultados de todos los pacientes de
un hospital de paris sometidos a cirugias no
urgentes de aorta (enero 2001- dic 2004)
Posterior a la cirugia se midieron los niveles de
troponina I ( 0.2ng/mL).
Posterior a enero de 2004 los valores de
troponina I disminuyo en el post-operatorio al
instaurar el uso de estatinas.
32.
33. ¿Pueden iniciarse las estatinas
después de cirugía vascular?
Schouten et al.
De un total de 981 pacientes sometidos
a cirugia vascular electiva; 44(5%)
iniciaron estatinas y 182 continuaron
con su terapia.
La muerte por IAM en el perioperatorio
ocurrio en 22 (8.8) de los que usaban
estatinas y 111(14.7%) de los que no
usaban.
34. Durazzo et al.
100 pacientes sometidos a cirugia.
Usando 20 mg de atorvastatina.
Se excluyeron si tenia tratamiento para
dislipidemias
38. Escrito por ESPINOZA, Christian Tuesday, 17 de July de
2007 Importancia de las Estatinas en el
Preoperatorio
Cooperacion del Dr. Rodrigo Rivas. Anestesista cardiovascular. INT
En este interesante artículo de Revisión Jatja Hindler y cols. (Texas
Heart Institute) nos muestra la relación existente entre la
disminución de la Morbimortalidad y el uso de estatinas en el
preoperatorio, de cirugías Cardiacas, Vasculares y no
Cardiovasculares.
En este metanálisis, se estudiaron 15 estudios que concentran a
230.00 pacientes y los autores concluyen que el uso preoperatorio
de Estatinas, se asoció con una disminución del 38% y 59% en el
riesgo de mortalidad después de cirugías cardiacas y vasculares
respectivamente.
En las cirugías no cardiovasculares, la reducción del riesgo de
mortalidad fue del 44%.
Editor's Notes
Las estatinas son inhibidoras de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la biosíntesis de colesterol. Su bloqueo se produce debido al gran parecido estructural que exhiben estos fármacos con el HMG-CoA. La afinidad de las estatinas por la enzima es de 1.000 a 10.000 veces la del sustrato natural. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis del colesterol.
La reacción concreta sería:
En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado mevalonato y CoA. La inhibición de las estatinas se realiza de forma competitiva, parcial y reversible.
El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.[7]
Por otra parte, se ha demostrado que las estatinas también producen la inhibición del antígeno 1 asociado con la función de los linfocitos (LFA-1:lymphocyte function-associated antigen-1).[8] La LFA-1 es una glucoproteína de la familia de las integrinas expresada por la superficie de los leucocitos. Cuando la LFA-1 es activada por determinados receptores, se une a la molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM-1 o CD 54) y estimula la extravasación de los leucocitos y la activación de los linfocitos T. Esto significa que la LFA-1 es un agente proinflamatorio y que su inhibición es beneficiosa en procesos como la artritis reumatoidea y el rechazo de homoinjertos. Se demostró que las estatinas y, en especial, la lovastatina, se unen a un sitio del dominio de LFA-1, actualmente designado sitio de lovastatina. Este es el mecanismo molecular mediante el cual la lovastatina, la simvastatina y, en menor grado otras estatinas, inhiben la LFA-1.[9] Se trataría de uno de los mecanismos antiinflamatorios y, por ende, antiaterogénicos que poseen las estatinas.
Efectos
De forma resumida se puede decir que las consecuencias de la inhibición de la HMG-CoA forman dos grandes grupos:
A) Derivadas de la interacción sobre el metabolismo del colesterol
Disminuyen los niveles de colesterol total y LDL,[10] sustancias íntimamente relacionadas con la aterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular.
Disminuye la densidad de las partículas de LDL, aumentando el tamaño de éstas, lo que conlleva una disminución de la aterogénesis.[11]
La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con estatinas.
Además, algunas estatinas aumentan moderadamente el cHDL y reducen los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, el cociente entre colesterol total y colesterol HDL, así como el cociente entre colesterol LDL y colesterol HDL se reducen.[3] Se ha considerado la combinación con fibrato como potenciador de la prevención cardíaca de las estatinas, en especial por no tener vías competitivas de metabolismo.[10]
B) Efectos pleiotrópicos: Aparte de sus efectos sobre el perfil lipídico, las estatinas tienen otros efectos cardiovasculares beneficiosos, especialmente sobre la pared arterial, conocidos como efectos pleiotrópicos y que explicarían el beneficio adicional no atribuible a la reducción del cLDL observado en muchos estudios de intervención.[12]
Al inhibir la HMG-CoA reductasa, las estatinas interfieren en la formación de isoprenoides a partir del mevalonato.[13] Los isoprenoides son moléculas, como el farnesilpirofosfato (FPP) y el geranilgeranilpirofosfato (GGPP), derivadas del metabolismo del mevalonato, que sirven como etiquetas lipídicas para la modificación postraduccional de una gran variedad de proteínas, incluyendo la subunidad gamma de las proteínas G y las proteínas pequeñas unidoras de GTP. Como consecuencia de esto, la prenilación de las proteínas G (Rho, Rac, Rac1 Rab y Ras) se reduce. La prenilación de estas moléculas es necesaria para su anclaje a la membrana celular y, así, poder ejercer su mecanismo de acción relacionado con la migración, la diferenciación y la proliferación celular. En líneas generales, estimulan vías proinflamatorias e inhiben mecanismos útiles para la homeostasis del endotelio.
A través de estos potenciales efectos sobre las proteínas celulares, las estatinas pueden tener una serie de propiedades antiateroscleróticas y antitrombóticas, como la inhibición del crecimiento de la célula muscular lisa, la adhesión celular, la activación plaquetaria y la secreción de proteína C reactiva, entre otras.[6]
El ácido mevalónico, puede actuar, además, en forma directa inhibiendo la síntesis de óxido nítrico (NO), en un proceso dependiente de la inhibición de la genilgeranil transferasa. El NO es una molécula esencial para la adecuada función y vasodilatación del endotelio.
A esto hay que añadir los efectos resultantes de la inhibición de la LFA-1, lo cual termina incidiendo de forma importante sobre la función endotelial de los vasos sanguíneos.
Estos efectos pleiotrópicos son fuente constante de investigación, dado que pueden ampliar el perfil de uso de las estatinas. Por ello se desarrollan a continuación con más profundidad.
Estatinas y función endotelial [editar]
Las estatinas mantienen y mejoran la función endotelial al aumentar la biodisponibilidad del óxido nítrico, que es sintetizado por la enzima NO sintetasa (eNOS). El óxido nítrico es el principal regulador de la homeostasis de las arterias y de la vasodilatación endotelio dependiente. Las funciones del NO son, entre otras, la inhibición de mecanismos proinflamatorios y actuar como antioxidante sobre las lipoproteínas.[14] Las estatinas preservan y aumentan la biodisponibilidad del NO de varias formas:
La inhibición de la proteína Rho aumenta la expresión de la enzima sintetasa de óxido nítrico.
Aumentando la semivida del RNAm de la enzima sintetasa de óxido nítrico.
Reduciendo el exceso de caveolina, molécula que actúa como inhibidor de la enzima sintetasa de óxido nítrico.
Inhibiendo la producción de superóxido.
Al proteger al NO las estatinas disminuyen la agregación plaquetaria y la reducción del tromboxano A2 por parte de las plaquetas y así limitan la formación de la placa inestable.[15] Las estatinas aumentan, además, la expresión del activador tisular del plasminógeno e inhiben la expresión de endotelina-1, un potente vasoconstrictor con acción mitogénica.[16] ,[17]
Propiedades antioxidantes de las estatinas [editar]
La propia acción hipolipemiante reduce de por sí el estrés oxidativo. No obstante, las estatinas tienen mecanismos antioxidantes propios que inhiben la producción del radical anión superóxido. El superóxido es sintetizado por la NADPH oxidasa, enzima que se puede activar por la acción del receptor de membrana de la angiotensina II, tipo I (R-AT1). Las estatinas bloquean el R-AT1 y además inhiben la fosforilación de la NADPH oxidasa, inactivándola.[18] ,[19]
Inhibición de la proliferación del músculo liso [editar]
La proliferación del músculo liso, es un fenómeno central en la patogénesis de las lesiones vasculares, inclusive la reestenosis postangioplastia, la aterosclerosis postrasplante y la oclusión de los injertos venosos coronarios. Las estatinas bloquean la RhoA, uno de los mediadores de la proliferación del músculo liso.[20]
Acción antiinflamatoria [editar]
La aterosclerosis tiene un fuerte componente inflamatorio caracterizado por la presencia de monocitos, macrófagos y linfocitos T en la placa. Este proceso es inducido por citoquinas proinflamatorias, radicales libres y déficit de óxido nítrico.[21] Las estatinas, además de aumentar la biodisponibilidad de óxido nítrico inhiben a varias de las citoquinas proinflamatorias.[22] Un marcador de inflamación y también factor pronóstico de riesgo de enfermedad coronaria es la proteína C reactiva (PCR).[23] Se considera que la PCR es también proinflamatoria, ya que al unirse al LDL-C de la placa ateromatosa, activa el complemento e induce la expresión del inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1), reduce la expresión de la eNOS y aumenta la expresión de las moléculas de adhesión.[24] ,[25] Por lo tanto, es válido suponer que el descenso de los valores plasmáticos de PCR podría ser beneficioso. Los grandes estudios con estatinas, como el AFCAPS/ TexCAPS, mostraron reducción de PCR en sangre. Por su acción antiinflamatoria, las estatinas aumentan la estabilidad de la placa ateromatosa, y gran parte de la disminución de las complicaciones coronarias es atribuible a este mecanismo. Los estudios preclínicos demostraron que las estatinas reducen la acumulación de macrófagos en la placa ateromatosa e inhiben la producción de metaloproteinasas por los macrófagos activados. Las metaloproteinasas tienen la capacidad de degradar proteínas de sostén y por lo tanto son en parte responsables del accidente de placa con formación de trombo.[26]
Clínicamente los efectos de las estatinas conducen a una disminución del riesgo cardiovascular, pudiendo, pues, decir que hay cinco mecanismos por los cuales las estatinas podrían prevenir las enfermedades cardiovasculares:
Disminuyendo de forma directa los niveles de colesterol.
Mejorando la función endotelial
Modulando la respuesta inflamatoria
Estabilizando la placa de ateroma
Previniendo la formación del trombo
A manera de resumen, el siguiente diagrama explica los diferentes mecanismos por los que las estatinas ejercen sus efectos, y nos lleva desde los diferentes mecanismos de acción hasta los resultados clínicos de éstos a través de los diferentes efectos.
Heart Protection Study (5-year trial)
Since the ATP III guidelines were published, evidence from HPS was not supportive of the threshold model and has suggested that the relationship between LDL-C level and CHD risk is curvilinear (or possibly linear) across the full range of baseline LDL-C levels included in the study. In HPS, similar benefit on cardiovascular event reduction was provided with simvastatin therapy in patients whose baseline LDL-C was above or below the ATP III goal of 100 mg/dL.
Reference:
Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
