1. Farmacocinética I
Dr. Alexis Mejías Delamano
Tercera Cátedra de Farmacología
Facultad de Medicina
Universidad de Buenos Aires
2. Farmacología. Definiciones
La Farmacología es la ciencia biológica que estudia las acciones y propiedades de
los fármacos en los organismos.
Un fármaco es toda sustancia química utilizada en el tratamiento, la curación, la
prevención o el diagnóstico de una enfermedad, o para evitar la aparición de un
proceso fisiológico no deseado.
La farmacocinética estudia los procesos y factores que determinan la cantidad de
fármaco presente en el sitio en que debe ejercer su efecto biológico en cada
momento, a partir de la aplicación del fármaco sobre el organismo vivo.
La farmacodinamia estudia las acciones y los efectos de los fármacos.
La Farmacología Clínica es la disciplina que analiza las propiedades y el
comportamiento de los fármacos cuando son aplicados a un ser humano sano o
enfermo.
La Farmacología Terapéutica establece las pautas de tratamiento racional que
deben seguirse en los diversos procesos patológicos.
3. Farmacología. Introducción
Todo medicamento, cualquiera sea su vía de administración,
cumple necesariamente con una fase farmacéutica, una fase
farmacocinética y una fase farmacodinámica.
Fase farmacéutica Fase farmacocinética
Concentración de droga en biofase
Fase farmacodinámica acciones efectos
Consecuencia terapéutica (eficacia, ineficacia, toxicidad)
4. Farmacocinética. Definición
La Farmacocinética es un conjunto de procesos que
determina la concentración de las drogas en la biofase, como
así también el estudio de cada uno de estos procesos.
La farmacocinética es un proceso dinámico, donde todos los
procesos ocurren simultáneamente.
Absorción
Distribución
Metabolismo
Excreción
6. Vías de Administración
Existen dos tipos generales de vías de administración de fármacos: vías enterales
(oral, sublingual, rectal) y vías parenterales (intravenosa, intraarterial, intramuscular,
subcutánea). Además, existen otras vías de administración de los fármacos tales
como la inhalatoria, dérmica, nasal, etc.
Cada una de estas vías de administración presentan ventajas y desventajas que
condicionan su elección. Asimismo, los fármacos presentan determinadas vías de
administración de acuerdo a su tipo de absorción, propiedades fisicoquímicas y sus
preparaciones farmacéuticas.
7. Vías Enterales
VIA ORAL
La absorción de un fármaco administrado por vía oral se produce en el estomago y
en el duodeno.
Las ventajas de la vía oral es la comodidad en la administración, bajo costo,
dependencia unipersonal y una mayor adherencia al tratamiento por parte de los
pacientes.
Las desventajas incluyen la imposibilidad de la administración en pacientes
inconscientes, con dificultades en la deglución, presencia de vómitos y nauseas o
una intervención quirúrgica reciente en el tracto gastrointestinal.
Existen formas farmacéuticas especiales para asegurar una adecuada absorción de
los fármacos (preparados con cubierta entérica, capsulas osmóticas, etc.)
8. Vías Enterales
VIA SUBLINGUAL
Al utilizar esta vía de administración, el fármaco depositado debajo de la lengua se
absorbe por la mucosa sublingual accediendo por la vena cava inferior a la aurícula
derecha.
Evita el paso metabólico hepático e intestinal, con un efecto terapéutico mas rápido,
útil en situaciones de emergencia.
VIA RECTAL
Es una vía de administración incomoda, con una tasa de absorción errática, lenta e
incompleta.
Se utiliza para administrar fármacos que producen irritación gastrointestinal, que
son destruidos por el pH acido del estomago o las enzimas digestivas, tener un olor
o sabor desagradable o para evitar total o parcialmente el primer paso hepático.
También es utilizada como alternativa de la vía oral en pacientes que presentan
vómitos, con antecedentes quirúrgicos digestivos recientes o que se encuentren
inconscientes.
9. Vías Parenterales
VIA INTRAVENOSA
Es la vía de administración de elección en situaciones medicas de emergencia.
Dentro de sus ventajas se destacan la rapidez de acción y la precisión de las
concentraciones plasmáticas que se alcanzan (evitan los procesos de absorción).
Permite reducir los efectos irritantes y administrar grandes volúmenes de droga.
Las desventajas incluyen la necesidad de personal especializado para su aplicación y
el riesgo de reacciones adversas graves (embolias, infecciones, etc.).
VIA INTRAMUSCULAR
Es utilizada para la administración de fármacos que por vía oral se absorben mal,
son degradados por vía oral o tienen un primer paso hepático muy importantes.
También se utiliza para asegurarse el cumplimiento terapéutico o como una opción
a la vía oral y/o rectal en pacientes con vómitos o intervenciones quirúrgicas
digestivas recientes.
10. Parámetros Farmacocinéticos
En los fármacos en los que el efecto depende directamente de la concentración
alcanzada en la biofase y en los que esta concentración esta en equilibrio con la
concentración plasmática, es posible establecer una relación entre el curso temporal
de las concentraciones plasmáticas y los efectos terapéuticos. Se utilizan diversos
parámetros farmacocinéticos para determinar el efecto de los fármacos:
1. Concentración Mínima Eficaz (CME): aquella por encima de la cual se observa el efecto
terapéutico.
2. Concentración Mínima Toxica (CMT): aquella por encima de la cual se observan efectos
tóxicos. El índice terapéutico consiste en el cociente entre la CMT y la CME, mientras mayor
sea este índice terapéutico, mas fácil es conseguir efectos terapéuticos sin generarse efectos
tóxicos.
3. Periodo de Latencia (PL): es el tiempo que transcurre desde la administración del fármaco
hasta el comienzo del efecto farmacológico, o sea hasta que alcanza la concentración mínima
eficaz (CME).
4. Intensidad del efecto (IE): para algunos fármacos se relaciona con la concentración máxima
que se alcanza, pero la concentración en los tejidos puede variar debido a la unión a la
proteínas plasmáticas, flujo sanguíneo regional o la afinidad del fármaco por los receptores.
5. Duración de la acción: es el tiempo transcurrido entre el momento en el que se alcanza el
CME y el momento en que desciende por debajo de esta.
11. Parámetros Farmacocinéticos
Concentración Mínima Eficaz (CME) - Concentración Mínima Toxica (CMT) - Periodo de Latencia (PL) - Intensidad del efecto
(IE) - Duración de la acción o tiempo eficaz (TE) – Tiempo cuando se alcanza la Concentración Máxima (Tmax) –
Concentración Máxima (Cmax)
12. Absorción. Definición y Características
La absorción comprende los procesos de liberación del fármaco de su forma
farmacéutica, su disolución, la entrada de los fármacos en el organismo desde el
lugar de administración, los mecanismos de transporte y la eliminación
presistémica.
El conocimiento de las características de absorción de un fármaco es útil para
seleccionar la vía de administración y la forma farmacéutica óptima, conocer las
repercusiones que pueden tener sobre la respuesta terapéutica, la existencia de
factores que alteran la velocidad de absorción o la cantidad absorbida.
La absorción de un fármaco depende de diversas características:
- Características fisicoquímicas del fármaco
- Características de la preparación farmacéutica
- Características del lugar de absorción
- Eliminación presistémica y fenómeno del “primer paso hepático”
13. Mecanismos de pasaje de membranas
Todos los procesos farmacocinéticos de absorción, distribución y eliminación
requieren el pasaje de las moléculas del fármaco a través de las membranas
biológicas formadas por una doble capa de lípidos en la que se intercalan proteínas.
Las moléculas de pequeño tamaño atraviesan las membranas por difusión pasiva,
por difusión facilitada o por transporte activo. Las moléculas de gran tamaño lo
hacen por procesos de pinocitosis y exocitosis.
La velocidad de difusión a través de la bicapa lipídica depende del tamaño de la
molécula, de su liposolubilidad y de su grado de ionización:
- las moléculas pequeñas y no polares son las que difunden con mayor rapidez
- las moléculas polares sin carga eléctrica difunden con rapidez si son pequeñas y con lentitud si
son mayores
- las moléculas ionizadas, por pequeñas que sean, no atraviesan la barrera lipídica
14. Mecanismos de pasaje de membranas
Las moléculas que pasan dificultosamente a través de la bicapa lipídica utilizan
proteínas específicas que actúan como canales o como sistemas transportadores:
- los canales dejan pasar moléculas de un tamaño y una carga determinadas a favor
de un gradiente electroquímico
- las proteínas transportadoras fijan la molécula y la transfieren a través de la
membrana
Cuando el transporte es a favor del gradiente electroquímico, no requiere energía
(ATP) y se denomina difusión facilitada; cuando se realiza contra un gradiente
electroquímico, consume energía y se denomina transporte activo.
15. Mecanismos de pasaje de membranas
• El pasaje de los fármacos a través de membranas biológicas puede
efectuarse por diferentes mecanismos:
- Difusión simple
- Difusión facilitada
- Transporte de pares iónicos
- Transporte sodio dependiente
- Transporte activo
- Ultrafiltración
- Endocitosis
16. Mecanismos de pasaje a través de membranas
Difusión Simple: Es la movilización, sin consumo de ATP ni utilización de
mecanismos de transporte, de las moléculas de una droga desde el sitio de mayor
al de menor concentración, a través de los lípidos de la membrana. Es el
mecanismo por el cual la inmensa mayoría de las drogas atraviesan las membranas
celulares.
Difusión Facilitada: Es un proceso por el cual las sustancias prácticamente
insolubles en lípidos se unen a una estructura de la membrana denominada
portador o carrier, el complejo droga-portador difunde de acuerdo a las leyes de
la difusión simple. A este mecanismo se lo denomina difusión facilitada.
Las características más importantes de la difusión facilitada son:
-Saturabilidad. Existe una velocidad máxima de pasaje de membrana, correspondiente a la
ocupación por la droga de la totalidad de los portadores.
-Selectividad. Los portadores son selectivos para moléculas de determinadas características.
-Competición. 2 drogas pueden competir al utilizar el mismo portador.
-Reversibilidad. La unión droga-portador es reversible.
-Bidireccionalidad. La fusión facilitada se realiza siempre a favor de un gradiente de
concentración. El sentido de la misma depende exclusivamente de dicho gradiente y es
independiente del mecanismo transportador (portador).
17. Mecanismos de pasaje a través de membranas
Ultrafiltración: Algunas barreras epiteliales, como el glomérulo renal y los capilares
tisulares (con excepción del SNC), tienen poros intercelulares, a través de los cuales
pueden pasar casi todas las drogas, excepto las macromoléculas. Cuando hay un
gradiente de presión hidrostática entre ambos lados de la membrana, el agua se
desplaza a favor de ese gradiente y, con el agua, pasan todos los solutos cuyo
tamaño sea inferior al de los poros, manteniendo constante su concentración en el
agua que arrastra. A este proceso se lo llama ultrafiltración.
Difusión a través de poros: Es el pasaje por difusión de una droga a través poros.
Se diferencia de la ultrafiltración en que no hay movimiento de agua, aunque en
muchos capilares los procesos de ultrafiltración y difusión pueden estar asociados.
La difusión a través de poros es el principal fenómeno que ocurre durante la
hemodiálisis.
Transporte Na+ Dependiente: Es un transporte contra gradiente de una droga,
que utiliza un portador y cuya fuente de energía es el gradiente de sodio entre
ambos lados de la membrana. Cuando la droga y el sodio se transportan en el
mismo sentido se habla de cotransporte; si lo hacen en sentido contrario de
contratransporte.
18. Difusión simple
La difusión simple es el mecanismo de transporte de fármacos más
frecuente. La mayor parte de los fármacos tienen un tamaño pequeño-
mediano que permite su pasaje a través de las membranas por difusión a
favor de un gradiente de concentración cuando no están ionizados.
La velocidad del pasaje de las drogas, según la Ley de Fick, será mayor
cuanto mayor sea el gradiente de concentración del fármaco, cuando el
tamaño de la molécula sea menor y su liposolubilidad sea mayor. A su vez,
la liposolubilidad depende del grado de ionización: la forma ionizada
difunde en forma dificultosa a través de la membrana plasmática, mientras
que la forma no ionizada difundirá fácilmente hasta que se equilibre la
concentración de la droga a ambos lados de la membrana.
19. Factores determinantes de la Difusión Simple
a) Liposolubilidad
Manteniendo constantes las otras variables, la velocidad de difusión simple es directamente proporcional a
la liposolubilidad de la droga.
Para medir la liposolubilidad, se coloca una droga en una mezcla de un solvente no polar y un solvente
polar. Se dejan separar las 2 fases y se mide la concentración de la droga en cada una de ellas. El cociente
de ambas concentraciones se denomina Coeficiente de Partición lípido/agua.
Cuanto más alto es el coeficiente de partición, más liposoluble es el fármaco.
b) Tamaño molecular
Manteniendo constantes las otras variables, la velocidad de difusión es inversamente proporcional al
tamaño molecular: las moléculas de bajo peso molecular (moléculas pequeñas) difunden más
rápidamente que las de mayor tamaño.
c) Ionización molecular
La mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles, pudiendo presentarse en parte ionizadas y en parte
no. Las moléculas ionizadas (polares) se caracterizan por ser más hidrosolubles, mientras que las no
ionizadas son más liposolubles.
La fracción no ionizada de los fármacos determinan la velocidad de pasaje de una droga a través de las
membranas: manteniendo constantes las otras variables, cuanto mayor es la fracción no ionizada, mayor
es la velocidad de pasaje de un fármaco a través de una membrana.
Para calcular la fracción no ionizada de una droga se necesita conocer:
- Si la droga es un ácido o una base
- pKa de la droga: valor de pH en el cual una droga presenta un el 50% de sus moléculas ionizadas y el otro
50% en estado no ionizado.
- pH del medio orgánico
20. Ionización molecular
Un ácido débil aumentará el número de sus moléculas no ionizadas a medida que el
pH del medio tiende a incrementar la acidez, es decir sea inferior a su pKa y por el
contrario ese ácido débil aumentará la proporción de moléculas ionizadas a medida
que el pH del medio sea superior a su pKa. Lo contrario ocurre con una base débil.
El pH de la solución en la que está disuelta la droga tiene gran importancia para los
procesos de absorción. Por eso los ácidos débiles se absorben bien en el estómago,
donde el pH es ácido, y las bases se absorben mejor en el intestino donde el pH es
alcalino.
21. Atrapamiento Iónico
Cuando existe una diferencia de pH entre un lado y otro de una membrana
plasmática, cualquier sustancia ácida o básica, cuyas moléculas no ionizadas
difundan a través de la misma, alcanzará estados estacionarios con distinta
concentración en cada compartimiento líquido.
Se denomina atrapamiento iónico al estado estacionario en el cual las
concentraciones de las drogas no ionizadas son iguales a ambos lados de la
membrana plasmática, y además la droga alcanzará mayor concentración total en el
compartimiento en el que haya mayor fracción ionizada.
22. Absorción de drogas
• Se dice que una molécula de droga llega a la circulación sistémica,
cuando llega a las venas pulmonares. Al conjunto de elementos ubicados
entre el sitio de absorción y las venas pulmonares, se lo denomina
compartimiento presistémico. En el compartimiento presistémico, cada
molécula de droga puede o no ser extraída, acumulada, biotransformada
y/o excretada, por lo que no necesariamente toda la droga absorbida
llega a la circulación general.
• Se denomina absorción al pasaje de una droga desde un compartimiento
en comunicación con el exterior a la sangre del compartimiento
presistémico.
• De la dosis administrada de una droga en una superficie en contacto con el
exterior, una cierta cantidad puede ser inactivada antes de la absorción. Se
habla de inactivación local. La droga que llega a la circulación general se
denomina droga biodisponible.
23. Distribución. Definición
La distribución de los fármacos permite su acceso a los órganos en los que debe
actuar, los órganos que los van a eliminar y además, condiciona las concentraciones
que alcanzan en cada tejido. La distribución está en el centro de todos los procesos
farmacocinéticos.
A la droga disuelta en el agua del plasma se la denomina droga libre a diferencia
de la droga unida a proteínas o células sanguíneas. La droga libre en plasma pasa a
líquido intersticial y luego, pasa o no a las células, pudiendo acumularse en algunas
de ellas. El pasaje al líquido intersticial se efectúa a través de poros, pero en algunos
tejidos existen barreras de características especiales (SNC, placenta, testículos). Cabe
destacar que la droga libre es la responsable de generar los efectos
terapéuticos.
Se distinguen dos fases en el proceso de distribución. Una fase inicial en donde
esta involucrado el gasto cardiaco y el flujo sanguíneo regional. El corazón, hígado,
riñones, encéfalo y otros órganos con riego vascular abundante reciben gran parte
del fármaco en los primeros minutos después de absorberse. Una vez que se
alcanza el equilibrio en las concentraciones del fármaco en los principales órganos,
comienza la segunda fase de la distribución que se encuentra limitada por el flujo
sanguíneo e incluye una mayor fracción de masa corporal.
24. Distribución de fármacos
El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del
gradiente de concentración. Este pasaje de la droga depende de las características
del fármaco (tamaño de la molécula, liposolubilidad y grado de ionización), de su
grado de unión a las proteínas plasmáticas, del flujo sanguíneo del órgano, de la luz
capilar y de las características del endotelio capilar.
Un fármaco muy liposoluble accederá más fácilmente a los órganos muy irrigados,
como el cerebro, el corazón, el hígado o los riñones, más despacio en el músculo e
ingresará con mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados, como las
válvulas cardíacas.
Cuando la concentración plasmática disminuye, el fármaco pasa de nuevo de los
tejidos a los capilares a favor del gradiente de concentración.
25. Unión a proteínas
Cuando una droga entra al compartimiento plasmático, interacciona con las
proteínas plasmáticas. La unión droga-proteína puede ser lábil y reversible (la
mayor parte de las drogas) o irreversible (agentes alquilantes). Existen fenómenos
de competición entre 2 drogas que se unen a la misma proteína, teniendo
diferentes consecuencias clínicas.
La fracción de droga unida a proteína es muy variable, pudiendo ser desde casi
nula hasta prácticamente el 100% según la droga y su concentración. Generalmente,
el porcentaje de unión a proteína tiene importancia clínica cuando es mayor del
80%.
Existen proteínas específicas para algunas drogas que son sustancias propias del
organismo (por ejemplo, transcortina para los glucocorticoides, transferrina para el
hierro).
Las drogas ácidas y neutras se unen fundamentalmente a la albúmina.
Las drogas básicas se unen a la albúmina, a las α1-glicoproteínas ácidas y a otras
proteínas; la unión a las glicoproteínas es de alta afinidad pero de menor capacidad
que la unión a albúmina. Debido a la alta afinidad por las α1-glicoproteínas ácidas,
una droga básica puede saturarlas a concentraciones muy bajas (incluso,
subterapéuticas) y, a concentraciones más altas, se encuentra la mayor parte de la
droga unida a albúmina (debido a su mayor capacidad).
26. Unión a proteínas
Albumina
Acidas Básicas
Proteínas
Glicoproteína Acida
27. Unión a proteínas
• Del total de las moléculas de la droga, la fracción plasmática que se une a la
proteína depende de la concentración plasmática de la droga, el numero y su
afinidad por los sitios de unión de las proteínas plasmáticas.
• La unión de un fármaco a las proteínas plasmáticas limita su concentración en los
tejidos y en el sitio de acción ya que solamente la droga libre puede estar en
equilibrio en ambos lados de la membranas plasmáticas. La unión a proteínas
limita la filtración glomerular. Sin embrago, no se encuentra limitada la secreción
tubular renal ni la biotransformación de las drogas.
28. Distribución de fármacos
La mayoría de los fármacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos en
los que alcanzan concentraciones más altas que en el resto del organismo, aunque
estén poco irrigados, como es el caso la acumulación de los fármacos liposolubles
en la grasa, las tetraciclinas en el hueso o la griseofulvina en la piel. Otros tejidos
donde se pueden acumular las drogas pueden ser el tejido conectivo, dientes,
líquidos oftálmicos, musculo estriado, corazón.
Un fármaco acumulado en un tejido particular puede generar un deposito o
reservorio que prolonga su acción en ese tejido o un sitio distante cuando es
llevado a través de la circulación.
29. Redistribución
Suponiendo que se administra un fármaco muy liposoluble por vía
intravenosa a un individuo en reposo, la droga, en primer lugar, se
diluirá en la sangre e irá distribuyéndose, pero no llega rápidamente
a un estado estacionario porque
- inicialmente, alcanza mayores niveles en los órganos con mayor
flujo sanguíneo absoluto (por ejemplo: cerebro, riñón, pulmón) que
en los de menor flujo (por ejemplo: celular subcutáneo).
- a medida que pasa el tiempo, tenderá a aproximarse a un estado
estacionario pasando desde los tejidos mencionados al plasma y, del
plasma, a otros tejidos. A este proceso se lo llama redistribución.
La redistribución de una droga puede significar el fin de su efecto
terapéutico (por ejemplo: Tiopental). El concepto de redistribución
es aplicable, también, a drogas administradas por vía bucal (por
ejemplo: benzodiazepinas.
30. Biotransformación de drogas
Se denomina biotransformación o metabolismo a la modificación de una
molécula por medio de una reacción química catalizada por enzimas.
Las características lipofílicas que facilitan el pasaje de los fármacos a través de las
membranas plasmáticas y su posterior acceso al sitio de acción, obstaculiza su
eliminación del organismo. La excreción de la droga intacta (sin modificaciones) por
vía renal interviene poco en la eliminación de la mayoría de los medicamentos
porque al ser lipofílico son filtrados por el glomérulo y reabsorbido a nivel tubular.
Por eso mismo, la biotransformación de los fármacos en metabolitos inactivos y
mas hidrofílicos para poder ser eliminados del cuerpo.
La mayor parte de los fármacos se metabolizan en el organismo humano a
metabolitos, que pueden ser activos o inactivos. La velocidad con que se metaboliza
cada fármaco, la variedad de sus metabolitos y su concentración dependen del
patrón metabólico genéticamente establecido en cada individuo y de la influencia
de numerosos factores fisiológicos, patológicos y iatrogénicos. De hecho, las
diferencias en el metabolismo de los fármacos es el factor que más contribuye a
que dosis iguales den lugar a niveles plasmáticos distintos en diferentes individuos.
31. Biotransformación de drogas
Las principales reacciones de biotransformación de drogas se clasifican según sean de
funcionalización (Fase I) o de biosíntesis (Fase II). Las reacciones de fase I introducen o exponen un
grupo funcional del fármaco original, generando la perdida de la actividad farmacológica. Las
reacciones de fase II culminan con la formación de un enlace covalente entre un grupo funcional en el
compuesto original y el ácido glucurónido, sulfatos, aminoácidos o acetato generando compuestos
altamente polares, inactivos y que son excretados rápidamente por orina y heces.
Reacciones de Fase 1 (No Sintéticas)
• Oxidorreducción
• Hidrólisis
Reacciones de Fase 2 (Sintéticas)
• Conjugación con Ácido Glucurónido
• Conjugación con Glicina
• Conjugación con Ácido Acético
El hígado es el órgano más importante de biotransformación de fármacos. La mayor parte de los
fármacos que se eliminan por biotransformación, son metabolizados en este órgano. El riñón es un
órgano importante para la biotransformación de drogas peptídicas (interferones, gonadotrofinas,
insulina, etc.), para la activación metabólica de la vitamina D y en la inactivación o activación
metabólicas de fármacos. La mucosa intestinal, el pulmón, la piel, las bacterias intestinales, las
neuronas, son otros sitios importantes para la biotransformación de ciertas drogas.
32. Biotransformación de drogas
• Generalmente, las reacciones de biotransformación generan metabolitos inactivos
mas polares, que son fácilmente excretables del organismo. Sin embargo, en
ocasiones se generan metabolitos con una actividad biológica mas potente o con
propiedades toxicas.
• Los metabolitos son más polares, más hidrosolubles y menos liposolubles que la
droga original, facilitando la eliminación de estos metabolitos del cuerpo.
Frecuentemente, los metabolitos son inactivos o mucho menos activos que la droga
original.
• Las prodrogas son drogas inactivas que pueden activarse y sus metabolitos ser los
activos. Las prodrogas se caracterizan por ser inactivas si se aplican localmente o In
Vitro, si no está presente el sistema enzimático activador. Esto se conoce como
activación metabólica o bioactivación. El hígado, la mucosa intestinal y el plasma
son sitios importantes de activación de prodrogas.
• Un metabolito de una droga puede ser menos efectivo pero más tóxico que la
droga madre (la inducción enzimática puede resultar en un aumento de la toxicidad
de la droga). Ejemplo: el pretratamiento con Fenobarbital aumenta la conversión de
Meperidina (opiáceo) en Normeperidina, menos activa y más tóxica.
34. Metabolismo Microsomal
• El metabolismo microsomal de drogas incluye los procesos catalizados por las
monooxigenasas de función mixta y la UDP-glucuroniltransferasa. Estas enzimas se
localizan en la fracción microsómica, que corresponde a las membranas que
conforman el retículo endoplásmico liso: por lo tanto, para llegar hasta estas
membranas e interactuar con el sistema de monooxigenasas, los fármacos deben
ser lipofílicos.
• Su función fisiológica es el metabolismo de sustancias xenobióticas y endógenas
como bilirrubina y hormonas. Este sistema es el más utilizado en el metabolismo de
fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por el
número de fármacos que lo utilizan.
• Aproximadamente, el 60% de los fármacos son metabolizados a través de este
sistema enzimático.
• Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se encuentran adosadas a la
estructura membranosa del retículo. Utilizan una molécula de O2, pero sólo
emplean un átomo para la oxidación del sustrato (por ello se denominan
monooxigenasas), mientras que el otro se reduce para formar agua (por ello se
designan oxidasas mixtas).
35. Citocromos P-450
• Con el término citocromo P-450 se denomina a un grupo de hemoproteínas que
forman un complejo que absorbe la luz a 450 NM cuando se combinan con
monóxido de carbono. Las diversas formas de citocromo P-450 se encuentran
ampliamente representadas en la naturaleza.
• En su mayor parte son monooxigenasas. Se han clasificado en familias, subfamilias
y formas individuales de acuerdo a su homología secuencial.
• La mayoría de los procesos metabólicos de los fármacos utilizan sólo unas pocas
formas de citocromo P-450. CYP3A4 es la más importante (50%), seguida por CYP2
D6 (20%), CYP2C9 y CYP2C19 (15%). El metabolismo restante es debido a CYP2E1
CYP2A6, CYP1A2 y otras enzimas del citocromo P450.
• Todas estas enzimas son inducibles excepto CYP2D6. Es útil conocer la forma
requerida por un determinado fármaco para prever la influencia de otros
compuestos sobre su metabolismo. Por ejemplo, si una droga es metabolizada por
CYP3A4, su metabolismo puede ser incrementado por barbitúricos y dexametasona
e inhibido por macrólidos, anticipando de este modo la existencia de interacciones
con repercusión clínica.
36. Biotransformación de drogas
Inducción enzimática: es el aumento de la concentración de las enzimas
biotransformadoras, lo cual incrementa la velocidad de reacción enzimática. El
aumento de concentración puede ser debido al aumento de la síntesis o a la
disminución de la degradación de las enzimas.
Represión enzimática: Es la disminución de la velocidad de reacción enzimática
debido a la disminución de la concentración de enzima.
Estimulación enzimática: La estimulación enzimática es el incremento de la
velocidad de reacción enzimática sin aumentar la concentración enzimática.
Inhibición enzimática: es la consecuencia de la inhibición efectuada por los
fármacos sobre la actividad enzimática.
37. Biotransformación de drogas
Inductores e inhibidores enzimáticos
A continuación se listan las sustancias inductoras e inhibidoras del citocromo P-450
38. Excreción de fármacos. Conceptos
La excreción es uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo los
fármacos y sus metabolitos (excreción renal y biliar) sin que se modifique mas que
su estructura química.
Los fármacos o sus metabolitos son eliminados del organismo mediante dos
mecanismos fundamentales: eliminación hepática (el fármaco es metabolizado en
el hígado y excretado por las vías biliares) y excreción renal (los medicamentos
pueden ser retirados de la circulación por filtración glomerular o secreción tubular
activa o reabsorción tubular pasiva).
Los fármacos se eliminan del organismo, ya sea en forma inalterada (moléculas de la
fracción libre) o modificados como metabolitos inactivos o activos. Los órganos
eliminan con mayor eficiencia los compuestos polares (hidrofílicos) que aquellas
sustancias no polares con mayor liposolubilidad. Por lo tanto, los fármacos
liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados a compuestos mas
polares.
Los fármacos se excretan, por orden decreciente de importancia, por la vía urinaria,
vía biliar-entérica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados.
39. Excreción renal de drogas
La es la vía más importante de excreción de los fármacos, siendo
particularmente relevante cuando se eliminan en forma exclusiva por esta
vía, en forma inalterada (moléculas de la fracción libre) o como metabolitos
activos.
El nefrón es el principal sistema de excreción de las drogas. La excreción es
el resultado de la combinación de los procesos de ultrafiltración,
reabsorción y secreción tubular. Además, se llevan a cabo procesos
metabólicos y de acumulación.
40. Filtración glomerular - Glomérulo Renal
En el glomérulo se produce la ultrafiltración del plasma. La filtración
glomerular se produce en los capilares del glomérulo renal, que poseen
abundantes poros intercelulares por donde pasan todas las moléculas,
excepto las de gran tamaño y las unidas a las proteínas plasmáticas. Como
consecuencia, la filtración aumenta cuando disminuye la unión de los
fármacos a las proteínas plasmáticas.
El glomérulo renal solamente filtra las moléculas de droga libre en plasma,
sin que se produzca disociación del complejo droga-proteína. Como el
peso molecular de la mayoría de las drogas es inferior a 6.000 Kd, el
tamaño molecular no constituye una barrera para la filtración.
Cuando una droga se excreta por filtración glomerular en forma exclusiva,
su clearance renal no es disminuido por la administración concomitante de
bloqueantes competitivos de la secreción tubular.
41. Secreción tubular
La secreción tubular es el pasaje de la droga desde el plasma a
la luz tubular, a través del epitelio del túbulo.
La secreción tubular puede ser activa o pasiva. El transporte
activo utiliza proteínas transportadoras de sustancias
endógenas. Hay un sistema de transporte activo para aniones
orgánicos (penicilina, probenecid, salicilatos o ácido úrico) que
pueden competir entre sí y otro para cationes orgánicos que
compiten igualmente entre sí. La secreción pasiva se realiza en
la parte más proximal del túbulo renal a favor de un gradiente
de concentración. El segmento 2 del túbulo proximal es el
principal sitio de secreción tubular.
42. Reabsorción tubular
Se habla de reabsorción cuando una droga biodisponible pasa a un
compartimiento de excreción (túbulo renal, colon) y es nuevamente
absorbida desde él. Una molécula reabsorbida puede o no volver a la
circulación sistémica.
La reabsorción tubular se produce principalmente por difusión simple
cuando la reabsorción de agua en el túbulo proximal aumenta la
concentración de fármaco en su luz, invirtiendo el gradiente de
concentración. La reabsorción tubular es pH dependiente.
La reabsorción pasiva depende de la liposolubilidad del fármaco y, por lo
tanto, del pH de la orina que condiciona el grado de ionización. La
alcalinización de la orina aumenta la eliminación de ácidos débiles, como
barbitúricos o salicilatos, mientras que la acidificación de la orina favorece
la eliminación de bases débiles, como las anfetaminas o quinidina.
43. PH urinario y excreción de drogas
La mayor parte de los fármacos se reabsorbe por difusión simple.
Tanto el túbulo proximal como el distal tienen la capacidad de modificar el
pH urinario; como consecuencia, pueden variar la fracción no ionizada, la
reabsorción y la excreción de las drogas.
• Si se alcaliniza la orina, aumenta la excreción de ácidos (por ejemplo: barbitúricos,
salicilatos), porque aumenta su fracción ionizada, por lo que disminuye su
reabsorción tubular y se incrementa la droga eliminada.
• Si se acidifica la orina, disminuye la reabsorción de bases (por ejemplo: anfetaminas,
cocaína) ya que incrementa la fracción ionizada y su consecuente eliminación.
La efectividad de las modificaciones del pH urinario en el tratamiento de
las intoxicaciones medicamentosas depende del pKa y la liposolubilidad de
la droga.
44. Excreción renal de drogas
A nivel del túbulo renal pueden desarrollarse dos procesos
adicionales de excreción de fármacos: acumulación y
biotransformación de drogas.
La cantidad final de fármaco excretado se puede calcular
como:
FE= (FG+FST) – (FRT+FAT+FBT)
FE= fármaco excretado
FG= fármaco filtrado
FST= fármaco secretado por el túbulo proximal
FRT= fármaco reabsorbido
FAT= fármaco acumulado en las células tubulares
FBT= fármaco retenido y degradado por las células tubulares
