Biodisponibilidad-y-bioequivalencia

1. BIODISPONIBILIDAD
Y
BIOEQUIVALENCIA

2. CONTENIDO
1.- Generalidades
2.-Aclaración de conceptos
3.- ¿Cómo ha enfocado ANMAT el tema de la
bioequivalencia?
4.-¿Todos los productos deben ser sometidos a
estudios de bioequivalencia?
5.- ¿Cuál es la síntesis de lo actuado por
ANMAT en la temática de bioequivalencia?

3. 1.- GENERALIDADES

4. “El deseo de tomar
medicamentos, es tal vez, la
gran característica que
distingue al hombre de los
animales”.
Sir Willam Osler, 1891

5. MEDICAMENTO
PRINCIPIO/S ACTIVO/S
+
EXCIPIENTES
+
INFORMACIÓN
+
ENVASE
+
CONFIANZA
+
EXPECTATIVA

6. CONCEPTOS FARMACOLÓGICOS A TENER EN
CUENTA
DROGA
PACIENTE
Farmacodinamia
Farmacocinética

7. FARMACOCINÉTICA
1.- Son todas las modificaciones que el
sistema biológico le produce a la droga.
2.- Estudio cuantitativo de las relaciones
concentración/tiempo.
3.- Cinética = Velocidad, en este caso,
Velocidad de pasaje de un
compartimento a otro.

8. ETAPAS DE LA
FARMACOCINÉTICA
(Sistema LADME)
LIBERACIÓN
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
METABOLISMO
EXCRECIÓN

9. Forma deForma de
DosificaciónDosificación
SólidaSólida
GránulosGránulos
o Agregadoso Agregados
PartículasPartículas
FinasFinas
Fármaco enFármaco en
SoluciónSolución
(In vitro o in vivo)(In vitro o in vivo)
Fármaco en laFármaco en la
Circulación SistémicaCirculación Sistémica
DesagregaciónDesagregaciónDesintegraciónDesintegración
DisoluciónDisolución
MayorMayor
DisoluciónDisolución
MenorMenor
AbsorciónAbsorción
in vivoin vivo
DisoluciónDisolución
MayorMayor

10. Modelo de Funcionamiento de FormasModelo de Funcionamiento de Formas
de Dosificación Oralde Dosificación Oral
Efecto
Terapéutico
Formulación
Pared
intestinal
Fármaco en
solución
Sangre
Lugar de
efecto
Medidas de
FarmacocinéticaEvaluación de la
formulación
Medidas
clínicas y/o PD
ln DosisDosis
1er.
Paso

11. LAS “FASES” DEL MEDICAMENTO
FASE FARMACÉUTICA
FASE FARMACOCINÉTICA
FASE
FARMACODINÁMICAACCIÓN
EFECTO CONSECUENCIA
TERAPÉUTICA
EFICACIA
INEFICACIA TOXICIDAD
CONCENTRACIÓN
DE DROGA EN
BIOFASE

12. TIEMPO
CONC.

13. CURVA FARMACOCINÉTICA. (Relación Concentración/Tiempo)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 1 2 3 4 5 6
TIEMPO EN HORAS
Microgramos/ml
Cmác
Cmáx.
Tmáx.
AUC
t1/2
Cmin
VENTANA
TERAPÉUTICA
SEMIOLOGÍA DE UNA CURVA CINÉTICA

14. AINE DE VIDA MEDIA CORTA
0
5
10
15
20
25
30
35
0 5 10 15
TIEMPO (hs)
CONC.mcg/ml
CONC.PLASMÁTICA
CONC. SINOVIAL

15. AINE VIDA MEDIA LARGA
0
2
4
6
8
10
12
14
0 10 20 30
TIEMPO (hs)
CONC.mcg/ML
CONC.PLASMÁTICA
CONC.SINOVIAL

16. DE LA FARMACOCINÉTICA A LA
FARMACOEPIDEMIOLOGÍA
(GRASELA,T; 1995)
UNIÓN DE DROGA A RECEPTORES
⇓
RESPUESTA RELACIONADA A LA
CONCENTRACIÓN
⇓
VARIABILIDAD INDIVIDUAL
⇓
EXPOSICIÓN A DROGA ⇒ FACTOR DE RIESGO
⇓
CONCENTRACIÓN DE DROGA ⇒ VARIABLE
PARA ANÁLISIS MULTIVARIADO
(REGRESIÓN LOGÍSTICA)

17. 2.- ACLARACIÓN DE CONCEPTOS

18. BIODISPONIBILIDAD
Es la cantidad y velocidad (tiempo insumido) con que
un principio activo alcanza la biofase (sitio de acción).
Es decir en qué cantidad y en cuánto tiempo está
“Disponible” la droga en el sitio de acción. Evalúa la
“performance” de una forma farmacéutica.
Habida cuenta que no se puede medir la concentración
de droga en el sitio de acción y, dado que existe una
relación (en general, no siempre) entre la concentración
sanguínea y la concentración en el sitio de acción, la
Biodisponibilidad se evalúa a partir de datos de la
concentración sanguínea.

19. BIOEQUIVALENCIA
Es la comparación de las Biodisponibilidades de una
especialidad medicinal de referencia y una
especialidad medicinal en estudio.
Para ser Bioequivalente con el producto de referencia,
el producto en estudio debe demostrar que sus
parámetros farmacocinéticos (ABC, Cmáx, Tmáx), se
encuentran dentro del intervalo de confianza 90%
(80%-125%) de los parámetros del producto de
referencia.
Dado que se trata de principios activos de demostradas
eficacia y seguridad, se asume que si son
bioequivalentes, sus perfiles de eficacia y seguridad
serán similares.

20. Para el profesional no especializado, lo
que GENERA confusión es la
palabra
GENÉRICO,
Dado que puede ser adicionada a:
-Nombre
y
-Medicamento

21. ACEPCIÓN DEL TÉRMINO GENÉRICO
Para el idioma español, GENÉRICO (1600),
deriva del latín Genus + Eris = LINAJE,
ESPECIE, derivado de Gignere (engendrar).
(Corominas,J;1994)
En inglés, GENERIC: característico de un
género o clase, aplicado a un individuo de un
vasto grupo o clase.
(Oxford Dictionary, 1990)

22. NOMBRE GENÉRICO
Es sinónimo de Denominación Común Internacional o
DCI. Es el nombre que le asigna la OMS a un
principio activo para diferenciarlo de “todos los
demás”. En inglés INN: International Nonproprietary
Name.
Todos los principios activos que se utilizan en
terapéutica clínica tiene nombre genérico.
El producto prescipto puede denominarse con una
marca o con el nombre genérico seguido del nombre
del laboratorio productor.
NO DEBE CONFUNDIRSE NOMBRE GENÉRICO
CON MEDICAMENTO GENÉRICO

23. MEDICAMENTO GENÉRICO
Es un medicamento que es registrado UNA VEZ
VENCIDA LA PATENTE DEL INNOVADOR y
que demostró ser BIOEQUIVALENTE CON EL
INNOVADOR.
NO DEBE CONFUNDIRSE MEDICAMENTO
GENÉRICO CON NOMBRE GENÉRICO.
Ej.: Un producto innovador, tiene NOMBRE
GENÉRICO (su principio activo), pero NO ES
UN MEDICAMENTO GENÉRICO.

24. Para evitar confusiones dado que el término
“Producto genérico” tiene significados un tanto
diferentes en distintas jurisdicciones, la OMS
(1996), prefiere el término
“Producto de fuentes múltiples”

25. MEDICAMENTO SIMILAR
Es un medicamento que posee el mismo
principio activo, en la misma concentración,
en la misma forma farmacéutica, para las
mismas indicaciones y con la misma posología
que un producto de referencia y que
demuestra ser equivalente con ese producto de
referencia.
En los productos similares no interviene el
concepto de vencimiento de la patente.

26. EQUIVALENCIA EXPLORA MÉTODO
QUÍMICA Principioactivo Químico
FARMACÉUTICA Formafarmacéutica In-Vitro
BIOLÓGICA Biodisponibilidades Bioequivalencia
CLÍNICA EficaciaySeguridad E.C.C.

27. Modelo de Funcionamiento de FormasModelo de Funcionamiento de Formas
de Dosificación Oralde Dosificación Oral
Efecto
Terapéutico
Formulación
Pared
intestinal
Fármaco en
solución
Sangre
Lugar de
efecto
Medidas de
FarmacocinéticaEvaluación de la
formulación
Medidas
clínicas y/o PD
ln DosisDosis
1er.
Paso
SIMILARIDAD BIOEQUIVALENCIA EFICACIA

28. 3.- ¿CÓMO HA ENFOCADO ANMAT EL
TEMA DE LA BIOEQUIVALENCIA?

29. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
3) ... “Cuando los países carecen de los medios para
aplicar plenamente el estándar (de bioequivalencia),
se recomienda que se aplique gradualmente”.
Consultation of Experts on Bioequivalence of Pharmaceutical
Products. Caracas, Venezuela, Enero 13-15 de 1999.
Documento OMS-OPS, Junio de 1999.

30. CRITERIOS DE SELECCIÓN DE
PRINCIPIOS ACTIVOS QUE DEBEN
MONITOREARSE EN SANGRE
(González Martín,G: Guía para el desarrollo de servicios
farmacéuticos hospitalarios. Farmacocinética clínica.
Programa de Medicamentos Esenciales y Tecnología.
OPS-OMS (5.15); 1997)

31. CRITERIOS DE SELECCIÓN DE
PRINCIPIOS ACTIVOS QUE DEBEN
MONITOREARSE EN SANGRE
(González Marín,G, 1997)
1.- El efecto farmacológico (terapéutico o tóxico) debe
correlacionarese con las concentraciones séricas.
Si este principio no se cumple, la medición de las
concentraciones séricas no tienen significado.

32. CRITERIOS DE SELECCIÓN DE
PRINCIPIOS ACTIVOS QUE DEBEN
MONITOREARSE EN SANGRE
(González Marín,G; 1997)
2.- Principios activos con ventana terapéutica estrecha.
3.- Cuando no existe correlación entre la DOSIS y el
efecto farmacológico.
4.- Cuando el principio activo NO posee cinética de
Orden 1 (proporcional).

33. DROGA TER.MIN TER.MAX. TOX.MIN TOX.MAX. VENTANA
Carbamazepina "4-8" "8-12" >8 >15 1,5-2
Ciclosporina 150-300 >300 "1-2"
Fenitoína 10 20 >20 2
Litio 0,8-1,2 >1,5 1,25-1,87
Quinidina 3 5 >6 1,67
Teofilina 10 20 >20 2
Valproato 50-100 >100 "1-2"
RANGOS TERAPÉUTICOS DE DROGAS
HABITUALMENTE MONITORIZADAS (Flórez, 1992)
Valores en microgramos/ml, excepto Litio que son mEq/ml

34. Teniendo en cuenta este concepto de
GRADUALIDAD, se comenzó a trabajar sobre la
Hipótesis siguiente:
EL RIESGO SANITARIO
Es decir, la GRADUALIDAD, comenzó con las
drogas de mayor riesgo sanitario.
¿Cómo se asocian los conceptos de
Bioequivalencia y Riesgo sanitario?:
Qué puede ocurrir cuando la droga está fuera de
la Ventana Terapéutica.

35. CURVA FARMACOCINÉTICA. (Relación Concentración/Tiempo)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 1 2 3 4 5 6
TIEMPO EN HORAS
Microgramos/ml
Cmác
Cmáx.
Tmáx.
AUC
t1/2
Cmin
VENTANA
TERAPÉUTICA

36. DE ESTA MANERA SE ESTABLECIERON
TRES NIEVLES DE RIESGO SANITARIO
- Riesgo Sanitario Alto (Complicaciones graves
o RAMS graves).
-Riesgo Sanitario Intermedio (Complicaciones y
RAMS no graves).
-Riesgo Sanitario Bajo (Complicaciones y
RAMS menores).

37. Se procedió a establecer una selección racional
de drogas, que gradualmente se irían
incorporando al programa de bioequivalencia.
Para ello se tuvieron en cuenta 2 ejes
conceptuales:
1.- El Riesgo Sanitario
2.- A qué drogas se les exigen estudios de
bioequivalencia en países de alta vigilancia
sanitaria (OMS, Serie de Informes Técnicos N°
863, 1996). Estos países seleccionados son:
Alemania, EE.UU y Canadá.

38. Con estos dos ejes conceptuales, se construyó un
Modelo Matemático Ponderado, consistente en:
(Riesgo x 3) + (Exigencia en países x 1)
Riesgo Alto: 3 puntos.
Riesgo Intermedio: 2 puntos.
Riesgo Bajo : 1 punto
Decisión Temporal:
Puntaje entre 10 y 12 : Primera Etapa
Puntaje entre 8 y 9 : Segunda Etapa
Puntaje menor de 6 : Tercera etapa

39. Ejemplo:
Fenitoína Sódica
Riesgo Sanitario : Alto (3 puntos)
Exigencia : 3 países
(Riesgo 3 x 3) + (Exigencia en 3 países x 1)=
9 + 3 = 12 puntos
Ingresa en la primera etapa.

40. PAÍSES DROGA PUNTAJE RIESGO
3 Carbamazepina 12 ALTO
Ciclosporina ALTO
3 Fenitoína 12 ALTO
3 Litio 12 ALTO
3 Teofilina 12 ALTO
3 Valproato 12 ALTO
3 Verapamilo 12 ALTO
2 Etosuximida 11 ALTO
2 Insulinas 11 ALTO
2 Quinidina 11 ALTO
2 Warfarina 11 ALTO

41. DROGAS INCORPORADAS EN LA
PRIMERA ETAPA:
-Fenitoína
-Carbamazepina
-Oxcarbazepina
-Carbonato de Litio

42. DROGAS INCORPORADAS EN LA
SEGUNDA ETAPA:
-Etosuximida
-Quinidina
-Valproato
-Warfarina
-Digoxina
-Teofilina

43. DROGAS INCORPORADAS EN LA
TERCERA ETAPA:
-Ciclosporina
-Tolbutamida
-Verapamilo
-Insulinas
-Levodopa+Inhibidores DDC

44. 4.- ¿TODOS LOS PRODUCTOS DEBEN SER
SOMETIDOS A ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA?

45. La respuesta es decididamente, no.
-Por una parte, internacionalmente se acepta
que existen formas farmacéuticas que por sus
características, no requieren estudios de
equivalencia (OMS, 1996).
-Por otro lado, de acuerdo a las características
de solubilidad y permeabilidad (absorción),
tampoco todos los principios activos deben
ser sometidos a estos estudios (FDA, 2000).

46. FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO
REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
a)Especialidades medicinales que se administran por
vía parenteral (inytravenosa, intramuscular,
subcutánea o intratecal), como soluciones acuosas,
que contengan idénticos principios activos en las
mismas concentraciones y esencialmente los mismos
excipientes en concentraciones equivalentes, excepto
los productos biólogicos y/o biotecnológicos que por
sus especiales características requieren un
tratamiento particular.
b)Especialidades medicinales constituidas por
soluciones para uso oral que contienen idénticos
principios activos en la misma concentración.

47. FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO
REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
c)Gases medicinales.
d)Especialidades medicinales constituidas por
polvos o granulados para ser
reconstituidos como solución, cuando la
solución satisfaga los criterios a) y b).
e)Especialidades medicinales óticas u
oftálmicas que contengan idénticos
principios activos en las mismas
concentraciones y esencialmente los mismos
excipientes.

48. FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO
REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
f)Especialidades medicinales de aplicación tópica,
dérmica o mucosa sin efecto terapéutico
sistémico que contengan idénticos principios
activosen las mismas concentraciones y
esencialmente los mismos excipientes.
g)Especialidades medicinales inhalables o
aerosoles nasales en soluciones acuosas que
contengan idénticos principios activos en las mismas
concentraciones por unidad de dosis de
administración.
h)Especialidades medicinales de administración
oral cuyos principios activos no necesiten ser
absorbidos para ejerecer su acción terapéutica.

49. PRINCIPIOS ACTIVOS QUE NO REQUIEREN
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
Asimismo, en el mes de agosto de 2000, la Food and
Drug Administration (EE.UU), Centro para la
Evaluación de Medicamentos e Investigación (CDER),
publica el documento “Dispensa de estudios de
biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas
farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata”.
Estas dispensas o excepciones, se basan en la
Clasificación Biofarmacéutica que estratifica a los
principios activos en cuatro categorías de acuerdo a
su solubilidad y permeabilidad (absorción), de la
siguiente manera:

50. Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad.
Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad.
Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad.
Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad.
En este documento se establece que la
demostración de bioequivalencia puede no ser
necesaria para medicamentos conteniendo
principios activos comprendidos en la Clase 1 (alta
solubilidad y alta permeabilidad).

51. En este sentido, recientemente una Agencia europea
de Medicamentos (Holanda) ha exceptuado de
estudios de Bioequivalencia a productos que
contengan, en formas farmacéuticas convencionales
para vía oral, alguna de las siguientes drogas:
Amoxicilina Dextrometrofano Diazepam
Doxiciclina F-M-Penicilina Flunarizina
Indometacina Monon. Isosorbide Lorazepam
Lormetazepam Metoprolol Naproxeno
Paracetamol Pindolol Piroxicam
Salbutamol

52. 5.- ¿CUÁL ES LA SÍNTESIS DE LO
ACTUADO POR ANMAT EN LA
TEMÁTICA DE BIOEQUIVALENCIA?

53. AÑO TEMÁTICA ACTO
1992 Creación de ANMAT Decreto PEN 1490
1994 BPFyC, OMS 1975 Disposición Nº 1231
1995 BPFyC, OMS 1975 Disposición Nº 1930
1996 B.P.Investigación en Farmacología Clínica Disposición Nº 4854
1997 Ampliación de B.P.I.F.C. Disposición Nº 5330
1999 BPFyC, OMS 1992 Disposición Nº 853
1999 Estudios de bioequivalencia Disposición Nº 3185
2000 Inclusión Piridostigmina Resolución Nº 229
2001 Inclusión de drogas antiretrovirales Resolución Nº 40
2001 Condiciones para estudios de antiretrovirales Disposición Nº 3311
2002 Creación de Comisión Asesora Disposición Nº 1383
2002 Incorporación de Isotretinoína Disposición Nº 2807
2002 Selección de productos comparadores Disposición Nº 2807
2002 Formas farmacéuticas exceptuadas Disposición Nº 2814
2002 Requisitos de Centros (DJ) Disposición Nº 3594

54. EVOLUCIÓN DE NORMATIVAS RELACIONADAS A
BIOEQUIVALENCIA
0
1
2
3
4
5
6
1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004
AÑO
NºDEACTOS

55. MUCHAS GRACIAS

56. Posibles Resultados de BE (90% CI)Posibles Resultados de BE (90% CI)
T/R (%)
80% 125%

57. RIESGO SANITARIO ALTO
Es la probabilidad de aparición de complicaciones
de la enfermedad amenazantes para la vida o para
la integridad psicofísica de la persona y/o la
aparición de reacciones adversas graves (OMS),
cuando la concentración sanguínea de la droga no
se encuentra dentro de la ventana terapéutica.

58. RIESGO SANITARIO INTERMEDIO
Es la probabilidad de aparición de complicaciones
de la enfermedad no amenazantes para la vida o
para la integridad psicofísica de la persona y/o de
aparición de reacciones adversas no
necesariamente graves, cuando la concentración
sanguínea de la droga no se encuentra dentro de la
ventana terapéutica.

59. RIESGO SANITARIO BAJO
Es la probabilidad de aparición de una
complicación menor de la enfermedad y/o de
aparición de reacciones adversas leves cuando
la concentración sanguínea de la droga no se
encuentra dentro de la ventana terapéutica.

60. Concepto de Compartimento
Espacio real o virtual al cual puede
acceder o del cual puede salir la droga y
en el que la misma se encuentra
uniformemente distribuida.
Distribución
uniforme
Entrada Salida

61. Equivalente
Farmacéutico
Fármaco
de
prueba
Fármaco
de
referencia
Estudio de Bioequivalencia
Objetivos
Farmacocinéticos
Objetivos
Farmacodinámicos
Objetivos
Clínicos
Objetivos de los
estudios in-vitro
Bioequivalente
Equivalente Terapéutico
Mismo Ingrediente/s activos
Misma Formulación
Misma fuerza o potencia
Misma ruta de administración
Sigue los mismos estándares o
estándares de compendio