Nuovo modello di fisiopatologia del diabete di tipo 2 con commento

Fisiopatologia del Diabete Tipo 2
Nuovo Modello ideato
dal dott. Ferdinando Carotenuto
(Medico di base ASLNA3SUD distretto 56)
Tale modello consente la guarigione dal diabete
tipo 2, evitando così l'intervento di diversione
bilio-pancreatica
Con la collaborazione del dott.
Francesco Pane

bilio-pancreatica
Il nuovo modello di fisiopatologia del diabete tipo 2 che verrà presentato,
consentirà la guarigione da tale patologia, perché ne va ad individuare alcuni
punti chiave, che il vecchio modello finora non ha chiarito; come, 1)la vera
causa dell’insulino resistenza e 2) il motivo per cui c’è una diminuzione di
produzione di incretina GLP1.

bilio-pancreatica
In questo modo ristabilendo la normo sensibilità all’insulina assieme alla
normale produzione di incretina GLP1, si consente il normale funzionamento
dell’omeostasi glicemica.
Si ottiene così lo stesso risultato che i chirurghi bariatrici hanno con
l’intervento di diversione bilio-pancreatica. (Guarigione completa dal diabete
tipo 2). di tale argomento parleremo tra poco.

Fisiopatologia del diabete mellito di tipo 2
1) Consente solo una terapia
sintomatica. L’insulino-resistenza è
contrastata da un iperinsulinismo
farmacologicamente indotto
2) Consente la guarigione dal diabete
tipo 2, annullando l’insulino-resistenza,
ripristinando la normosensibilità
all’insulina, oltre a ripopolare la massa
delle β-cellule e a ridurre la massa delle
α-cellule produttrici di glucagone
Confronto tra due modelli fisiopatologici
R₅ I₅
R₄ I₄
R₃ I₃
R₂ I₂
R₁ I₁
R₀ I₀

1) Consente solo una terapia
sintomatica. L’insulino-resistenza è
contrastata da un iperinsulinismo
farmacologicamente indotto
R₅ I₅
R₄ I₄
R₃ I₃
R₂ I₂
R₁ I₁
R₀ I₀
Si nota, qui, la differenza tra i due modelli :
il primo, quello che utilizziamo adesso,consente
solo una terapia sintomatica, contrastando
l’insulino resistenza presente con un
iperinsulinismo farmacologicamente indotto, salvo
a ridurre solo in parte l’insulino resistenza con la
metformina ecc.

2) Consente la guarigione dal diabete
tipo 2, annullando l’insulino-resistenza,
ripristinando la normosensibilità
all’insulina, oltre a ripopolare la massa
delle β-cellule e a ridurre la massa delle
α-cellule produttrici di glucagone
R₅ I₅
R₄ I₄
R₃ I₃
R₂ I₂
R₁ I₁
R₀ I₀
Il secondo modello, invece, consente il ripristino della normo
sensibilità all’insulina, attraverso la maggiore stimolazione delle
cellule ELLE, produttrici di incretina GLP1, per il suo effetto
inibente sulle cellule alfa, produttrici di glucagone, che è un
ormone contro insulare.
Consente inoltre la ripopolazione delle cellule beta, produttrici di
insulina, sempre attraverso lo stesso meccanismo, appena citato.
L’incretina GLP1 infatti agisce inibendo le alfa cellule e
stimolando le beta, provvedendo peraltro al loro trofismo.

R₅ I₅
R₄ I₄
R₃ I₃
R₂ I₂
R₁ I₁
R₀ I₀
Se si dà uno sguardo al grafico posto di lato, si
vede che c’è, da una parte ,indicata tutta la
gamma dei valori di “R”, che rappresentano la
resistenza all’insulina e, dall’altra, i valori di “I”
che rappresentano le quantità di insulina
necessarie per contrastare “R”
Si capisce che, fino a quando all’aumento di “R”,
corrisponde lo stesso aumento di “I”, la glicemia
resta nella norma; nel momento in cui a “R” non
corrisponde più il valore di “I” sulla stessa linea,
si ha aumento della glicemia;
si tenga presente, fin da ora, che l’aumento di
glucagone fa aumentare “R”; ciò è dovuto alla
minore produzione di GLP1,che inibisce le
cellule alfa; per lo stesso motivo inoltre scende
anche “I”, a causa del minore stimolo sulle
cellule beta.

Elementi chiave nella patogenesi del
diabete di tipo 2
 Resistenza insulinica
 Difetto della secrezione di insulina
Entrambi modificabili, infatti, è possibile il ripristino della
normosensibilità all’insulina e la correzione della secrezione

diabete di tipo 2
Entrambi modificabili, infatti, è possibile il ripristino della
normosensibilità all’insulina e la correzione della secrezione
Elementi chiave nella patogenesi del diabete tipo 2 sono: la resistenza insulinica, e
il difetto di secrezione di insulina.
Fattori entrambi necessari, ma non sufficienti da soli a determinare l’iperglicemia.
La resistenza insulinica, infatti, precede di anni la comparsa del diabete che si
manifesterà solo nel momento in cui verrà fuori il deficit secretorio insulinico da
parte delle cellule beta. che solo dopo anni vedono la riduzione del loro patrimonio.

diabete di tipo 2
Entrambi modificabili, infatti, è possibile il ripristino della normosensibilità
all’insulina e la correzione della secrezione
Tutto questo interessa, perché ci aiuta a capire che la semplice determinazione
della glicemia è insufficiente; serve ,molto di più, andare a valutare il rapporto tra il
valore della glicemia e della insulinemia a digiuno, in modo da avere una
quantificazione numerica della resistenza insulinica del soggetto in esame, anche
se non diabetico.
il calcolo della resistenza è dato dal rapporto :glicemia per insulinemia diviso 405.
in condizioni normali tale valore è uno; a mano a mano però che esso aumenta, il
compenso viene assicurato dal rilascio di una maggiore quantità di insulina che
rappresenta però uno stress per la cellula beta, per il fatto che si tratta di una
stimolazione non incretino mediata e quindi priva di azione trofica.

Il difetto delle cellule β
Tutti i pazienti con diabete tipo 2 hanno un difetto della funzione
e della massa delle β-cellule
Funzione: nello studio UKPDS, I diabetici di nuova diagnosi
avevano in media solo il 50% della funzione normale della β-
cellula
Massa: Studi autoptici hanno dimostrato una riduzione di circa il
40% della massa cellulare delle β-cellule nei diabetici
La riduzione della massa cellulare delle β-cellule può essere non solo fermata, ma
anche ripristinata, oltre al fatto che anche a massa ridotta è possibile lo stesso
guarire dal diabete tipo 2, nel momento in cui si va a ristabilire la normosensibilità
all’insulina.

Tutti i pazienti con diabete tipo 2 hanno un difetto della funzione e della massa delle β-cellule
Funzione: nello studio UKPDS, I diabetici di nuova diagnosi avevano in media solo il 50% della
funzione normale della β-cellula
Massa: Studi autoptici hanno dimostrato una riduzione di circa il 40% della massa cellulare delle
β-cellule nei diabetici
La riduzione della massa cellulare delle β-cellule può essere non solo fermata, ma
anche ripristinata, oltre al fatto che anche a massa ridotta è possibile lo stesso
guarire dal diabete tipo 2, nel momento in cui si va a ristabilire la normosensibilità
all’insulina.
Nel soggetto diabetico la riduzione del patrimonio beta cellulare, autopticamente
dimostrato, comporta la riduzione della produzione di insulina che, associata
all’insulino resistenza, peraltro variabile da soggetto a soggetto, R2 R3 R4 ecc,
determina l’iperglicemia.
si tenga presente però, e questo è il fatto nuovo, che è possibile ripristinare la
massa delle beta cellule, come viene dimostrato dagli interventi di diversione bilio-
pancreatica.

Tutti i pazienti con diabete tipo 2 hanno un difetto della funzione e della massa delle β-
cellule
Funzione: nello studio UKPDS, I diabetici di nuova diagnosi avevano in media solo il
50% della funzione normale della β-cellula
Massa: Studi autoptici hanno dimostrato una riduzione di circa il 40% della massa
cellulare delle β-cellule nei diabetici
La riduzione della massa cellulare delle β-cellule può essere non solo fermata, ma anche
ripristinata, oltre al fatto che anche a massa ridotta è possibile lo stesso guarire dal diabete
tipo 2, nel momento in cui si va a ristabilire la normosensibilità all’insulina.
Con tale intervento i soggetti diventano iperproduttori di GLP1,tanto è vero che
presentano un indice di HOMA di 0,5, espressione di ipersensibilità all’insulina,
conseguente al blocco del glucagone.
tutto questo significa che si è realizzato il ripristino della massa delle betacellule,
oltre alla riduzione della massa delle cellule alfa, produttrici di glucagone, ormone
causa di insulino resistenza, come dimostreremo più avanti.

Il Glucagone
 In risposta ad un pasto contenente carboidrati, i soggetti sani non
solo aumentano la secrezione di insulina, ma, allo stesso tempo,
riducono quella di glucagone dalle α-cellule.
 La ridotta secrezione di glucagone si accompagna ad una ridotta
produzione di glucosio nel fegato, che insieme alla risposta
insulinemica, causa un modesto aumento postprandiale della glicemia
 Nel diabete tipo 2 la secrezione di glucagone non è ridotta e può
addirittura essere aumentata
L’aumento del glucagone come causa di ipergluconeogenesi nel diabete
tipo2 è dovuto alla minore produzione di incretina GLP1 da parte delle
cellule elle dell’ultimo tratto dell’intestino tenue.

Il Glucagone
 In risposta ad un pasto contenente carboidrati, i soggetti sani non solo aumentano la
secrezione di insulina, ma, allo stesso tempo, riducono quella di glucagone dalle α-
cellule.
 La ridotta secrezione di glucagone si accompagna ad una ridotta produzione di glucosio
nel fegato, che insieme alla risposta insulinemica, causa un modesto aumento
postprandiale della glicemia
 Nel diabete tipo 2 la secrezione di glucagone non è ridotta e può addirittura essere
aumentata
L’aumento del glucagone come causa di ipergluconeogenesi nel diabete tipo2 è dovuto alla minore
produzione di incretina GLP1 da parte delle cellule elle dell’ultimo tratto dell’intestino tenue.
In condizioni fisiologiche i meccanismi omeostatici glicemici sono sintonizzati in
modo che, quando aumenta l’insulina, diminuisce il glucagone; in questo modo
non si crea contrasto tra le due azioni.
tutto questo è possibile per il corretto intervento dell’incretina GLP1 che ,mentre
stimola le cellule beta, blocca le alfa.
nel soggetto diabetico, la riduzione di produzione da parte delle cellule ELLE di
tale incretina, determina da una parte una minore produzione di insulina e
dall’altra una maggiore produzione di glucagone col risultato dell’iperglicemia,
dovuta vuoi all’aumento della gluconeogenesi, vuoi a un maggiore effetto contro
insulare.

Lo svuotamento gastrico
Tale processo è regolato da
numerosi fattori.
La maggior parte dei soggetti con
diabete tipo 2 hanno uno
svuotamento gastrico accelerato
rispetto ai non diabetici
Il tipo di alimenti, a seconda se raffinato
o integrale, la quantità di proteine e di
grassi, oltre all’intervento delle incretine,
tra cui la GLP1, concorrono a
determinare la velocità di svuotamento
gastrico anche nel soggetto non diabetico

Tale processo è regolato da numerosi fattori.
La maggior parte dei soggetti con diabete tipo
2 hanno uno svuotamento gastrico accelerato
Il tipo di alimenti, a seconda se raffinato o integrale,
la quantità di proteine e di grassi, oltre all’intervento
delle incretine, tra cui la GLP1, concorrono a
determinare la velocità di svuotamento gastrico anche
nel soggetto non diabetico
nel soggetto diabetico c’è uno svuotamento più veloce dello stomaco.
tutto questo non può che contribuire a un picco glicemico post-prandiale più alto;
il motivo è sempre la riduzione dell’incretina GLP1, che,tra le tante azioni fisiologiche, ha
anche quella di rallentare lo svuotamento gastrico.
necessita pertanto capire il motivo di tale riduzione nel soggetto diabetico e di cosa bisogna
fare per il ritorno alla normalità.

Tale processo è regolato da numerosi fattori.
La maggior parte dei soggetti con diabete tipo 2
hanno uno svuotamento gastrico accelerato
Il tipo di alimenti, a seconda se raffinato o integrale, la
quantità di proteine e di grassi, oltre all’intervento delle
incretine, tra cui la GLP1, concorrono a determinare la
velocità di svuotamento gastrico anche nel soggetto non
diabetico
Si tenga presente inoltre che sono diversi i fattori,oltre al GLP1,che intervengono nel
condizionare lo svuotamento gastrico:
i grassi ,ad esempio, rallentano lo svuotamento gastrico, per cui il latte scremato abbandona
lo stomaco prima del latte intero;
le proteine fanno altrettanto, cosi come i cibi ricchi di fibre solubili,come la buccia delle
mele,i legumi ecc.
I cibi raffinati, invece, lasciano lo stomaco in un tempo più breve.
dalla combinazione di tutti questi elementi deriva, a parità di carboidrati introdotti, il picco
glicemico.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
GLP-1
Receptor

GLP-1
Receptor
Viene mostrata la molecola dell’incretina GLP1 e il punto di attacco dell’enzima dipeptil-
dipeptidasi 4 che, intervendo nel punto indicato, neutralizza l’azione farmacologica della
molecola. Approfitto già adesso, per dire che gli incretino mimetici per os bloccano tale
enzima e quindi lasciano al GLP1 un maggiore tempo di azione, superiore non di molto a
quello normale di un minuto e mezzo.
si tenga presente, però, che il risultato dipende anche dal substrato, per cui, se il soggetto
produce meno incretina, si avrà,per forza di cose, un risultato inferiore a chi ne produce di
più.
più avanti vedremo i motivi per cui uno stesso soggetto può produrre di più o di meno
l’incretina GLP1.

Il difetto di GLP1 è un’altra importante componente della fisiopatologia
del diabete di tipo 2 che contribuisce a:
- deficit secretorio di insulina
- eccesso di glucagone plasmatico
- iperglicemia postprandiale
La diminuzione del GLP1, presente nel diabete tipo2, deve essere considerata
reversibile.
Ciò è dimostrato dall’osservazione che i soggetti operati di diversione bilio-pancreatica
non solo guariscono dal diabete, ma diventano ipersensibili all’insulina per un
incremento della produzione dell’incretina GLP1, dovuto all’arrivo nell’ultimo tratto
dell’intestino di una grande quantità di cibo.
Lo stesso risultato è possibile averlo simulando l’intervento, attraverso l’introduzione
di una grande quantità di cibi integrali.

Il difetto di GLP1 è un’altra importante componente della fisiopatologia del
diabete di tipo 2 che contribuisce a:
La diminuzione del GLP1, presente nel diabete tipo2, deve
essere considerata reversibile.
Ciò è dimostrato dall’osservazione che i soggetti operati di
diversione bilio-pancreatica non solo guariscono dal diabete,
ma diventano ipersensibili all’insulina per un incremento
della produzione dell’incretina GLP1, dovuto all’arrivo
nell’ultimo tratto dell’intestino di una grande quantità di
cibo.
Lo stesso risultato è possibile averlo simulando l’intervento,
attraverso l’introduzione di una grande quantità di cibi
integrali.
La minore produzione di GLP1 determina diverse conseguenze in virtù della sua azione
fisiologica o farmacologica.
si ha ,infatti ,una minore produzione di insulina sia per il minore stimolo, sia per il fatto che
,in questo modo, si riduce il patrimonio beta cellulare, a causa del venir meno dello stimolo
trofico su di esse.
si ha, invece, un aumento del glucagone plasmatico,ormone contro insulare, causa di
insulino resistenza nel diabetico,sia per una minore inibizione, sia perché la minore
inibizione porta ad un aumento del patrimonio delle alfa cellule.

Il difetto di GLP1 è un’altra importante componente della fisiopatologia del diabete di
tipo 2 che contribuisce a:
La diminuzione del GLP1, presente nel diabete tipo2, deve
essere considerata reversibile.
Ciò è dimostrato dall’osservazione che i soggetti operati di
diversione bilio-pancreatica non solo guariscono dal diabete, ma
diventano ipersensibili all’insulina per un incremento della
produzione dell’incretina GLP1, dovuto all’arrivo nell’ultimo
tratto dell’intestino di una grande quantità di cibo.
Lo stesso risultato è possibile averlo simulando l’intervento,
attraverso l’introduzione di una grande quantità di cibi integrali.
In sintesi, si viene a creare un alterato rapporto tra insulina e glucagone, espressione proprio
dell’alterato rapporto quantitativo venutosi a creare nel tempo tra le beta e le alfa cellule.
la minore secrezione, come già detto prima, velocizza lo svuotamento gastrico e
contribuisce alla maggiore iperglicemia post- prandiale.
quanto appena detto, (questo è il fatto nuovo), deve essere considerato reversibile.
lo dimostrano gli interventi di diversione bilio-pancreatica che, facendo arrivare nell’ultima
parte dell’intestino tenue una grande quantità di cibo,vanno a determinare una
iperstimolazione delle cellule “ELLE” che, così ,diventano addirittura iperproduttrici di
incretina GLP1.
Si vuole dimostrare che tutto questo è possibile anche senza intervento, trovando il modo
fisiologico di una iperstimolazione delle cellule ELLE, attraverso sopratutto i cibi integrali e
quelli che richiedono una notevole masticazione, capace di una intensa stimolazione vagale.

Fisiopatologia del diabete tipo 2
Resistenza
insulinica
Alterata azione
delle incretine
GLP-1
Ridotta
secrezione
insulinica
Pre-diabete
Diabete tipo 2
Aumento
secrezione
glucagone
Non si dice però che ognuno dei fattori indicati può
essere modificato e quindi consentire la guarigione dal diabete tipo 2
Si vedono tutti gli
elementi che
concorrono a
determinare il diabete
tipo 2;

Resistenza
insulinica
Pre-diabete
Diabete tipo 2
Per primo, da sinistra ,abbiamo la resistenza
insulinica che viene considerata irreversibile,
mentre, invece, essa è da considerare
reversibile, perché,come prima abbiamo già
chiarito, essa è determinata da
iperglucagonemia,secondaria a mancata
inibizione da parte dell’incretina GLP1,di cui
solo poco prima abbiamo già parlato.

Alterata azione
delle incretine
GLP-1
Pre-diabete
Diabete tipo 2
Come secondo elemento c’è l’alterata azione delle incretine GLP1,
ridotte nel soggetto con diabete tipo 2;
finora, non è stato spiegato il motivo di tale riduzione ed è stato
semplicemente detto che essa è collegata al progredire della malattia.
la spiegazione ,invece, viene dall’osservazione di quanto accade nei
soggetti sottoposti a diversione bilio-pancreatica.
tali soggetti,precedentemente diabetici tipo2, diventano dopo
l’intervento ,degli iperproduttori di incretina GLP1.
tutto questo, non solo consente loro di guarire dal diabete, ma, anche
,di diventare ipersensibili.
infatti, questi soggetti, e io ho avuto modo di studiarli,presentano un
indice di HOMA pari a 0,5, la metà di un soggetto normale.
il motivo è dato dal fatto che, questo tipo d’intervento,collegando
direttamente lo stomaco all’ultimo tratto del tenue,va a realizzare
un’iperstimolazione delle cellule ELLE.
partendo da questa osservazione si può pensare di fare la stessa cosa,
sia attraverso una maggiore stimolazione vagale ,legata alla
masticazione, sia attraverso l’uso di cibi integrali che,in virtù delle fibre
solubili, fanno arrivare all’ultimo tratto del tenue una grande quantità di
cibo che stimola intensamente le cellule ELLE, addormentate per anni
da una dieta raffinata, a scarsa capacità incretino mimetica.

Ridotta
secrezione
insulinica
Pre-diabete
Diabete tipo 2
Il terzo elemento è la ridotta secrezione
insulinica,causata dalla ridotta popolazione
beta cellulare.
tutto questo è sempre il frutto della minore
stimolazione da parte della GLP1.
a tutto questo si aggiunga anche l’aumento
dei fenomeni apoptosici, creati
dall’iperglicemia, non incretino mediata e
dai farmaci secretagoghi,usati come
ipoglicemizzanti.

Pre-diabete
Diabete tipo 2
Aumento
secrezione
glucagone
Il quarto elemento è l’aumento di secrezione del glucagone che va
ad influire, come detto prima, sull’insulino resistenza,in virtù della
sua azione contro insulare.
l’aumento di secrezione è dovuto alla minore inibizione esercitata
dalla ridotta produzione di GLP1; fatto questo che comporta anche
un aumento della popolazione di cellule alfa.
dopo quanto detto ,diventa chiaro che il nucleo del problema sta
proprio nell’incretina GLP1.
abbiamo visto, pure, in che modo è possibile il ripristino della sua
produzione; 1) attraverso l’intervento di diversione bilio-
pancreatica,2) attraverso una dieta che va a simulare tale intervento
per i motivi a cui poco prima abbiamo già accennato.

Cosa sono le incretine?
Ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di
alimenti
Ruolo: regolazione omeostasi glicemica (60-70% secrezione insulinica in
risposta ad un pasto)
Due ormoni:
- Gastric inhibitory polypeptide (GIP)
- Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
Quali sono le condizioni che ne determinano la produzione?
 Lo stimolo vagale allorchè il cibo passa per bocca
 Il contatto del chimo con le Cellule K del digiuno produttrici di GIP
 Il contatto con le cellule L dell’ultimo tratto dell’intestino tenue e della
prima parte del colon
Il sistema è organizzato in modo da dare segnalazioni dall’inizio fino alla fine

Ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di alimenti
Ruolo: regolazione omeostasi glicemica (60-70% secrezione insulinica in risposta ad un
pasto)
Due ormoni:
Quali sono le condizioni che ne determinano la
produzione?
Lo stimolo vagale allorchè il cibo passa per bocca
Il contatto del chimo con le Cellule K del digiuno
produttrici di GIP
Il contatto con le cellule L dell’ultimo tratto dell’intestino tenue e della prima parte del colon
Interessante la differenza fisiologica delle due incretine: la GLP1 è molto più potente per la sua azione inibitrice sulla
produzione di glucagone
Le incretine sono ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di alimenti;
intervengono nell’omeostasi glicemica, stimolando le cellule beta a produrre e a rilasciare insulina;
intervengono, però ,anche sulle cellule alfa, produttrici di glucagone, inibendole.
tale azione è mediata dalle cellule delta che producono somatostatina che ,con effetto paracrino ,va a
inibire le cellule alfa e in verità anche le beta, in modo da modularne l’azione.
l’azione di blocco delle cellule alfa, è una peculiarità di una sola delle incretine: la GLP1, prodotta
dall’ultimo tratto del tenue e dalla prima parte del colon, per il tramite delle cellule ELLE;
l’altra incretina, detta GIP, è prodotta dalle cellule K del duodeno e la sua azione si limita solo alla
stimolazione delle cellule beta.

pasto)
Due ormoni:
produzione?
produttrici di GIP
Entrambe le incretine GIP e GLP1 sono prodotte 1) dietro stimolo vagale, legato alla
masticazione,2)per contatto col cibo introdotto.
in queste condizioni ,si capisce subito che la stimolazione vagale può variare enormemente a seconda
della masticazione imposta dal cibo introdotto, per cui, si capisce subito che ogni cibo ha una diversa
capacità incretino mimetica a seconda della masticazione che si rende necessaria.
lo stesso discorso vale per il contatto diretto col cibo al passaggio nel tratto intestinale.
le cellule K,produttrici di GIP, saranno comunque stimolate al massimo per trovarsi immediatamente
dopo lo stomaco.infatti il GIP è normale nel soggetto diabetico,anzi aumentato-
al contrario, le cellule ELLE,situate nell’ultimo tratto del tenue,saranno stimolate in funzione della
quantità di cibo che arriva in quella sede.

pasto)
Due ormoni:
produzione?
produttrici di GIP
Si capisce subito che i cibi raffinati,poverissimi di fibre,sopratutto solubili,potranno stimolare poco,
mentre i cibi integrali, ricchi di fibre, sopratutto quelle solubili, saranno in grado di stimolare in modo
più significativo, dal momento che, le fibre solubili ,vanno a formare un gel che si rigonfia e che sarà
in grado meccanicamente di stimolare tali cellule.
la stimolazione delle cellule ELLE,produttrici di GLP1,bloccando le cellule alfa,produttrici di
glucagone,faranno abbassare la glicemia con una minore quantità di insulina,perché
viene così neutralizzato un ormone contro insulare, che, altrimenti, causa insulino resistenza .
restano da chiarire altre cose su tale argomento, ma lo faremo più avanti nel momento in cui
dovremo parlare dei farmaci incretino mimetici.

GLP-1
 Secreto in risposta all’assunzione di un pasto dalle Cellule L di ileo e
colon.
 Recettori presenti nelle isole pancreatiche, tessuto nervoso o altre
sedi
GIP
• Secreto dalle cellule K del tratto prossimale dell’intestino
• Pazienti con diabete tipo 2 resistenti alla sua azione (elevati livelli
plasmatici)
GLP-1 e GIP
• Peptidi degradati nel giro di pochi minuti dall’ enzima dipeptidil-
peptidasi-IV (DPP-IV)
• Funzione: aumento produzione insulina post-prandiale

GLP-1
 Secreto in risposta all’assunzione di un
pasto dalle Cellule L di ileo e colon.
 Recettori presenti nelle isole
pancreatiche, tessuto nervoso o altre
sedi
GIP
• Secreto dalle cellule K del
tratto.prossimale dell’intestino
• Pazienti con diabete tipo 2
resistenti alla sua azione (elevati
livelli plasmatici)
GLP-1 e GIP
Le incretine GIP e GLP1 sono degradate dagli enzimi dipeptil-dipeptidasi4,fatto questo che
consente ad esse di poter agire solo per qualche minuto o poco più.
i farmaci incretino mimetici per os bloccano tali enzimi;in questo modo aumentano,non di
molto, la durata d’azione delle incretine prodotte;
i risultati,da un punto di vista terapeutico, non sono stati finora per niente incoraggianti,per
cui si sta tentando la strada degli analoghi, come la liraglutide, che non viene attaccata
dagli enzimi dipeptil-dipeptidasi 4.
tale farmaco presenta, però ,un aumentato rischio di pancreatite e là dove viene usato, dà
risultati discreti, anche se alla fine resta pur sempre un sintomatico.

GLP-1
sedi
GIP
livelli plasmatici)
GLP-1 e GIP
Per questo motivo, alla luce del nuovo modello fisiopatologico,conviene concentrare
l’attenzione sugli incretino mimetici per os.
si consideri, infatti, che una dieta raffinata,a scarsa capacità incretino mimetica,produrrà
un numero di incretine basso.
Se, invece ,utilizziamo una dieta ad alta capacità incretino mimetica, capace di stimolare
notevolemente le cellule K e ELLE, attraverso una masticazione prolungata che amplifica la
risposta vagale, il farmaco si troverà ad agire su un substrato più elevato.
se viene anche stimolata la produzione di GLP1,attraverso l’arrivo in quella sede di una
maggiore quantità di cibo, avremo un risultato ancora più interessante.

GLP-1
sedi
GIP
livelli plasmatici)
GLP-1 e GIP
Tutto questo può avvenire se l’alimentazione è ricca di fibre, con particolare riguardo a
quelle solubili, che,intrappolando il cibo e formando un gel,consentiranno l’arrivo di una
grande quantità di cibo nell’ultima parte del tenue, che invece, in caso di cibi raffinati,non
sarebbe per niente stimolata.
Per quanto riguarda il GIP, secreto dalle cellule K del duodeno,bisogna dire che nei pazienti
con diabete tipo 2, ci sono alti livelli ed è presente resistenza alla sua azione, senza però
chiarirne il perché
la spiegazione è questa:nel momento in cui c’è una minore produzione di GLP1 ad azione
insulino sensibilizzante,per il blocco delle cellule alfa,l’insulina stimolata dal GIP necessita
di una maggiore quantità per neutralizzare le resistenze indotte dall’iperglucagonemia.

Effetti Fisiologici del GLP-1
SNC
Promuove la sazietà e riduce l’appetito
Stomaco
rallenta lo svuotamento
gastrico
Fegato
riduce HGO mediante
inibizione della
secrezione di glucagone
α-cellula
inibisce secrezione di
glucagone
β-cellula
Stimola la secrezione insulinica
glucosio-dipendente
promuove
proliferaz./sopravvivenza
Inibisce apoptosi
GLP-1 è secreto dalle cellule L dell’intestino
Vasi
Azione vasodilatante
Azione diuretica
Effetto cardio-protettivo

Tra le due incretine quella che
merita perciò la maggiore
attenzione è proprio la GLP1, per
diversi motivi:
il primo, è dovuto al fatto che ha
molteplici azioni in diversi punti
dell’organismo, come già si vede
nella slide,
il secondo, è rappresentato dal
fatto che il perno del diabete tipo
2, sta nel non corretto
funzionamento di tale incretina.
Incominciamo dalle azioni fisiologiche di essa:agisce stimolando le cellule beta alla
produzione di insulina, ma, allo stesso tempo, ne contribuisce al trofismo,impedendone
l’apoptosi di cui più avanti avremo modo di individuarne tutte le cause.
agisce a livello del SNC promuovendo la sazietà e riducendo l’appetito;tutto questo per
il tramite della leptina, prodotta dal tessuto adiposo.

Diminuisce la velocità di svuotamento
gastrico per cui riduce il picco glicemico
post-prandiale,
agisce bloccando le cellule
alfa,produttrici di glucagone.lo fa
attraverso la stimolazione delle cellule
delta che producono somatostatina che,
a sua volta, inibisce le cellule alfa e ne
impedisce la proliferazione
a livello del fegato,proprio perché c’è
stato il blocco del glucagone,viene
bloccata la gluconeogenesi.
Per la verità, il blocco del glucagone,ormone contro insulare, causa di insulino resistenza, avviene
a tutti i livelli:
a livello del tessuto adiposo, impedendo la liberazione, sia di glicerolo che di acidi grassi;
a livello muscolare, consente un maggiore consumo di glucosio,proprio perché viene bloccata la
produzione di acidi grassi dal tessuto adiposo;
a livello epatico,non solamente per il blocco della gluconeogenesi, ma, anche, perchè impedendo
la glicogenolisi,aumenta la differenza di concentrazione di glucosio tra il sangue e il fegato;per
questo motivo l’incretina GLP1 è da considerare insulino sensibilizzante,capace di ridurre la
quota di insulina necessaria,proprio perchè in grado di abbassare il valore di “R”.
a livello cardiovascolare, si ha ,sia un’azione cardioprotettiva, ma ,anche, un’azione antipertensiva
sia per l’azione di vasodilatazione sui vasi, sia per la sua azione diuretica ed io, aggiungo, anche
un’azione uricosurica,per cui molti casi di ipertensione essenziale, e di gotta, sono da insulino
resistenza,in rapporto alla minore produzione di GLP1.

Si vede quanto poco fa è stato descritto a
proposito dell’incretina GLP1.

Lo schema indica le
diverse azioni
dell’incretina GLP1,
con l’aggiunta del
punto di azione dei
farmaci incretino mimetici,
di cui abbiamo già parlato.

Azioni delle Incretine
GIP
GLP-1
 Svuotamento gastrico
 Secrezione acida
 Appetito
 Senso sazietà
 Introito acqua
 Introito cibo
Afferenze
vagali
 Secrezione insulinica
 Sintesi insulinica
 Sensibilità al glucosio
 GLUT-2
 Attività
Gluco-Kinasi
 Proliferazione
 Apoptosi
 Glucagone
Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705

Azioni delle Incretine
GIP
GLP-1
 Svuotamento gastrico
 Secrezione acida
 Appetito
 Senso sazietà
 Introito acqua
 Introito cibo
Afferenze
vagali
 Secrezione insulinica
 Sintesi insulinica
 Sensibilità al glucosio
 GLUT-2
 Attività
Gluco-Kinasi
 Proliferazione
 Apoptosi
 Glucagone
Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705
Si vedono le diverse azioni delle incretine di
cui abbiamo già parlato.

Data l’importanza dell’ incretina GLP1 nel preservare la morfologia delle isole pancreatiche, si
comprende come qualsiasi alterazione nella sua produzione diventi causa della riduzione della
massa β-cellulare che associata ad insulino-resistenza determina iperglicemia

Viene confermato che il GLP1
preserva la morfologia delle isole
pancreatiche umane in
vitro,mantenendo inalterato il
rapporto beta -alfa cellule che,
invece, come sappiamo, cambia nel
diabete dal momento che le beta
diminuiscono e le alfa aumentano,
alterando quindi il rapporto insulina-
glucagone.
Per questo motivo, in qualsiasi modo ,si riuscirà ad aumentare la produzione di incretina
GLP1, si consentirà di normalizzare quel rapporto beta- alfa cellule, alterato nel diabete tipo 2
e sempre più ,nel tempo sbilanciato, per una diminuzione delle beta ed aumento delle alfa.
si capisce, perciò, il motivo per cui i farmacologi abbiano puntato sugli incretino
mimetici,prima, quelli per os,inibitori delle dipeptil-dipeptidasi4 e, adesso ,con gli analoghi,
come la liraglutide,entrambi con dei limiti che evidenzieremo dopo nel trattamento
farmacologico del diabete tipo 2.

Si capisce pure perché l’intervento di diversione bilio-pancreatica riesce ad ottenere in breve
tempo una percentuale così alta di guarigione,proprio perché va a incrementare la produzione
di GLP1,attraverso una iperstimolazione delle cellule ELLE;
diremo più avanti la nostra soluzione al problema indicando la strada migliore che è quella
della iperstimolazione fisiologica di tale incretina.

Nel vecchio modello si dice quanto si
vede nella slide:
con la progressione della malattia
diabetica, la produzione post-prandiale
dell’incretina GLP1 si riduce
ulteriormente, per cui giustamente si è
pensato ad un ruolo terapeutico degli
incretino mimetici per ripristinare il
livello di GLP1,favorendo così il ripristino
dell’omeostasi glicemica.
Questo è vero. Non si spiega però il motivo per cui le cellule ELLE, produttrici di GLP1, riducano
nel tempo la produzione di tale incretina, né si dice perché invece tale produzione ritorna alla
norma, se il soggetto si sottopone a un intervento di diversione bilio-pancreatica;
a questo punto, è giunto il momento di chiarire come stanno le cose e perché:
le cellule ELLE, se correttamente stimolate sia per la via vagale, che per quella da contatto,
sono nelle condizioni di produrre una sufficiente quantità di GLP1. Se questo, invece, non
accade, riducono tale produzione; sono pronte a riprenderla, se di nuovo stimolate, come
l’intervento di cui sopra ci insegna;
in parole povere, un’ alimentazione a scarsa capacità incretino mimetica, come quella raffinata
che è così diffusa, riduce la stimolazione di tali cellule che, producendo meno GLP1, danno,
prima, insulino resistenza, per la mancata inibizione delle cellule alfa, produttrici di glucagone.

Danno, poi, il diabete quando lo stesso effetto si ripercuote sulle cellule beta che, riducendosi,
producono sempre meno insulina.
per questo motivo, il modo di risolvere il problema non è quello di sostituire dall’esterno il
farmaco che non viene prodotto, ma ,quello di stimolare la fisiologia del sistema incretinico, se
mai amplificandone la risposta con un incretino mimetico per os.

Ulteriori argomenti da trattare
 Diabete gestazionale
 Intervento di Diversione Bilio-Pancreatica
 Alimentazione e Diabete
 Terapia Farmacologica nel Diabete di Tipo 2

Ulteriori argomenti da trattare
 Diabete gestazionale
 Intervento di Diversione Bilio-Pancreatica
 Alimentazione e Diabete
 Terapia Farmacologica nel Diabete di Tipo 2
Più avanti accenneremo a tali argomenti per una completezza del discorso in tema di
fisiopatologia del diabete tipo2

Resistenza
insulinica
Alterata azione
delle incretine
GLP-1
Ridotta
secrezione
insulinica
Pre-diabete
Diabete tipo 2
Aumento
secrezione
glucagone

E’ la stessa che abbiamo già commentato e che viene riproposta semplicemente perché è
necessario analizzare più da vicino i singoli elementi che la compongono dopo aver però
chiarito alcuni aspetti del metabolismo intermedio che, in genere ,vengono tralasciati per
essere argomenti che abbiamo studiato molti anni fa e quasi mai più rivisti.

Metabolismo Intermedio e Ciclo di Krebs
Fonte: Fisiologia Medica (Ganong)

Sarebbe opportuno fare una
trattazione approfondita su
quest’argomento.
in questo modo, sarebbero
tanti i meccanismi
biochimici che ci
aiuterebbero a capire meglio
la fisiopatologia del diabete
tipo 2;
cerchiamo, almeno, di
richiamare l’attenzione su
alcuni punti chiave da
considerare indispensabili
per chiunque si trovi a
trattare tale argomento.
Incominciamo dal ciclo di Krebs e facciamo notare che i due attori o le due molecole
protagoniste sono: l’acido ossalacetico e l’acetil coenzima A che, attraverso una serie di
reazioni ,consentono la liberazione di grandi quantità di energia che si accumula nell’ATP
che viene, poi ,utilizzata al momento. l’acetil coenzima A ,alla fine delle reazioni del ciclo di
Krebs, scompare e occorre un’altra molecola da bruciare nella tappa successiva;
non è così per l’acido ossalacetico che si ritrova intatto alla fine delle reazioni e può
partecipare ad altri cicli di reazione,ovviamente solo per poco.
a noi interessa sapere, sopratutto, la provenienza dell’acetil coenzima A.1) o viene dalla beta
ossidazione degli acidi grassi o 2) dal glucosio ,via acido piruvico;

Perchè tutto questo è
importante? Perchè nel
momento in cui sale la glicemia
dopo un pasto, per poterla fare
abbassare , l’organismo,
attraverso il blocco della lipolisi,
riduce la quota di acidi grassi
fornitori di acetil coenzima A e
devia la fornitura sul glucosio,
ottenendone così un grande
consumo. se, però, non c’è il
blocco del glucagone, come nel
diabete tipo2, non c’è blocco
della lipolisi
e non si realizza questa deviazione di fornitura sul glucosio, col risultato di un minore consumo,
proprio nel momento in cui, invece ,ne è arrivato di più dal cibo introdotto.
Il blocco delle lipoprotein-lipasi, da parte dell’insulina, assieme al blocco del glucagone,riducono
drasticamente la quantità di acidi grassi messi in circolo,favorendo un maggior consumo di
glucosio per ricavare l’acetil coenzima A;
il secondo schema, ci fa vedere come diversi aminoacidi delle proteine introdotte vanno verso il
ciclo di krebs, sia per essere bruciate, sia per trasformarsi in glucosio, contribuendo così alla
gluconeogenesi, che, nel diabetico ,essendo aumentata ,concorre all’iperglicemia.
si tenga presente che ,questo accade per l’aumento del glucagone che, in questo modo, impedisce
di dirottarli verso la sintesi di nuove proteine,determinando un effetto catabolico e non anabolico.

Fonte:Fisiologia Medica (Ganong)

Anche qui diremo solo poche cose
essenziali:
si noti che il glucosio può passare dal
sangue al fegato e viceversa per
differenza di concentrazione, per cui se
maggiore è il glucosio nel sangue
rispetto alla cellula epatica, il passaggio
avviene in questa direzione; tale
operazione, viene mantenuta attraverso
due enzimi che sono l’esokinasi e la
glucokinasi che trasformano in modo
lento o veloce il glucosio in glucosio 6
fosfato,per cui viene mantenuta
continuamente la differenza di
concentrazione tra l’esterno e l’interno
della cellula.
la glucokinasi ,però, entra in funzione
solo in presenza di insulina che,
ovviamente, aumenta dopo il pasto,
mentre ,l’esokinasi, enzima
lento,interviene solo nelle condizioni di
piccole differenze di concentrazione.

Si tenga presente, però, che, se nello
stesso tempo, il glucagone non è stato
bloccato dalla produzione dell’incretina
GLP1, perchè le cellule ELLE non sono
state sufficientemente stimolate, la
differenza di concentrazione tra
l’esterno e l’interno si riduce o
addirittura s’inverte,perchè l’aumento
della glicogenolisi libera più glucosio
all’interno della cellula per cui non viene
favorito il passaggio dall’esterno
all’interno, anzi viene bloccato o anche
invertito;
tutto questo è l’insulino resistenza a
livello epatico,il blocco cioè dell’azione
dell’insulina.

A livello, invece, di tutte le altre cellule dei
tessuti,non insulino dipendenti,si verifica
che, l’aumentata lipolisi e quindi di acidi
grassi in circolo,mette tutte le cellule in
condizioni di andare a ricavare l’acetil
coenzima A più dai grassi che dal
glucosio, per cui il minore consumo di
quest’ultimo contribuisce a impedire alla
glicemia di abbassarsi.
a livello muscolare, accade la stessa cosa
oltre al fatto che l’aumento del glucagone
influisce sulla riduzione dei recettori
insulinici;
in questo modo ,si capisce perchè
l’iperglucagonemia è causa di insulino
resistenza e di iperglicemia nel diabete
tipo2, per cui tutto sta nel blocco di tale
ormone, possibile solo con l’incremento di
produzione dell’incretina GLP1.

diabete tipo 2
 Difetto della secrezione d’insulina
Entrambi i fattori sono necessari per avere il diabete tipo 2
Da solo ognuno di essi è fattore necessario ma non
sufficiente

Elementi chiave nella patogenesi del diabete
tipo 2
 Difetto della secrezione d’insulina
Entrambi i fattori sono necessari per avere il diabete tipo 2
Da solo ognuno di essi è fattore necessario ma non sufficiente
La resistenza insulinica è un elemento necessario ma non sufficiente per avere il diabete
tipo2,dal momento che deve realizzarsi anche un’altra condizione che è il difetto della
secrezione insulinica da parte delle cellule beta che,nel momento in cui vedono ridotte il
loro patrimonio cellulare, non sono ovviamente più in grado di assicurare una sufficiente
fornitura di insulina,peraltro aumentata a causa della presenza dell’insulino resistenza.
entrambi questi fattori, che vengono presentati come immodificabili,sono invece da
considerare reversibili e, quindi, è possibile ottenere la guarigione dal diabete tipo 2.
la resistenza insulinica,dovuta all’iperglucagonemia,così come il difetto di produzione di
insulina, sono infatti da ricondurre entrambi alla minore produzione dell’incretina GLP1 che
,invece, può essere riportata alla norma, come è chiaramente dimostrato dagli interventi di
diversione bilio-pancreatica e come, aggiungiamo noi, è possibile fare simulando tale tipo
d’intervento.

Resistenza insulinica
Primo argomento da trattare ed approfondire nei dettagli
Quando è presente diminuisce l’effetto fisiologico
dell’insulina

La resistenza insulinica è
sicuramente un argomento da
approfondire perché ci
consentirà di capire quello
che finora non ci è stato mai
chiarito.
abbiamo sempre,parlando del
diabete tipo2, sentito parlare
di resistenza insulinica come
fenomeno di ostacolo
all’azione dell’isulina, senza
mai saperne qualcosa in più
come, ad esempio, il fatto che
essa non è costante,può
variare da soggetto a soggetto
e da momento a momento.
Tutto questo può e deve essere spiegato.
Incominciamo subito col dire che “R”, come valore di resistenza insulinica, viene fuori dal
rapporto tra il valore della glicemia a digiuno e il corrispondente di insulinemia;
in questo modo noi sappiamo quanta insulina occorre per mantenere quel valore di
glicemia;
la formula matematica che si adopera è la seguente e viene indicata come indice di
HOMA:si moltiplica la glicemia per il valore dell’insulinemia e si divide il prodotto per una
costante che è 405.

Possiamo vedere che per
lo stesso valore di
glicemia, l’indice può
essere di 1-2-3-4-ecc, così
come è possibile anche
trovare valori più bassi
come 0,5 che indicano
che quel valore di
glicemia viene mantenuto
con la metà di insulina
che viene utilizzata in un
soggetto normale.
Quest’ultimo valore lo troviamo nei soggetti operati di diversione bilio-pancreatica, che per
essere dei grandi obesi,erano quasi sempre diabetici tipo2 e quindi insulino resistenti
in questo modo, un soggetto poco prima insulino resistente, se mai con valori di 3-4, passa a
un valore inferiore a quello normale di 1, e questo non può non far riflettere;
subito dopo, chiariremo finalmente cosa determina R e perchè.

Modello matematico che illustra il
rapporto R con I
R₅ I₅
R₄ I₄ HOMA Index = Glicemia X Insulinemia
405
R₃ I₃
R₂ I₂
R₁ I₁
Legenda:
R₀.₅ I₀.₅ R = Resistenza insulinica
R₀ I₀ I = Secrezione insulinica

Il grafico che viene qui presentato ci fa
vedere il rapporto tra il valore di “I” che
rappresenta la quota di insulina e “R”
che esprime il valore della resistenza,
calcolata in base all’indice di HOMA;
si tenga presente che “I” con1
corrisponde a 5-6 unità di insulina per
cui I-2-I-3 rappresentano valori doppi e
tripli ecc
questo cosa significa? che noi possiamo
trovarci di fronte allo stesso valore di
glicemia ma, con un diverso valore di I,
per cui due soggetti possono mantenere
lo stesso valore di glicemia ma, con
diverso valore di insulinemia;
tutto questo significa che i due soggetti, a parità di glicemia, hanno diversi valori di insulino
resistenza e sono indistinguibili a meno che non si decida di dosare anche il valore
dell’insulinemia per il calcolo dell’insulino resistenza.
la conseguenza pratica è che il soggetto insulino resistente,con valore normale di glicemia, è
un potenziale candidato al diabete tipo2, dal momento che, con gli anni ,incomincia
l’esaurimento delle cellule beta e viene fuori l’iperglicemia nel momento in cui a un certo
valore di R non corrisponde eguale valore di I

Facendo un esempio chiarificatore:
se un soggetto con R4 produce I4 avrà
una glicemia nella norma,nel momento
in cui però I scende e va su I3 o I2 si ha
l’iperglicemia perchè l’insulino resistenza
non è supportata da eguale valore di I.
approfittando di questo grafico, vediamo
come a R con zero corrisponde I con
zero, per cui nel soggetto con diabete
tipo1, produttore di I con zero, se si
riesce a far scendere R1 a R con zero,
non necessità di insulina
dal momento che R è determinato dal
glucagone,se si riesce a bloccare tale
ormone,il soggetto con diabete tipo1,
potrebbe non avere bisogno di insulina.
Un tentativo di bloccare il glucagone è già stato fatto e riportato in letteratura.
aggiungiamo ancora una cosa:nel soggetto diabetico R aumenta e I diminuisce sempre più
nel tempo, per cui si verifica iperglicemia, a mano a mano più alta.
noi cerchiamo con la metformina di far scendere R, invece con i secretagoghi o gli incretino
mimetici di aumentare I, facendo però sempre una terapia sintomatica e mai causale che tra
poco indicheremo, dopo aver chiarito meglio la vera causa dell’insulino resistenza.

Resistenza Insulinica
I fattori che si oppongono all’azione dell’insulina sono gli
ormoni controinsulari:
GH, cortisolo, tiroxina, adrenalina, glucagone
Resistenza Insulinica nel diabete di tipo 2:
• l’iperglucagonemia è causa di resistenza insulinica
• l’iperglucagonemia è presente nel diabete di tipo 2

Sappiamo già da tempo che a contrastare
l’azione fisiologica o farmacologica
dell’insulina sono tutti gli ormoni contro
insulari,
l’esperienza clinica ci dimostra che nelle
patologie nelle quali aumentano questi
ormoni contro insulari, compare il
diabete.
lo dimostrano i casi di Cusching dove
aumenta il cortisolo, o dove per un
adenoma ipofisario aumenta il Gh ecc
Nel diabete tipo2, l’ormone contro insulare che si trova aumentato è il glucagone,aumentato
però non per un iperglucagonoma, ma per una mancata inibizione da parte dell’incretina
GLP1 che esercita questo effetto sulle cellule alfa,le quali, peraltro, non inibite nel tempo,
vanno incontro ad un aumento di produzione del patrimonio alfa cellulare.
fino ad oggi, il glucagone, di cui abbiamo visto nelle precedenti slide la sua azione sul
metabolismo intermedio, era considerato solo causa di ipergluconeogenesi,lasciando
l’insulino resistenza come qualcosa di non chiarito. A questo punto, a noi interessa capire
non tanto perchè l’incretina GLP1 blocca le cellule alfa,perchè già lo conosciamo,a noi
interessa capire perché diminuisce l’incretina GLP1 e come invece è possibile ripristinarne
la produzione. Questo lo chiariremo nelle prossime slide, dicendo sin da ora che questo è
possibile,come già ampiamente dimostrato da quanto accade nei pazienti diabetici, dopo un
intervento di diversione bilio-pancreatica.

AUMENTO
GLUCAGONE
L’insulino-resistenza è in rapporto alla massa adiposa viscerale su cui
agiscono gli ormoni controinsulari. Tra questi c’è il glucagone aumentato
per la marcata inibizione delle cellule alfa da parte dell’incretina GLP-1

RIDURRE L’INSULINO RESISTENZA
Una dieta ricca di fibre
incrementa la
produzione di GLP-1.
Una dieta
assolutamente
integrale con notevoli
quantità di fibre, pochi
grassi (solo quelli
essenziali),
normoproteica e con
carboidrati, a basso
indice e carico
glicemico.
Bloccare
l’iperglucagonemia
attraverso una maggiore
stimolazione delle cellule
Elle produttrici di
incretina GLP-1.

Cause di iperglucagonemia nel diabete tipo 2
 Aumento della massa cellulare delle α-cellule
 Mancata inibizione da parte dell’incretina GLP-
1, diminuita nel diabete di tipo 2

L’aumento del glucagone nel diabete tipo 2, è dovuto al concorrere di due fattori, entrambi
dipendenti dalla stessa causa che è la diminuzione dell’incretina GLP1;
tutto questo, provoca sul piano funzionale, una minore inibizione delle cellule alfa, per cui
esse sono sollecitate di continuo a rilasciare tale ormone,oltre al fatto che la mancata
inibizione porta anche ad un aumento del patrimonio alfa cellulare; in questo modo, va ad
alterarsi ancora di più il rapporto beta alfa, dal momento che la mancata produzione di tale
incretina ,riduce lo stimolo al mantenimento del normale patrimonio beta cellulare.Alla fine
perciò meno insulina e più glucagone.

Meccanismo d’azione del Glucagone
nel contrastare l’azione dell’Insulina –
Grafico metabolismo intermedio

Meccanismo d’azione del Glucagone nel contrastare l’azione
dell’Insulina – Grafico metabolismo intermedio
Viene, qui, riproposto il grafico del metabolismo
intermedio per mostrare i punti di intervento del
glucagone. di questo abbiamo già parlato
precedentemente,perciò qui giova ricordare
soltanto una cosa molto semplice: il glucagone,
come ormone contro insulare, agisce in senso
opposto da un punto di vista biochimico
all’insulina e tale effetto si fa sentire a livello del
tessuto adiposo, del fegato e dei muscoli. A livello
del tessuto adiposo, infatti, l’aumento della
lipolisi, libera in circolo una maggiore quantità di
glicerolo che ,arrivato al fegato, per via
gluconeogenetica, si trasforma in glucosio,
impedendo così ,a quel livello, di far entrare
glucosio dal sangue verso la cellula, anzi, lo
spostamento avviene in senso inverso, dalla cellula
epatica al sangue, contribuendo all’iperglicemia. a
livello dei muscoli e anche di tutte le altre cellule:
si verifica, una maggiore utilizzazione degli acidi
grassi per la fornitura di acetil coenzima A, col
risultato che, risparmiando il glucosio, la glicemia
non si abbassa.

Meccanismo d’azione del Glucagone nel contrastare l’azione
dell’Insulina – Grafico metabolismo intermedio
In parole povere, quanto maggiore è la
quantità di glucagone, maggiore sarà
l’effetto contro insulare che si traduce in un
aumento di R che è il valore della
resistenza, per cui necessita una maggiore
produzione di insulina per contrastare tale
valore di R ;si consideri inoltre che, nel
diabete tipo 2, avviene anche una ridotta
secrezione di insulina, collegata alla
riduzione del patrimonio beta cellulare ed
ecco perché si ha l’iperglicemia.
tutto questo è il risultato finale della minore
produzione dell’incretina GLP1; su questa
perciò noi dobbiamo concentrare tutta
l’attenzione per capire in che modo è
possibile aumentarne la produzione.
tra poco vedremo le diverse modalità che ci
consentono di avere tale risultato e decidere
quale strada conviene seguire.

Difetto della secrezione insulinica nel
diabete tipo 2
La ridotta secrezione insulinica è dovuta alla ridotta
massa delle beta-cellule produttrici d’insulina

Nel diabete tipo2,c’è un difetto della
secrezione insulinica che consiste in
una ridotta secrezione, da mettere in
correlazione con la ridotta massa delle
beta-cellule produttrici di insulina;
si tenga presente che, la riduzione
della massa delle beta cellule, avviene
nel corso di diversi anni, durante i
quali una serie combinata di fattori,
che vedremo nelle prossime slide,
contribuiranno a determinare un
aumento del fenomeno apoptosico.
In questa fase il soggetto non è ancora diabetico, ma solo insulino resistente, per cui ,se il
nostro intervento avviene molto prima, sarà possibile arrestare molto prima questo processo
che, nel tempo, porta al diabete tipo 2 .
basta procedere semplicemente alla determinazione della glicemia e dell’insulinemia a
digiuno in modo da calcolare il valore dell’insulino resistenza.
quanto più ci si allontana verso l’alto dal valore 1, maggiore sarà l’insulino resistenza-
Fatto questo che significa che l’organismo sta producendo più glucagone e ,quindi, sta
producendo, per quanto detto prima, meno GLP1.

Quali le cause della ridotta massa delle β-cellule?
 La minore stimolazione
trofica da parte
dell’incretina GLP-1
diminuita nel soggetto con
diabete tipo 2
 La maggiore stimolazione
delle beta cellule da parte
del glucosio per la via non
incretino-mediata, oltre a
quella farmacologica dei
secretogoghi
β-Cellule
Glucosio F. Ipoglicemizzanti
AZIONE APOPTOTICA
AZIONE TROFICA
Incretina GLP-1

E’ giunto adesso il momento di
chiarire uno dei punti chiave della
fisiopatologia del diabete tipo 2 e
cioè le cause della ridotta massa delle
beta-cellule, fenomeno questo che
deve essere considerato progressivo
nel tempo e che è possibile bloccare
e invertire, andando a ripristinare il
patrimonio originario.
incominciamo col dire che le
betacellule ricevono sia impulsi
eccitatori che trofici.
Gli impulsi eccitatori sono :l’iperglicemia e i farmaci secretagoghi, capaci di stimolare la
betacellula a liberare insulina, senza però provvedere al suo trofismo,per cui, entrambi ,nel
tempo, portano all’apoptosi di parte del patrimonio beta cellulare. tutto questo accade nei
soggetti insulino resistenti e nei soggetti diabetici trattati con ipoglicemizzanti orali.
un altro elemento che contribuisce a tale fenomeno è la riduzione di produzione
dell’incretina GLP1 ,che ha il compito di provvedere al trofismo delle beta cellule e allo
stesso tempo di inibire anche la proliferazione delle cellule alfa.
si capisce, perciò, da quanto detto che, nel momento in cui si realizzano tali condizioni
appena indicate ,si creano le condizioni favorevoli all’instaurarsi del diabete tipo 2,dal
momento che le cellule beta si trovano a produrre meno insulina e le alfa più
glucagone,contribuendo all’insulinoresistenza di cui abbiamo già parlato nelle slide
precedenti.

Incretina GLP-1
 Ruolo chiave nella fisiopatologia del diabete tipo 2
 La minore produzione di tale incretina da parte delle cellulle L
è causa di aumento della massa delle α-cellule e della
diminuzione di quelle β.
 Le cellule alfa aumentano per mancata inibizione e quelle beta
diminuiscono per mancata stimolazione e aumento
dell’apoptosi
GLP-1 attiva la neogenesi β-cellulare in ratti Goto-Kakizaki
Topi diabetici non trattati Topi diabetici trattati con GLP-1

L’incretina GLP1 può essere considerata,
senza dubbi, il primum movens nella
fisiopatologia del diabete tipo 2; la sua
minore produzione va ad aumentare il
patrimonio delle alfa cellule, per mancata
inibizione, con aumento della produzione
di glucagone che ,come ormone contro
insulare , è causa di insulino resistenza;
la stessa incretina va anche a ridurre il
patrimonio beta cellulare per mancata
stimolazione. resta, però, da capire una
cosa importante che non può
assolutamente sfuggire.
Perché si ha una diminuzione di produzione,da parte delle cellule ELLE, dell’incretina
GLP1? Attualmente, ci si limita a dire che tale diminuzione è in rapporto al progredire della
malattia diabetica,per cui, tale evento viene considerato ineluttabile e inspiegabile; la
risposta è, invece, un’altra:la riduzione di produzione dell’incretina GLP1 è dovuta alla
minore stimolazione fisiologica delle cellule ELLE, produttrici di tale incretina,per cui,se
essa viene ripristinata, tutto ritorna come prima, come viene ampiamente dimostrato da
quanto accade nei soggetti diabetici operati di diversione bilio-pancreatica.
Questi soggetti, passano infatti da una condizione di ipoproduzione di GLP1 a quella di
iperproduzione, per cui diventano addirittura ipersensibili all’insulina,portando l’indice di
HOMA a 0,5, la metà del valore che siamo soliti trovare in un soggetto normale, non
diabetico.

Incretina GLP-1
 Perché è ridotta nel diabete tipo 2?
La riduzione è dovuta alla minore stimolazione delle
cellule L

La minore stimolazione delle cellule L porta alla minore produzione della GLP1;
resta ,perciò, da chiarire il punto chiave del problema,
quali sono i meccanismi fisiologici di stimolazione delle cellule L e dove s’inceppa tale
meccanismo per cui si passa da una stimolazione fisiologica sufficiente a una stimolazione
patologica che si rivela insufficiente: tutto questo viene illustrato nella prossima slide.

Meccanismi fisiologici di stimolazione delle Cellule L
 Stimolazione vagale In rapporto agli stimoli provenienti
dalla masticazione
 Stimolazione da contatto in rapporto alla quantità di
cibo che arriva all’ultimo tratto dell’intestino tenue e
colon

Chiariamo quali sono questi meccanismi di stimolazione delle cellule K e L,produttrici
rispettivamente di GIP e di GLP1: il primo stimolo, è quello vagale che è in rapporto alla
masticazione, per cui, quanto maggiore sono gli input a partire dalla masticazione,
maggiore sarà la stimolazione delle cellule incretino produttrici; la seconda stimolazione, è
quella da contatto col cibo.
Si capisce subito che, i cibi privi di scorie, cioè quelli non integrali, venendo assorbiti del
tutto o quasi lungo il percorso intestinale, potranno stimolare poco le cellule L che si
trovano nella parte distale del tenue e nella prima parte del colon,
possiamo dire, perciò, che ogni cibo possiede una sua capacità incretino mimetica che può
essere ridotta in virtù delle caratteristiche del cibo.

Riduzione della stimolazione sia per
via vagale che per contatto
 I cibi raffinati riducono gli input provenienti dalla
masticazione e quindi c’è una minore
stimolazione vagale
 I cibi raffinati, quanto più privi di fibre (solubili,
insolubili), riducono la quantità di cibo che
arriva alla stazione dove ci sono le cellule
produttrici di GLP-1 (ultimo tratto intestino
tenue e prima parte del colon)

I cibi raffinati, che sono quelli che hanno
subìto manipolazioni da parte dell’uomo,
finiscono col ridurre il numero di input a
partire dalla masticazione e a ridurre
sensibilmente la quota che, per contatto,
andrà a stimolare le cellule ELLE;
un esempio, ci chiarirà bene i termini del
problema:
due persone mangiano le stesse mele con
la differenza che il primo le sbuccia e le
frulla, al contrario del secondo che non le
sbuccia e non le frulla.
Ci si rende subito conto che, chi le frulla, manda un minore numero di input dalla
masticazione e farà arrivare meno cibo all’ultimo tratto;
le due persone hanno mangiato le stesse mele, ma la risposta incretino mimetica è stata
completamente diversa.
si pensi che tale situazione si ripete nel corso della giornata diverse volte,per cui il
risultato finale sarà diverso da caso a caso.

Reversibilità del processo di riduzione dell’incretina GLP-1
L’intervento di diversione bilio-pancreatica ripristina la normale
produzione di GLP-1, perché fa arrivare in tale zona una grande
quantità di cibo che ne stimola la produzione.

L’intervento di diversione bilio-
pancreatica è un intervento di
chirurgia bariatrica, utilizzato nei
grandi obesi. Come si vede dalla
slide, l’ultimo tratto dell’intestino
tenue viene collegato direttamente
allo stomaco, dove ,viene peraltro
interrotta la comunicazione col
duodeno. In questo modo, si crea
una sindrome da malassorbimento
che favorisce il dimagrimento. A noi
tale intervento interessa, in rapporto
al diabete tipo 2, perché esso
determina in tutti i pazienti
diabetici la guarigione.
Avendo avuto modo di osservare qualche soggetto sottoposto a tale intervento, ho potuto
notare che scompare anche l’eventuale ipertensione arteriosa associata e l’iperuricemia, se
presente,con la scomparsa quindi sia delle manifestazioni gottose che delle coliche renali.
studiando, inoltre, il paziente da un punto di vista metabolico, viene fuori che la glicemia si
porta verso i valori bassi della norma, la glicata altrettanto verso il valore di 4, e per finire il
rapporto glicemia insulinemia ,a digiuno, ci dice che l’indice di HOMA è 0,5, dimostrando
così un valore di insulino resistenza bassissimo.

Tutto questo può essere facilmente
spiegato col fatto che quel tipo
d’intervento fa arrivare nell’ultimo
tratto del tenue una grande quantità
di cibo,in parte non digerito, che
stimola intensamente le cellule L
che, in questo modo, passano da
una fase di quiescenza prima
dell’intervento a una fase di
iperstimolazione e di
iperproduzione di GLP1,incretina
nettamente aumentata in tali
soggetti.
Tutto questo ha portato i diabetologi a concludere che, se il paziente viene operato di
diversione bilio-pancreatica, guarisce, altrimenti resta diabetico a vita. Io credo, invece ,che
l’insegnamento che noi dobbiamo trarre è un altro e cioè che se noi facciamo arrivare una
grande quantità di cibo in quella sede,sarà possibile ripristinare la normale produzione di
incretina GLP1, dal momento che si vanno a stimolare le cellule L.
per fare questo è necessario, e questo è intuitivo,utilizzare cibi ricchi di scorie e non
raffinati, in modo da creare una sufficiente stimolazione, per il tramite della via
vagale,attivata dalla masticazione;gli stessi cibi, ricche di fibre, stimoleranno per contatto le
cellule produttrici di incretine, ma sopratutto di GLP1

Alternativa all’intervento di diversione
bilio-pancreatica
 L’utilizzo di cibi
integrali ricchi sia di
fibre solubili che
insolubili
 Aumento perciò sia
della stimolazione
vagale che quella di
contatto

Un’alternativa all’intervento di diversione bilio-pancreatica è l’utilizzazione di cibi integrali
che obbligano ad una maggiore masticazione e quindi a una maggiore stimolazione vagale,
oltre al fatto che aumenta così anche la stimolazione da contatto;
le fibre solubili, tra cui la pectina,formano un gel che intrappola il cibo che si
rigonfia,ottenendo l’effetto di ridurre l’assorbimento ma, anche ,di veicolare all’ultimo tratto
del tenue molto materiale che, per contatto, va a stimolare la produzione di GLP1 che è la
più potente incretina,proprio per la sua azione sulle cellule alfa; azione, peraltro, indiretta
perchè avviene per il tramite delle cellule delta, produttrici di somatostatina, che, a sua volta,
con meccanismo paracrino,va ad inibire le cellule alfa.

Terapia farmacologica del diabete tipo
2 (sintomatica)
1. Farmaci insulino-sensibilizzanti
(metformina, glitazonici)
2. Farmaci secretogoghi
(Ipoglicemizzanti)
3. Incretino-mimetici (Inibitori
delle dipeptidil-dipeptidasi 4,
analoghi del GLP-1)
4. Insulina
R₅ I₅
R₄ I₄
R₃ I₃
R₂ I₂
R₁ I₁
R₀ I₀

Passiamo adesso ad esaminare la
terapia farmacologica del diabete tipo
2, che, conviene ricordarlo, resta una
terapia sintomatica. Fatto questo
comprensibile dal grafico posto a
destra che fa vedere il rapporto tra il
valore di R, da una parte, che esprime
la resistenza di quel soggetto, e il
valore di I, che indica la quantità di
insulina; in condizioni fisiologiche a
R con 1 corrisponde I con 1 e la
glicemia resta nella norma; a mano a
mano che R aumenta, aumenta anche
I, nel momento in cui, invece, a R non
corrisponde lo stesso valore di I, si ha
l’iperglicemia tanto più alta quanto
maggiore è la differenza tra R e I.
Con i farmaci insulino sensibilizzanti come la metformina ,noi cerchiamo di abbassare R; se
tutto questo non è sufficiente, facciamo aumentare I attraverso i farmaci secretagoghi che
stimolano la cellula beta a rilasciare più insulina. I farmaci incretino mimetici, invece,
bloccando il glucagone, abbassano R, mentre, stimolando la cellula beta, aumentano I
l’insulina, invece,data dall’esterno, aumenta solo I senza intervenire su R.

Come si vede, quindi, la terapia non
risolve il problema, ma si limita a
un’azione sintomatica agendo sia su R
che su I, ma non ripristinando mai la
normale sensibilità e mai la corretta e
sufficiente produzione di insulina.
Bisogna aggiungere che, i secretagoghi,
stimolando la cellula beta al rilascio di
insulina, senza agire però sul trofismo,
nei fatti, facilita l’apoptosi delle cellule
beta e anticipa in questo modo il ricorso
alla terapia insulinica.
Gli incretino mimetici per os, che agiscono inibendo le dipeptil dipeptidasi 4, hanno il
potere di stimolare il trofismo della cellula beta e anche di inibire le alfa, ma, nella pratica, i
risultati sono deludenti e per questo è necessaria una spiegazione convincente; se vogliamo,
invece, avere la possibilità di sfruttarne le potenzialità. Incominciamo col dire che essi
agiscono su un substrato ridotto, come la GLP1, per cui prolungare di poco la vita
dell’incretina serve a poco. Altro discorso, invece, se il farmaco si trova ad agire su un
substrato, le incretine, aumentato, cosa che abbiamo visto avviene nel momento in cui
aumenta la stimolazione vagale e quella da contatto con cibi assolutamente integrali e,
quindi, ad alta capacità incretino mimetica. Per quanto riguarda gli analoghi della glp1
come la liraglutide, i risultati ci sono, ma resta il fatto che resta una terapia sintomatica,
perchè diamo dall’esterno quello che le cellule L dovrebbero produrre fisiologicamente e,
invece ,nel diabete tipo 2 non lo fanno.

Terapia causale che consente la guarigione
del diabete tipo 2

Terapia causale che consente la guarigione
del diabete tipo 2
La terapia attualmente, già
sperimentata da tempo per guarire dal
diabete tipo2,è l’intervento di
diversione bilio-pancreatica, perchè
esso consente di stimolare in modo
abnorme le cellule L, produttrici di
incretina GLP1.
In questo modo, la stimolazione
continua e eccessiva delle cellule beta,
porta al ripristino del patrimonio beta
cellulare, oltre al fatto che, la inibizione
costante delle cellule alfa, si traduce in
un blocco nella produzione di
glucagone e in un ridimensionamento
del patrimonio alfa cellulare; a questo
punto, una volta capito il senso di tale
intervento, ci conviene indicare la
strada migliore per simulare tale tipo di
intervento, attraverso la sola terapia
medica e dietetica.

Terapia causale non chirurgica
Consente la guarigione perché:
 Ripristina la normale produzione di GLP-1
 Riduce la massa α-cellulare e l’iperglicemia
 Aumenta la produzione d’insulina, ripristina la
massa delle β-cellule

Consente la guarigione perché:
 Ripristina la normale produzione di GLP-1
 Riduce la massa α-cellulare e l’iperglicemia
 Aumenta la produzione d’insulina, ripristina
la massa delle β-cellule
La terapia causale, non chirurgica, consente la guarigione perché è in grado di ripristinare
la normale produzione di GLP1, attraverso una corretta stimolazione fisiologica delle cellule
L. 1) attraverso la stimolazione vagale, legata alla masticazione; 2) quella da contatto di cui
più volte abbiamo già parlato; tutto questo consente il ripristino del normale rapporto beta–
alfa cellule, aumentando la produzione di insulina e diminuendo quella di glucagone.

1. Alimentazione priva completamente di cibi
raffinati che non stimolano il sistema incretino-
mimetico in modo corretto
2. Alimentazione completamente integrale, ricca di
fibre (solubili, insolubili) capace di stimolare il
sistema incretino- GIP e soprattutto GLP-1
attraverso:
 La via vagale
 Per contatto diretto

1. Alimentazione priva completamente di cibi raffinati
che non stimolano il sistema incretino-mimetico in
modo corretto
2. Alimentazione completamente integrale, ricca di fibre
(solubili, insolubili) capace di stimolare il sistema
incretino- GIP e soprattutto GLP-1 attraverso:
 La via vagale
 Per contatto diretto
Per poter attuare una terapia causale del diabete tipo 2 ,evitando l’intervento chirurgico,è
necessario seguire un’ alimentazione completamente priva di cibi raffinati, completamente
integrale, ricca di fibre solubili che insolubili, capaci di stimolare il sistema incretinico GIP
e GLP1, attraverso la via vagale e attraverso il contatto diretto.

Alla dieta integrale associare i
farmaci incretino-mimetici per
os (Inibitori delle dipeptil-
dipeptidasi 4). In questo modo
essi amplificano la risposta
incretinica messa in moto dalla
dieta integrale
Risultati: diminuisce la
glicemia e il peso in modo
sensibile, si ripristina il
normale rapporto β-α
cellule (alterato nel
soggetto diabetico)

Può essere conveniente utilizzare il farmaco a pranzo e a cena, un’ora prima dei pasti; si
aggiunga la metformina dopo i pasti. Con questa dieta, che rappresenta il punto chiave per
la terapia causale del diabete tipo2 ,si riesce, nel giro di tre mesi ad ottenere la guarigione,
portando alla norma non solo la glicata e la glicemia ma ,anche, il valore di insulino
resistenza che arriva a 1, come nei soggetti normali. Tale terapia è,per ovvie ragioni, più
lenta rispetto a quella chirurgica che invece realizza una stimolazione abnorme delle cellule
L; quella fisiologica deve trovare il tempo necesario per ripristinare l’equilibrio beta alfa
cellule.
A tale dieta, capace di aumentare
sensibilmente il substrato incretinico,
è possibile aggiungere un incretino
mimetico per os, per amplificarne
l’azione farmacologica;
va detto, subito, che tale farmaco deve
essere somministrato qualche ora
prima del pasto, in modo da consentire
di agire anche sulla fase vagale, che
consente già il rilascio di incretine,
prima ancora che il cibo venga
assorbito.

Diabete Gestazionale R₅ I₅
Neoplasie Diabete Tipo 2
R₄ I₄
Insulino-resistenza con R₃ I₃
Iperinsulinismo R₂ I₂
R₁ I₁
Obesità R ₀.₅ I₀.₅
Ipertensione Essenziale R₀ I₀
Insulino-resistenza ed altre patologie

Come si vede, l’insulino resistenza è al centro di numerose patologie, non solo del diabete
tipo 2; la stessa ipertensione arteriosa che noi etichettiamo come essenziale, è nella maggior
parte dei casi, secondaria a insulino resistenza e perciò va trattata allo stesso modo di
quanto appena indicato per il diabete tipo 2. Lo stesso discorso, vale anche per altre
patologie e, quindi, anche per l’obesità che noi siamo soliti spiegare semplicemente col
calcolo delle calorie, mentre invece deve essere vista come un disturbo dell’omeostasi del
peso che s’intreccia con quello dell’omeostasi glicemica.
Nell’obeso, è il sistema incretinico che non funziona: infatti, nel momento in cui diminuisce
la glp1 si crea, non solo insulino resistenza, ma anche leptino resistenza, e ,quindi ,una
minore produzione di adiponectina che è quella che contribuisce all’omeostasi del peso.

Conclusioni
 Valutare la Resistenza Insulinica dei pazienti
mediante l’ HOMA Index, poiché la glicemia
come singolo parametro non è indicativo di
condizioni di prediabete
 Instaurare una dieta integrale, si consiglia di
visitare il sito www.diabeteeipertensione.it
 Se opportuno associare un incretino-mimetico
per os

Dopo quanto detto, conviene controllare, in tutti i soggetti, non solo la glicemia ma anche
l’insulinemia a digiuno, perchè, dall’indice di HOMA ,che ci dice il valore dell’insulino
resistenza, sappiamo, molto prima, se quel paziente è un potenziale diabetico o no.
Nel caso sia insulino resistente consigliare una dieta assolutamente integrale, in modo da
stimolare correttamente il sistema incretinico e ottenere molto prima il passaggio alla
normo sensibilità all’insulina, evitando che tutto questo crei negli anni la premessa al
diabete tipo 2.
Tale commento alle slide relative al nuovo modello di fisiopatologia del diabete
tipo 2 è stato realizzato dal dott. Ferdinando Carotenuto, medico di base a
Boscoreale-Napoli 3382692965

Nuovo modello di fisiopatologia del diabete di tipo 2 con commento

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