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Andrés Felipe Posada López
Residente Medicina Interna
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y
TERAPEUTCIA
Universidad de La Sabana
CORRELACIÓN CLÍNICO -
TERAPÉUTICA
CASO CLÍNICO
• Sexo: Masculino
• Edad: 51 años
• Ocupación: Cesante, Trabajó como conductor
• Estado civil: Casado
• Motivo de consulta: “No veo bien por el ojo derecho”
CASO CLÍNICO
Enfermedad actual:
• Tres días de
• Cefalea occipital intensidad 6/10
• Visión Borrosa en ojo derecho que limita la
marcha
• No náusea, no emesis
• Remitido de consulta externa para valoración por urgencias
CASO CLÍNICO
REVISIÓN POR SISTEMAS
• Clase Funcional: I/IV niega disnea, niega dolor torácico
• Genitourinario: Hábito urinario 3 por día sin cambios en orina
• Gastrotintestinal: Hábito intestinal 1 por día sin cambio en
consistencia de las heces
• Niega sangrados
CASO CLÍNICO
ANTECEDENTES PERSONALES
• PATOLÓGICOS: Dilatación del anillo aórtico (Etiología?)
• FARMACOLÓGICOS: Salbutamol ocasional
Warfarina 5mg – 2,5 mg interdiario hace 4 meses con mala
adherencia al tratamiento
• QUIRÚRGICOS: Reemplazo valvular aórtico (No sabe si es mecánica
o biológica) hace 3 años, pleurectomía por derrame pleural,
colecistectomía hace 1 año
CASO CLÍNICO
ANTECEDENTES PERSONALES
• HOSPITALARIOS: Por quirúrgicos
• ALÉRGICOS: Negativos
• TÓXICOS: Fumador ocasional de 2 cigarrillos, niega consumo de licor
CASO CLÍNICO
Examen Físico Ingreso
Signos Vitales PA: 138/82 FC: 76 FR: 18 SaO2: 92% FIO2: 21%
C/C: Conjuntivas normocrómicas, escleras anictéricas, cuello sin
adenopatías ni ingurgitación yugular
C/P: Ruidos cardiacos rítmicos, cierre de click valvular
Pulmones: Ruidos respiratorios conservados, sin agregados
Abdomen: Blando, depresible, no doloroso a la palpación, sin signos de
irritación peritoneal
Extremidades: Sin edema.
Neurológico: Consciente, orientado en tiempo, espacio y persona,
comprende, repite, nomina, pares craneales sin alteraciones, fondo de ojo
normal, fuerza muscular 5/5 en 4 extremidades, RMT ++/++++,
sensibilidad superficial conservada, no signos meníngeos.
CASO CLÍNICO
ENFOQUE CLÍNICO
Elementos clínicos relevantes
 Hombre 51 Años
 Reemplazo valvular aórtico
 Mala adherencia a anticoagulación
 Cefalea intensidad 6/10
 Visión Borrosa
 Limitación para la marcha
 Adecuado click valvular
 Disminución agudeza visual
 SIN Dolor ocular
 No ojo rojo
 Examen neurológico inicial sin
alteraciones
Cefalea con signos de alarma +
válvula aórtica mecánica
Síndrome neurovascular agudo?
Etiología embólica?
Se solicitan paraclínicos y TC de
Cráneo. Se inicia manejo de Cefalea
PARACLÍNICOS
Leucos: 6950 PNM: 54 Linf: 29
Hb: 17 HTO: 48 PLT: 290.000
INR: 2,26
Normal
Adecuado rango de
anticoagulación
TOMOGRAFÍA DE CRÁNEO
Anticoagulacion en acv. caso clinicoterapeutico. farmacologia clínica y terapeutica
EVOLUCIÓN CASO CLÍNICO
OFTALMOLOGÍA
Examen oftalmológico AV OD 20/30 OI: 20/50. Campo visual por
confrontación anormal en OD.
Movimientos oculares sin restricciones, Reflejos pupilares: sin
alteraciones en AO. PIO: 14/14mmHg. Bordes definidos, macula
sana, no se observan alteraciones vasculares, no hay defectos
periféricos en AO. Se solicita campimetría computarizada
EVOLUCIÓN CASO CLÍNICO
NEUROLOGÍA Paciente adulto en la sexta década de la vida
anticoagulado con warfarina por antecedente de reemplazo valvular,
ingresa por cefalea y visión borrosa de 4 días de evolución, se observa en
TAC de cráneo hipodensidad en región occipital izquierda. Se considera
que cursa con ACV occipital. Se decide hospitalizar para ampliar estudios
y estratificación de riesgo cardiovascular con ecocardiograma TT y Eco
doppler de arterias carótidas. Se suspende anticoagulación al menos por
5 días por riesgo de transformación hemorrágica. Según resultados se
considerará salida
NEUROLOGÍA Se reinicia anticoagulación con HBPM doble dosis
OTROS ESTUDIOS
ECOGRAFIA DOPPLER COLOR DE ARTERIAS CAROTIDAS: Estudio
dentro de parámetros normales
ECO TT: 1- Funcion sistólica biventricular conservada FEVI 60%.
Disfunción diastólica por alteración en la relajación. 2-
Prótesis mecánica aórtica normofuncionante 3- No hay signos
de hipertensión pulmonar. 4- No se visualizan trombos, ni
vegetaciones, masas ni cortocircuitos
EVOLUCIÓN CASO CLÍNICO
MEDICINA INTERNA
Llama la atención que si bien es cierto paciente no venía con anticoagulación
óptima para evitar trombosis valvular, el paciente si se encontraba en rangos
de anticoagulación según único INR tomado durante su estancia. Se considera
que tiene indicación IA de anticoagulación con warfarina por presencia de
válvula mecánica. Se sugiere a servicio tratante comentar caso con servicio de
farmacología clínica.
Se deja orden de INR. Se sugiere realización de Holter y factor anti Xa
INR: 1,03
EVOLUCIÓN CASO CLÍNICO
NEUROLOGÍA
Indicación de anticoagulación por remplazo valvular mecánico,
en el momento con heparina de bajo peso molecular. Se decide
dar salida para continuar estudios y manejo ambulatorio, se dan
órdenes médicas para valoración por farmacología clínica,
medicina interna, cardiología, control por neurología y se solicita
holter cardiaco ambulatorio. Orden de INR y se considera que
debe continuar anticoagulación con heparinas de bajo peso
molecular por dos meses.
FORMULACIÓN
ANTICOAGULACIÓN EN
VÁLVULAS CARDÍACAS Y
ACV ISQUÉMICO
INTRODUCCIÓN
• 100 millones de personas tienen valvulopatía en el mundo
• Ppal compromiso es fiebre reumática
• 300000 reemplazos válvula cardíaca por año
• Válvulas mecánicas más duraderas pero más
trombogénicas
• Válvula biológica no requiere anticoagulación
Sun JC, Davidson MJ, Lamy A, Eikelboom JW. Antithrombotic management of patients
with prosthetic heart valves: current evidence and future trends.
Lancet 2009 Aug 15;374(9689):565-76
Sun JC, Davidson MJ, Lamy A, Eikelboom JW. Antithrombotic management of patients
with prosthetic heart valves: current evidence and future trends.
Lancet 2009 Aug 15;374(9689):565-76
VÁLVULAS MECÁNICAS
• Trombosis de válvula de 1,8 (95% IC 0,9 - 3,0) por 100
pacientes año.
• 1,5 - 2 veces mayor en posición mitral
• Iniciar antagonista de vitamina K una vez haya hemostasia
(6 – 24 horas posterior a Cx)
• Monoterapia con antiagregación tiene 3 veces más riesgo
de eventos trombóticos
Sun JC, Davidson MJ, Lamy A, Eikelboom JW. Antithrombotic management of patients
with prosthetic heart valves: current evidence and future trends.
Lancet 2009 Aug 15;374(9689):565-76
VÁLVULAS MECÁNICAS
ANTICOAGULACIÓN
• Válvula aórtica meta INR 2,5 (Rango 2,0 – 3,0)
• Válvula mitral meta INR 3,0 (Rango 2,5 – 3,5)
• Adicionar ASA disminuye eventos trombogénicos y
mortalidad con mayor incidencia de sangrado
Butchart EG. Antithrombotic management in patients with prosthetic
valves: a comparison of American and European guidelines. Heart
2009;95:430–436
VÁLVULAS BIOLÓGICAS
• Trombosis de válvula a 1 año 1,3% - 7 años 1,5%
• > Riesgo primeros 3 meses
ANTICOAGULACIÓN
• Válvula aórtica meta INR 2,5 (Rango 2,0 – 3,0)
• Válvula mitral meta INR 3,0 (Rango 2,5 – 3,5)
Butchart EG. Antithrombotic management in patients with prosthetic valves:
a comparison of American and European guidelines. Heart 2009;95:430–436
TERAPIA ANTITROMBÓTICA
Sun JC, Davidson MJ, Lamy A, Eikelboom JW. Antithrombotic management of patients
with prosthetic heart valves: current evidence and future trends.
Lancet 2009 Aug 15;374(9689):565-76
• 13 estudios
• 4122 pacientes
• Anticoagulación Vs anticoagulación + ASA (bajas Ds)
• ↓ Eventos tromboembólicos OR: 0.43, 95% IC 0.32 - 0.59;
P < 0.00001)
• ↓ Mortalidad (OR 0.57, 95% CI 0.42 - 0.78; P = 0.0004)
• ↑ Sangrado (OR 1.58, 95% CI 1.14 - 2.18; P = 0.006).
Anticoagulacion en acv. caso clinicoterapeutico. farmacologia clínica y terapeutica
ACV ISQUÉMICO EN VÁLVULA
PROTÉSICA
FACTORES DE RIESGO
Butchart EG. Antithrombotic management in patients with prosthetic valves:
a comparison of American and European guidelines. Heart 2009;95:430–436
EVENTO EMBÓLICO AÚN ANTICOAGULADO
OTROS ESTUDIOS
• ¿Hay un trombo en el anillo debido a curación
incompleta? ¿Hay trombo que interfiere con el
movimiento?
R/ Los pequeños grados de restricción son difíciles de
detectar en la ecocardiografía y puede ser necesario
cinefluoroscopia.
Butchart EG. Antithrombotic management in patients with prosthetic valves:
a comparison of American and European guidelines. Heart 2009;95:430–436
EVENTO EMBÓLICO AÚN ANTICOAGULADO
VALORACIÓN DE RIESGO
Butchart EG. Antithrombotic management in patients with prosthetic valves:
a comparison of American and European guidelines. Heart 2009;95:430–436
EVENTO EMBÓLICO AÚN ANTICOAGULADO
WARFARINA
• INR varía cada laboratorio 0,5
• Inhibición insuficiente del factor VII?
• Nivel “terapéutico”
• > riesgo de embolia en válvula mitral
• Antes de aumentar la meta de INR, considerar medir
niveles de Factor VII
• Nivel más intenso si tiene adecuado autocontrol
Butchart EG. Antithrombotic management in patients with prosthetic valves:
a comparison of American and European guidelines. Heart 2009;95:430–436
OTRAS TERAPIAS
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES
DABIGATRAN – ESTUDIO RE-ALIGN
• Estudio aleatorizado - Fase II – Sgto 26 semanas
• Doble ciego
• 39 centros – 10 países
• Evaluar seguridad y farmacocinética de Dabigatrán
• Reemplazo valvular mitral o aórtico 7 días – 3 meses
• Se interrumpió prematuramente luego de 252 ptes por
aumento eventos tromboembólicos y hemorrágicos
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES
HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
HBPM
• Uso controversial de manera indefinida
• Indicado en paciente embarazada con válvula mecánica
• Paciente con cáncer y válvula mecánica
• >ría en manejo perioperatorio
• Episodios cortos de tiempo no > 14 días
• No estudio aleatorizado Vs HNF
HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
CASO CLÍNICO
• 76 años
• Ingresó por ACV cardioembólico
• Reemplazo valvular aórtico hace 10 años
• Portador de marcapsos VVI
• Terapia puente para cambio de marcapasos
• Eco muestra trombosis masiva de carótida interna
HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
VÁLVULAS DE ÚLTIMA GENERACIÓN
On-X
• Resistencia al desgaste
• ↓ Turbulencia
• Porcentaje de trombosis <1% (No hay casos descritos)
• 40% con anticoagulación inadecuada
• Requiere INR menor demostrado en estudio PROACT
VÁLVULAS DE ÚLTIMA GENERACIÓN
On-X – ESTUDIO PROACT
VÁLVULAS DE ÚLTIMA GENERACIÓN
On-X – ESTUDIO PROACT
• Warfarina de baja dosis tuvieron INR media de 1,89 y
grupo estándar tenía INR de 2,50.
• Grupo de dosis < tasas de sangrado mayor y no hubo
diferencia significativa entre los dos grupos en términos
de ACV, AIT o eventos neurológicos.
• No hubo diferencia significativa en todas las causas de
muerte
RECOMENDACIONES
RECOMENDACIONES
CLASE I
• Prótesis mecánica aórtica, alcanzar un INR de 2,0 a 3,0. Si
el paciente tiene factores de riesgo, INR de 2.5 a 3.5.
• Válvula mitral mecánica, alcanzar un INR de 2.5 a 3.5
• Bioprótesis sin factores de riesgo, la aspirina está indicada
75 a 100 mg por día.
Kaneko T, Aranki SF. Anticoagulation for Prosthetic Valves.
Thrombosis Volume 2013, Article ID 346752,
RECOMENDACIONES
CLASE I
• Bioprótesis con factores de riesgo, warfarina está indicada
para lograr un INR de 2,0 a 3,0.
• No pueden tomar warfarina, ASA dosis de 75 a 325 mg
por día.
• Adición de aspirina 75 a 100 mg una vez al día para
pacientes con trombosis
Kaneko T, Aranki SF. Anticoagulation for Prosthetic Valves.
Thrombosis Volume 2013, Article ID 346752,
RECOMENDACIONES
CLASE IIa
• Durante los primeros 3 meses después del RVA con una
prótesis mecánica, es razonable dar warfarina alcanzar un
INR de 2.5 a 3.5.
• Durante los primeros 3 meses después de la bioprótesis,
es razonable dar warfarina para lograr INR de 2,0 a 3.0.
Kaneko T, Aranki SF. Anticoagulation for Prosthetic Valves.
Thrombosis Volume 2013, Article ID 346752,
RECOMENDACIONES
CLASE IIb
• En los pacientes de alto riesgo con prótesis valvulares
cardíacas en los cuales la aspirina no se puede utilizar,
puede ser razonable dar clopidogrel (75 mg al día) o
warfarina para alcanzar un INR de 3.5 a 4.5.
Kaneko T, Aranki SF. Anticoagulation for Prosthetic Valves.
Thrombosis Volume 2013, Article ID 346752,
RECOMENDACIONES
Mohamed H. Antithrombotic therapy in patients with prosthetic heart valves.
Libyan J Med. 2009 Mar 1;4(1):54-6
OTROS ESCENARIOS
EMBARAZO
EMBARAZO
• Período más crítico para la exposición intrauterina a la
warfarina 6-9 semana
• Embriopatía <10% primer trimestre  Relación dosis
• Uso de HNF o HBPM durante las semanas 6-12 en
pacientes que desean suspender la warfarina durante este
período o durante el embarazo (Clase I)
• Semana 36 cambio de Warfarina a Heparina
McLintock C. Management of anticoagulation in women with mechanical prosthetic heart
valves. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 28 (2014) 519–536
McLintock C. Management of anticoagulation in women with mechanical prosthetic heart
valves. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 28 (2014) 519–536
McLintock C. Management of anticoagulation in women with mechanical prosthetic heart
valves. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 28 (2014) 519–536
La medición rutinaria de los
niveles de anti-Xa, es
recomendable en mujeres con
MPHV tratados con HBPM
durante el embarazo para
asegurar el nivel adecuado de la
anticoagulación.
SANGRADO EN SNC
SANGRADO SNC
• Riesgo beneficio con trombosis de la válvula
• Interrupción de la anticoagulación durante 1-2 semana
tiene una baja probabilidad de eventos tromboembólicos
en los pacientes con alto riesgo embólico
• Hay reportes hasta de 3 meses
• Reinicio anticoagulación día 7-14
Butchart EG. Antithrombotic management in patients with prosthetic valves:
a comparison of American and European guidelines. Heart 2009;95:430–436
PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS
TERAPIA PUENTE
• Estratificar riesgo
• Riesgo de embolia sin warfarina 10-20% año
• Riesgo 3 días sin anticoagulación 0,08 a 0,16%
• Procedimiento menor no suspender anticoagulación
• Iniciar HNF cuando INR sea < 2,0 en alto riesgo y <1,5 bajo
riesgo
• Reinicio 4-6 horas alto riesgo y 24 horas en bajo riesgo
• HBPM en válvula aórtica
Butchart EG. Antithrombotic management in patients with prosthetic valves:
a comparison of American and European guidelines. Heart 2009;95:430–436
RELACIÓN ACV ISQUÉMICO
ACV ISQUÉMICO
ACV ISQUÉMICO
• Complicación devastadora posterior a intervención
• >ría clínicamente silentes
• No se realizan pruebas de déficit cognitivo
• Incidencia clínica manifiesta es del 17%
• Infarto silencioso 54%
• Discrepancia en los estudios
ACV ISQUÉMICO
ACV ISQUÉMICO
• Controversia en factores etiológicos
• Desalojamiento de material aterosclerótico
• Tiempo de CEC
• No hay diferencias entre TAVI y RVM
• Mayor riesgo primeros 10 días
• Valor de IRM Cerebral
¿CUÁNDO INICIAR LA
ANTICOAGULACIÓN?
¿CUANDO INICIAR?
META-ANALISIS
• Inicio 48 horas del evento
• HNF – HBPM + ASA o placebo
• Muerte, discapacidad, ACV recurrente, transformación
hemorrágica
• 7 RCT incluidos
• 4624
¿CUANDO INICIAR?
¿CUANDO INICIAR?
¿CUANDO INICIAR?
META-ANALISIS
• ↓ no significativa ACV recurrente dentro 7 a 14 días (OR
0,68; IC 95%0,44-1,06, P 0.09) NNT 53.
• ↑ hemorragia intracraneal sintomática (OR 2,89; IC 95%:
1.19 a 7.1, P= 0,02) NNH 55.
• Muerte o incapacidad OR 1,01; IC del 95%: 0,82 a 1,24, P
0,9
RECOMENDACIONES
• ACV Troncular: Alto riesgo de transformación hemorrágica,
esperar 7-14 días para inicio de anticoagulación
• No troncular: Hasta un 30% de las ACV isquémicos,
transforman, pero a pesar de ello se continua la
anticoagulación si existe la indicación
RECOMENDACIONES
• Anticoagulación urgente para prevenir ACV recurrente
temprano, no se recomienda para el tratamiento de los
pacientes con ACV isquémico agudo (Clase III; Nivel de
Evidencia A)
• Anticoagulación urgente aumenta del riesgo de hemorragia
intracraneal (Clase III; nivel de evidencia A)
OTRAS MEDIDAS
Atorvastatina 80 mg
Desenlace primario:
16% fatal/nofatal ACV isquémico (P= 0.03)
Beneficio significativo a pesar de un leve  ACV hemorragico
con atorvastatina (2.3%) vs placebo (1.4%)
Desenlaces secundarios:
35% eventos coronarios mayores(P = 0.003)
20% eventos cardiovasculares mayores (P = 0.002)
42% cualquier evento coronario (P < 0.001)
26% cualquier evento cardiovascular (P < 0.001)
45% revascularizaciones (P < 0.001)
Amarenco, P., Bogousslavsky, J., Callahan, A., Gold-, L. B., Hennerici, M., Rudolph,
A. E., Sillesen, H., et al. (2006). new england journal, 549-559.
RECOMENDACIONES AHA/ASA
• Terapia de alta intensidad con estatinas para disminuir el riesgo de ACV y
eventos cardiovasculares en pacientes con ACV o AIT que tienen
aterosclerosis, LDL >100mg/dl y sin conocida enfermedad coronaria (IB).
• Pacientes con ACV o AIT de origen aterosclerótico y sin EC se procura
disminución de al menos 50% en LDL o unas LDL <70mg/dl (IIaB).
• Paciente con ACV o AIT con colesterol elevado o EC asociada, deben
manejarse como las guías ATP III que incluyen cambios en el estilo de vida,
plan nutricional e hipolipemiantes (IA).
• Pacientes con ACV o AIT con HDL bajo, pueden tratarse con niacina o
gemfibrozilo (IIbB).
Furie, K. L., Kasner, S. E., Adams, R. J., Albers, G. W., Bush, R. L., Fagan, S. C., Halperin, J. L., et al.
(2011). Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline
for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke; a
journal of cerebral circulation, 42(1), 227-76.
TABAQUISMO
• Factor de riesgo independiente para ACV isquémico.
• Aplica a fumadores pasivos (evento CV, incluye ACV)
• Dejar de fumar para prevenir primer ACV, extendiéndose a
prevención secundaria si se presenta un ACV o AIT.
Furie, K. L., Kasner, S. E., Adams, R. J., Albers, G. W., Bush, R. L., Fagan, S. C., Halperin, J. L., et al.
(2011). Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline
for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke; a
journal of cerebral circulation, 42(1), 227-76.
RECOMENDACIONES AHA/ASA
• Debemos advertir sobre la necesidad de dejar de fumar en el
paciente con ACV o AIT, que ha fumado en el último año (IC).
• Evitar exposición ambiental o pasiva (IIaC).
• Consejería, productos de nicotina y medicamentos para dejar
de fumar (IA).
Furie, K. L., Kasner, S. E., Adams, R. J., Albers, G. W., Bush, R. L., Fagan, S. C., Halperin, J. L., et al.
(2011). Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline
for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke; a
journal of cerebral circulation, 42(1), 227-76.
ANTICOAGULACIÓN
• ACV o ICT con FA paroxística o permanente anticoagular (INR
2-3) (IA).
• Quien no pueda tomar anticoagulante se recomienda ASA
(IA).
• FA y riesgo elevado de ACV que deban interrumpir
temporalmente la AC se recomienda HBPM sc (IIaC).
• ACV o AIT previo en ritmo sinusal y disfunción sistólica
(FE<35%) no se ha establecido beneficio de warfarina (IIbB).
Furie, K. L., Kasner, S. E., Adams, R. J., Albers, G. W., Bush, R. L., Fagan, S. C., Halperin, J. L., et al.
(2011). Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline
for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke; a
journal of cerebral circulation, 42(1), 227-76.
ANTICOAGULACIÓN
• ACV o AIT que tengan válvula cardiaca protésica deben
anticoagularse con warfarina (IB).
• Válvula cardiaca protésica que presenten ACV o embolismo
sistémico a pesar de anticoagulación la adición de ASA y tener
un INR (2.5-3.5) es razonable, siempre y cuando no tenga alto
riesgo de sangrado (IIaB).
• ACV o AIT con válvula cardiaca biológica, sin otra fuente de
tromboembolismo, la anticoagulación con warfarina puede
considerarse (IIbC).
Furie, K. L., Kasner, S. E., Adams, R. J., Albers, G. W., Bush, R. L., Fagan, S. C., Halperin, J. L., et al.
(2011). Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline
for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke; a
journal of cerebral circulation, 42(1), 227-76.
Anticoagulacion en acv. caso clinicoterapeutico. farmacologia clínica y terapeutica
GRACIAS…

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  • 1. Andrés Felipe Posada López Residente Medicina Interna DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTCIA Universidad de La Sabana CORRELACIÓN CLÍNICO - TERAPÉUTICA
  • 2. CASO CLÍNICO • Sexo: Masculino • Edad: 51 años • Ocupación: Cesante, Trabajó como conductor • Estado civil: Casado
  • 3. • Motivo de consulta: “No veo bien por el ojo derecho” CASO CLÍNICO
  • 4. Enfermedad actual: • Tres días de • Cefalea occipital intensidad 6/10 • Visión Borrosa en ojo derecho que limita la marcha • No náusea, no emesis • Remitido de consulta externa para valoración por urgencias CASO CLÍNICO
  • 5. REVISIÓN POR SISTEMAS • Clase Funcional: I/IV niega disnea, niega dolor torácico • Genitourinario: Hábito urinario 3 por día sin cambios en orina • Gastrotintestinal: Hábito intestinal 1 por día sin cambio en consistencia de las heces • Niega sangrados CASO CLÍNICO
  • 6. ANTECEDENTES PERSONALES • PATOLÓGICOS: Dilatación del anillo aórtico (Etiología?) • FARMACOLÓGICOS: Salbutamol ocasional Warfarina 5mg – 2,5 mg interdiario hace 4 meses con mala adherencia al tratamiento • QUIRÚRGICOS: Reemplazo valvular aórtico (No sabe si es mecánica o biológica) hace 3 años, pleurectomía por derrame pleural, colecistectomía hace 1 año CASO CLÍNICO
  • 7. ANTECEDENTES PERSONALES • HOSPITALARIOS: Por quirúrgicos • ALÉRGICOS: Negativos • TÓXICOS: Fumador ocasional de 2 cigarrillos, niega consumo de licor CASO CLÍNICO
  • 8. Examen Físico Ingreso Signos Vitales PA: 138/82 FC: 76 FR: 18 SaO2: 92% FIO2: 21% C/C: Conjuntivas normocrómicas, escleras anictéricas, cuello sin adenopatías ni ingurgitación yugular C/P: Ruidos cardiacos rítmicos, cierre de click valvular Pulmones: Ruidos respiratorios conservados, sin agregados Abdomen: Blando, depresible, no doloroso a la palpación, sin signos de irritación peritoneal Extremidades: Sin edema. Neurológico: Consciente, orientado en tiempo, espacio y persona, comprende, repite, nomina, pares craneales sin alteraciones, fondo de ojo normal, fuerza muscular 5/5 en 4 extremidades, RMT ++/++++, sensibilidad superficial conservada, no signos meníngeos. CASO CLÍNICO
  • 9. ENFOQUE CLÍNICO Elementos clínicos relevantes  Hombre 51 Años  Reemplazo valvular aórtico  Mala adherencia a anticoagulación  Cefalea intensidad 6/10  Visión Borrosa  Limitación para la marcha  Adecuado click valvular  Disminución agudeza visual  SIN Dolor ocular  No ojo rojo  Examen neurológico inicial sin alteraciones Cefalea con signos de alarma + válvula aórtica mecánica Síndrome neurovascular agudo? Etiología embólica? Se solicitan paraclínicos y TC de Cráneo. Se inicia manejo de Cefalea
  • 10. PARACLÍNICOS Leucos: 6950 PNM: 54 Linf: 29 Hb: 17 HTO: 48 PLT: 290.000 INR: 2,26 Normal Adecuado rango de anticoagulación
  • 13. EVOLUCIÓN CASO CLÍNICO OFTALMOLOGÍA Examen oftalmológico AV OD 20/30 OI: 20/50. Campo visual por confrontación anormal en OD. Movimientos oculares sin restricciones, Reflejos pupilares: sin alteraciones en AO. PIO: 14/14mmHg. Bordes definidos, macula sana, no se observan alteraciones vasculares, no hay defectos periféricos en AO. Se solicita campimetría computarizada
  • 14. EVOLUCIÓN CASO CLÍNICO NEUROLOGÍA Paciente adulto en la sexta década de la vida anticoagulado con warfarina por antecedente de reemplazo valvular, ingresa por cefalea y visión borrosa de 4 días de evolución, se observa en TAC de cráneo hipodensidad en región occipital izquierda. Se considera que cursa con ACV occipital. Se decide hospitalizar para ampliar estudios y estratificación de riesgo cardiovascular con ecocardiograma TT y Eco doppler de arterias carótidas. Se suspende anticoagulación al menos por 5 días por riesgo de transformación hemorrágica. Según resultados se considerará salida NEUROLOGÍA Se reinicia anticoagulación con HBPM doble dosis
  • 15. OTROS ESTUDIOS ECOGRAFIA DOPPLER COLOR DE ARTERIAS CAROTIDAS: Estudio dentro de parámetros normales ECO TT: 1- Funcion sistólica biventricular conservada FEVI 60%. Disfunción diastólica por alteración en la relajación. 2- Prótesis mecánica aórtica normofuncionante 3- No hay signos de hipertensión pulmonar. 4- No se visualizan trombos, ni vegetaciones, masas ni cortocircuitos
  • 16. EVOLUCIÓN CASO CLÍNICO MEDICINA INTERNA Llama la atención que si bien es cierto paciente no venía con anticoagulación óptima para evitar trombosis valvular, el paciente si se encontraba en rangos de anticoagulación según único INR tomado durante su estancia. Se considera que tiene indicación IA de anticoagulación con warfarina por presencia de válvula mecánica. Se sugiere a servicio tratante comentar caso con servicio de farmacología clínica. Se deja orden de INR. Se sugiere realización de Holter y factor anti Xa INR: 1,03
  • 17. EVOLUCIÓN CASO CLÍNICO NEUROLOGÍA Indicación de anticoagulación por remplazo valvular mecánico, en el momento con heparina de bajo peso molecular. Se decide dar salida para continuar estudios y manejo ambulatorio, se dan órdenes médicas para valoración por farmacología clínica, medicina interna, cardiología, control por neurología y se solicita holter cardiaco ambulatorio. Orden de INR y se considera que debe continuar anticoagulación con heparinas de bajo peso molecular por dos meses.
  • 20. INTRODUCCIÓN • 100 millones de personas tienen valvulopatía en el mundo • Ppal compromiso es fiebre reumática • 300000 reemplazos válvula cardíaca por año • Válvulas mecánicas más duraderas pero más trombogénicas • Válvula biológica no requiere anticoagulación Sun JC, Davidson MJ, Lamy A, Eikelboom JW. Antithrombotic management of patients with prosthetic heart valves: current evidence and future trends. Lancet 2009 Aug 15;374(9689):565-76
  • 21. Sun JC, Davidson MJ, Lamy A, Eikelboom JW. Antithrombotic management of patients with prosthetic heart valves: current evidence and future trends. Lancet 2009 Aug 15;374(9689):565-76
  • 22. VÁLVULAS MECÁNICAS • Trombosis de válvula de 1,8 (95% IC 0,9 - 3,0) por 100 pacientes año. • 1,5 - 2 veces mayor en posición mitral • Iniciar antagonista de vitamina K una vez haya hemostasia (6 – 24 horas posterior a Cx) • Monoterapia con antiagregación tiene 3 veces más riesgo de eventos trombóticos Sun JC, Davidson MJ, Lamy A, Eikelboom JW. Antithrombotic management of patients with prosthetic heart valves: current evidence and future trends. Lancet 2009 Aug 15;374(9689):565-76
  • 23. VÁLVULAS MECÁNICAS ANTICOAGULACIÓN • Válvula aórtica meta INR 2,5 (Rango 2,0 – 3,0) • Válvula mitral meta INR 3,0 (Rango 2,5 – 3,5) • Adicionar ASA disminuye eventos trombogénicos y mortalidad con mayor incidencia de sangrado Butchart EG. Antithrombotic management in patients with prosthetic valves: a comparison of American and European guidelines. Heart 2009;95:430–436
  • 24. VÁLVULAS BIOLÓGICAS • Trombosis de válvula a 1 año 1,3% - 7 años 1,5% • > Riesgo primeros 3 meses ANTICOAGULACIÓN • Válvula aórtica meta INR 2,5 (Rango 2,0 – 3,0) • Válvula mitral meta INR 3,0 (Rango 2,5 – 3,5) Butchart EG. Antithrombotic management in patients with prosthetic valves: a comparison of American and European guidelines. Heart 2009;95:430–436
  • 25. TERAPIA ANTITROMBÓTICA Sun JC, Davidson MJ, Lamy A, Eikelboom JW. Antithrombotic management of patients with prosthetic heart valves: current evidence and future trends. Lancet 2009 Aug 15;374(9689):565-76
  • 26. • 13 estudios • 4122 pacientes • Anticoagulación Vs anticoagulación + ASA (bajas Ds) • ↓ Eventos tromboembólicos OR: 0.43, 95% IC 0.32 - 0.59; P < 0.00001) • ↓ Mortalidad (OR 0.57, 95% CI 0.42 - 0.78; P = 0.0004) • ↑ Sangrado (OR 1.58, 95% CI 1.14 - 2.18; P = 0.006).
  • 28. ACV ISQUÉMICO EN VÁLVULA PROTÉSICA
  • 29. FACTORES DE RIESGO Butchart EG. Antithrombotic management in patients with prosthetic valves: a comparison of American and European guidelines. Heart 2009;95:430–436
  • 30. EVENTO EMBÓLICO AÚN ANTICOAGULADO OTROS ESTUDIOS • ¿Hay un trombo en el anillo debido a curación incompleta? ¿Hay trombo que interfiere con el movimiento? R/ Los pequeños grados de restricción son difíciles de detectar en la ecocardiografía y puede ser necesario cinefluoroscopia. Butchart EG. Antithrombotic management in patients with prosthetic valves: a comparison of American and European guidelines. Heart 2009;95:430–436
  • 31. EVENTO EMBÓLICO AÚN ANTICOAGULADO VALORACIÓN DE RIESGO Butchart EG. Antithrombotic management in patients with prosthetic valves: a comparison of American and European guidelines. Heart 2009;95:430–436
  • 32. EVENTO EMBÓLICO AÚN ANTICOAGULADO WARFARINA • INR varía cada laboratorio 0,5 • Inhibición insuficiente del factor VII? • Nivel “terapéutico” • > riesgo de embolia en válvula mitral • Antes de aumentar la meta de INR, considerar medir niveles de Factor VII • Nivel más intenso si tiene adecuado autocontrol Butchart EG. Antithrombotic management in patients with prosthetic valves: a comparison of American and European guidelines. Heart 2009;95:430–436
  • 34. NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES DABIGATRAN – ESTUDIO RE-ALIGN • Estudio aleatorizado - Fase II – Sgto 26 semanas • Doble ciego • 39 centros – 10 países • Evaluar seguridad y farmacocinética de Dabigatrán • Reemplazo valvular mitral o aórtico 7 días – 3 meses • Se interrumpió prematuramente luego de 252 ptes por aumento eventos tromboembólicos y hemorrágicos
  • 37. HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR HBPM • Uso controversial de manera indefinida • Indicado en paciente embarazada con válvula mecánica • Paciente con cáncer y válvula mecánica • >ría en manejo perioperatorio • Episodios cortos de tiempo no > 14 días • No estudio aleatorizado Vs HNF
  • 38. HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
  • 39. HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
  • 40. HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR CASO CLÍNICO • 76 años • Ingresó por ACV cardioembólico • Reemplazo valvular aórtico hace 10 años • Portador de marcapsos VVI • Terapia puente para cambio de marcapasos • Eco muestra trombosis masiva de carótida interna
  • 41. HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
  • 42. VÁLVULAS DE ÚLTIMA GENERACIÓN On-X • Resistencia al desgaste • ↓ Turbulencia • Porcentaje de trombosis <1% (No hay casos descritos) • 40% con anticoagulación inadecuada • Requiere INR menor demostrado en estudio PROACT
  • 43. VÁLVULAS DE ÚLTIMA GENERACIÓN On-X – ESTUDIO PROACT
  • 44. VÁLVULAS DE ÚLTIMA GENERACIÓN On-X – ESTUDIO PROACT • Warfarina de baja dosis tuvieron INR media de 1,89 y grupo estándar tenía INR de 2,50. • Grupo de dosis < tasas de sangrado mayor y no hubo diferencia significativa entre los dos grupos en términos de ACV, AIT o eventos neurológicos. • No hubo diferencia significativa en todas las causas de muerte
  • 46. RECOMENDACIONES CLASE I • Prótesis mecánica aórtica, alcanzar un INR de 2,0 a 3,0. Si el paciente tiene factores de riesgo, INR de 2.5 a 3.5. • Válvula mitral mecánica, alcanzar un INR de 2.5 a 3.5 • Bioprótesis sin factores de riesgo, la aspirina está indicada 75 a 100 mg por día. Kaneko T, Aranki SF. Anticoagulation for Prosthetic Valves. Thrombosis Volume 2013, Article ID 346752,
  • 47. RECOMENDACIONES CLASE I • Bioprótesis con factores de riesgo, warfarina está indicada para lograr un INR de 2,0 a 3,0. • No pueden tomar warfarina, ASA dosis de 75 a 325 mg por día. • Adición de aspirina 75 a 100 mg una vez al día para pacientes con trombosis Kaneko T, Aranki SF. Anticoagulation for Prosthetic Valves. Thrombosis Volume 2013, Article ID 346752,
  • 48. RECOMENDACIONES CLASE IIa • Durante los primeros 3 meses después del RVA con una prótesis mecánica, es razonable dar warfarina alcanzar un INR de 2.5 a 3.5. • Durante los primeros 3 meses después de la bioprótesis, es razonable dar warfarina para lograr INR de 2,0 a 3.0. Kaneko T, Aranki SF. Anticoagulation for Prosthetic Valves. Thrombosis Volume 2013, Article ID 346752,
  • 49. RECOMENDACIONES CLASE IIb • En los pacientes de alto riesgo con prótesis valvulares cardíacas en los cuales la aspirina no se puede utilizar, puede ser razonable dar clopidogrel (75 mg al día) o warfarina para alcanzar un INR de 3.5 a 4.5. Kaneko T, Aranki SF. Anticoagulation for Prosthetic Valves. Thrombosis Volume 2013, Article ID 346752,
  • 50. RECOMENDACIONES Mohamed H. Antithrombotic therapy in patients with prosthetic heart valves. Libyan J Med. 2009 Mar 1;4(1):54-6
  • 52. EMBARAZO EMBARAZO • Período más crítico para la exposición intrauterina a la warfarina 6-9 semana • Embriopatía <10% primer trimestre  Relación dosis • Uso de HNF o HBPM durante las semanas 6-12 en pacientes que desean suspender la warfarina durante este período o durante el embarazo (Clase I) • Semana 36 cambio de Warfarina a Heparina McLintock C. Management of anticoagulation in women with mechanical prosthetic heart valves. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 28 (2014) 519–536
  • 53. McLintock C. Management of anticoagulation in women with mechanical prosthetic heart valves. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 28 (2014) 519–536
  • 54. McLintock C. Management of anticoagulation in women with mechanical prosthetic heart valves. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 28 (2014) 519–536
  • 55. La medición rutinaria de los niveles de anti-Xa, es recomendable en mujeres con MPHV tratados con HBPM durante el embarazo para asegurar el nivel adecuado de la anticoagulación.
  • 56. SANGRADO EN SNC SANGRADO SNC • Riesgo beneficio con trombosis de la válvula • Interrupción de la anticoagulación durante 1-2 semana tiene una baja probabilidad de eventos tromboembólicos en los pacientes con alto riesgo embólico • Hay reportes hasta de 3 meses • Reinicio anticoagulación día 7-14 Butchart EG. Antithrombotic management in patients with prosthetic valves: a comparison of American and European guidelines. Heart 2009;95:430–436
  • 57. PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS TERAPIA PUENTE • Estratificar riesgo • Riesgo de embolia sin warfarina 10-20% año • Riesgo 3 días sin anticoagulación 0,08 a 0,16% • Procedimiento menor no suspender anticoagulación • Iniciar HNF cuando INR sea < 2,0 en alto riesgo y <1,5 bajo riesgo • Reinicio 4-6 horas alto riesgo y 24 horas en bajo riesgo • HBPM en válvula aórtica Butchart EG. Antithrombotic management in patients with prosthetic valves: a comparison of American and European guidelines. Heart 2009;95:430–436
  • 59. ACV ISQUÉMICO ACV ISQUÉMICO • Complicación devastadora posterior a intervención • >ría clínicamente silentes • No se realizan pruebas de déficit cognitivo • Incidencia clínica manifiesta es del 17% • Infarto silencioso 54% • Discrepancia en los estudios
  • 60. ACV ISQUÉMICO ACV ISQUÉMICO • Controversia en factores etiológicos • Desalojamiento de material aterosclerótico • Tiempo de CEC • No hay diferencias entre TAVI y RVM • Mayor riesgo primeros 10 días • Valor de IRM Cerebral
  • 62. ¿CUANDO INICIAR? META-ANALISIS • Inicio 48 horas del evento • HNF – HBPM + ASA o placebo • Muerte, discapacidad, ACV recurrente, transformación hemorrágica • 7 RCT incluidos • 4624
  • 65. ¿CUANDO INICIAR? META-ANALISIS • ↓ no significativa ACV recurrente dentro 7 a 14 días (OR 0,68; IC 95%0,44-1,06, P 0.09) NNT 53. • ↑ hemorragia intracraneal sintomática (OR 2,89; IC 95%: 1.19 a 7.1, P= 0,02) NNH 55. • Muerte o incapacidad OR 1,01; IC del 95%: 0,82 a 1,24, P 0,9
  • 66. RECOMENDACIONES • ACV Troncular: Alto riesgo de transformación hemorrágica, esperar 7-14 días para inicio de anticoagulación • No troncular: Hasta un 30% de las ACV isquémicos, transforman, pero a pesar de ello se continua la anticoagulación si existe la indicación
  • 67. RECOMENDACIONES • Anticoagulación urgente para prevenir ACV recurrente temprano, no se recomienda para el tratamiento de los pacientes con ACV isquémico agudo (Clase III; Nivel de Evidencia A) • Anticoagulación urgente aumenta del riesgo de hemorragia intracraneal (Clase III; nivel de evidencia A)
  • 69. Atorvastatina 80 mg Desenlace primario: 16% fatal/nofatal ACV isquémico (P= 0.03) Beneficio significativo a pesar de un leve  ACV hemorragico con atorvastatina (2.3%) vs placebo (1.4%) Desenlaces secundarios: 35% eventos coronarios mayores(P = 0.003) 20% eventos cardiovasculares mayores (P = 0.002) 42% cualquier evento coronario (P < 0.001) 26% cualquier evento cardiovascular (P < 0.001) 45% revascularizaciones (P < 0.001) Amarenco, P., Bogousslavsky, J., Callahan, A., Gold-, L. B., Hennerici, M., Rudolph, A. E., Sillesen, H., et al. (2006). new england journal, 549-559.
  • 70. RECOMENDACIONES AHA/ASA • Terapia de alta intensidad con estatinas para disminuir el riesgo de ACV y eventos cardiovasculares en pacientes con ACV o AIT que tienen aterosclerosis, LDL >100mg/dl y sin conocida enfermedad coronaria (IB). • Pacientes con ACV o AIT de origen aterosclerótico y sin EC se procura disminución de al menos 50% en LDL o unas LDL <70mg/dl (IIaB). • Paciente con ACV o AIT con colesterol elevado o EC asociada, deben manejarse como las guías ATP III que incluyen cambios en el estilo de vida, plan nutricional e hipolipemiantes (IA). • Pacientes con ACV o AIT con HDL bajo, pueden tratarse con niacina o gemfibrozilo (IIbB). Furie, K. L., Kasner, S. E., Adams, R. J., Albers, G. W., Bush, R. L., Fagan, S. C., Halperin, J. L., et al. (2011). Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke; a journal of cerebral circulation, 42(1), 227-76.
  • 71. TABAQUISMO • Factor de riesgo independiente para ACV isquémico. • Aplica a fumadores pasivos (evento CV, incluye ACV) • Dejar de fumar para prevenir primer ACV, extendiéndose a prevención secundaria si se presenta un ACV o AIT. Furie, K. L., Kasner, S. E., Adams, R. J., Albers, G. W., Bush, R. L., Fagan, S. C., Halperin, J. L., et al. (2011). Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke; a journal of cerebral circulation, 42(1), 227-76.
  • 72. RECOMENDACIONES AHA/ASA • Debemos advertir sobre la necesidad de dejar de fumar en el paciente con ACV o AIT, que ha fumado en el último año (IC). • Evitar exposición ambiental o pasiva (IIaC). • Consejería, productos de nicotina y medicamentos para dejar de fumar (IA). Furie, K. L., Kasner, S. E., Adams, R. J., Albers, G. W., Bush, R. L., Fagan, S. C., Halperin, J. L., et al. (2011). Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke; a journal of cerebral circulation, 42(1), 227-76.
  • 73. ANTICOAGULACIÓN • ACV o ICT con FA paroxística o permanente anticoagular (INR 2-3) (IA). • Quien no pueda tomar anticoagulante se recomienda ASA (IA). • FA y riesgo elevado de ACV que deban interrumpir temporalmente la AC se recomienda HBPM sc (IIaC). • ACV o AIT previo en ritmo sinusal y disfunción sistólica (FE<35%) no se ha establecido beneficio de warfarina (IIbB). Furie, K. L., Kasner, S. E., Adams, R. J., Albers, G. W., Bush, R. L., Fagan, S. C., Halperin, J. L., et al. (2011). Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke; a journal of cerebral circulation, 42(1), 227-76.
  • 74. ANTICOAGULACIÓN • ACV o AIT que tengan válvula cardiaca protésica deben anticoagularse con warfarina (IB). • Válvula cardiaca protésica que presenten ACV o embolismo sistémico a pesar de anticoagulación la adición de ASA y tener un INR (2.5-3.5) es razonable, siempre y cuando no tenga alto riesgo de sangrado (IIaB). • ACV o AIT con válvula cardiaca biológica, sin otra fuente de tromboembolismo, la anticoagulación con warfarina puede considerarse (IIbC). Furie, K. L., Kasner, S. E., Adams, R. J., Albers, G. W., Bush, R. L., Fagan, S. C., Halperin, J. L., et al. (2011). Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke; a journal of cerebral circulation, 42(1), 227-76.

Editor's Notes

  1. TAC CRANEO SIMPLE Se observa imagen hipodensa que compromete el giro cingulado y los giros occipitales especialmente en el cuneiforme izquierdo sin clara pérdida de la relación corticosubcortical ni edema perilesional, su morfología sugiere descartar lesión extraaxialprimaria. OPINIÓN: LESIÓN HIPODENSA OCCIPITAL IZQUIERDA CON CONSIDERACIONES ANATÓMICAS DESCRITAS; SE SUGIERE RESONANCIA MAGNÉTICA COMPLEMENTARIA
  2. (A) Starr-Edwards caged-ball valve (courtesy of Edwards Lifesciences LLC, Irvine, CA, USA). (B) Bjork-Shiley tilting-disk valve (courtesy of Sorin Group of Canada Inc, Canada). (C) Medtronic Hall tilting-disk valve (with permission from Medtronic Inc, Canada). (D) St Jude Medical Regent bileafl et valve (courtesy of St Jude Medical Canada). (E) Medtronic HK II ultra porcine valve (with permission from Medtronic Inc). (F) Medtronic Freestyle porcine valve (with permission from Medtronic Inc). (G) Carpentier-Edwards Perimount bovine pericardial valve. (H) Edwards SAPIEN transcatheter pericardial aortic valve (courtesy of Edwards Lifesciences LLC, Irvine, CA, USA).
  3. debido a la prueba de tiempo de protrombina utiliza no fisiológica masiva cantidades de factor tisular (TF) en tromboplastina reactivos, la estimación del tiempo de coagulación utilizando biológicamente niveles plausibles TF produce muy variables resultados en diferentes individuos de la misma convencionalmente INR