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Farmacología Clínica de las Benzodiacepinas

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Departamento de Farmacología Clínica . Universidad de La Sabana.

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Farmacología Clínica de las Benzodiacepinas

  1. 1. CASO CLINICO Marcela Preciado C. Residente Toxicología Clínica FUCS Farmacología Clínica CUS 23 Mayo 2019
  2. 2. DATOS • Edad: 66 Años • Sexo: Femenina • Natural: Bogotá • Procedente: Chía • Red De Apoyo: Hijo • Escolaridad: Universitario • Fecha de ingreso CUS: 04-05-2019 Fecha de ingreso UCIN: 04-05-2019
  3. 3. Motivo de consulta: “ Esta agresiva” Enfermedad Actual: Paciente con cuadro de 1 día de evolución de agresividad, inquietud motora, llanto fácil, aumento de consumo de cigarrillo, heteroagresión. El hijo refiere que desde hace 10 años tiene diagnóstico de trastorno de ansiedad, desde entonces con abuso crónico de ansiolíticos (clonazepam y alprazolam), hace 2 días se le acabaron los medicamentos, ultima dosis de benzodiacepinas fue 12 horas previas al ingreso.
  4. 4. REVISIÓN POR SISTEMAS Constitucional: refiere aumento de peso, polifagia. Psiquiátrico: Cambio en el ciclo del sueño, insomnio de conciliación, con múltiples despertares.
  5. 5. ANTECEDENTES Patológicos: Trastorno de ansiedad diagnosticado hace 10 años. Farmacológicos: Clonazepam 2 mg cada 6 horas, alprazolam tabletas de 0.5 mg 4 tabletas en la noche. Trazodona 50 mg VO noche. Tóxicos: Consumo de tabaco desde los 14 años de edad, 1 cajetilla al día, el cual ha ido en aumento, tipo Mustang (1,3 mg nicotina), lo asocia con consumo de café, 8-10 tazas al día.
  6. 6. EXAMEN FÍSICO DE INGRESO Paciente en regulares condiciones generales, con signos vitales de: FC: 115 LPM, FR: 22 RPM, TA 140/90 mm Hg, T°: 36.5°C, SaTO2: 95%, Peso: 55 KG, Talla: 160CM.- - NEU: Alerta, consiente, orientada en tiempo, persona, y espacio, moviliza las 4 extremidades, pupilas isocóricas normo reactivas, ROT: aumentados, sin signos de focalización. -PSIQUIATRICO: Adecuada presentación para el medio hospitalario, inquieta, Taquilalia, juicio y raciocinio: no se puede valorar. Memoria no permite valoración. Introspección y prospección: incierta.
  7. 7. PARACLÍNICOS DE INGRESO BUN: 20.2 CREATININA: 0.76 SODIO: 140 POTASIO: 4.71 GLICEMIA: 92 CH: LEUCOCITOS: 10.600, NEUTROFILOS: 7330, LINFOCITOS: 2110, MONOCITOS: 1050, EOSINOFILOS: 0.030, BASOFILOS: 0.050, HEMATOCRITO: 60, HEMOGLOBINA: 12, PLAQUETAS: 260.000
  8. 8. IMPRESIÓN DIAGNÓSTICA 1. Trastorno neurocognitivo mayor 1.2 Trastorno del comportamiento secundario 2. Antecedente de T mixto de ansiedad y depresión 3. Múltiples factores de riesgo psicosocial
  9. 9. ANÁLISIS Paciente en la séptima década de la vida, quien ingresa por cambio de comportamiento posterior a suspensión abrupta de las benzodiacepinas, las cuales toma sin prescripción, con requerimiento de aumento de dosis para mejorar síntomas disautonómicos, y de ansiedad, desde hace varios años. Al examen físico se evidencia disautonomia dada por taquicardia, hipertensión, taquipnea, síntomas de ansiedad. Por lo que se indica manejo con benzodiacepina de corta acción, y antipsicótico, para manejo de síndrome de abstinencia secundario a abuso de benzodiacepinas.
  10. 10. BENZODIACEPINAS
  11. 11. DEFINICIÓN • Las Benzodiacepinas son fármacos de efecto sedante hipnótico, debido a la capacidad de inducir ansiolisis (efecto sedante) y ser inductores del sueño (hipnosis). Treatment of Benzodiazepine Dependence Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017
  12. 12. EPIDEMIOLOGIA Las prescripciones en EE.UU han ido en aumento desde 1996 y 2013. Muertes por sobredosis 4/10.000 adultos con uso de BZD en el 2010. Terapia con opioides el 46- 71% usan adicionalmente BZD. Al prescribir una BZD por primera vez, el 35.8% de los pacientes la continúan usando por 3 meses. 15.2% por 1 año 4,9% por 8 años  3 % por toda la vida. Treatment of Benzodiazepine Dependence Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017
  13. 13. PRESCRIPCIÓN EN COLOMBIA La población estudiada presentó un crecimiento del 103,0%. El número de pacientes que recibieron los medicamentos estudiados varió de 11.097 a 19.231 entre 2008 y 2013 (crecimiento del 73,3%), Las prescripciones aumentaron de 14.377 a 33.807 en los seis anos del estudio, lo que representa ˜ un crecimiento del 135,1%. La edad promedio de los pacientes durante todos los anos evaluados fue 55,9 (intervalo, 0,4-105,1) ˜ anos. El 63,1% de los pacientes eran mujeres. Dosis diaria definida (DDD) Tendencias de consumo de medicamentos ansiolíticos e hipnóticos en una población colombiana, 2008-2013. rev colomb psiquiat. 2015.
  14. 14. MECANISMO DE ACCIÓN
  15. 15. Incrementan la afinidad de GABA en el receptor de GABA A Aumenta la frecuencia de apertura del canal de cloruro . Hiperpolariza la membrana inhibiendo la descarga neuronal. Potencia el efecto inhibitorio de GABA en el sistema nervioso central (SNC)
  16. 16. BENZODIACEPINAS http://manualdeanestesiologia.blogspot.com.co/2010/09/mecanismos-de-accion-de-las.html
  17. 17. FARMACOCINETICA Absorción: GI Distribución alta unión a proteínas (80%) Metabolismo: Fase I: Citocromos. Fase II: Glucoronidación, oxidación. Excreción: renal Biodisponibilidad: • Puede estar alterada en hepatopatías • Edad avanzada: aumenta – Cx eliminación. • El contenido alimentario la retrasa • Antiácidos lo alteran Treatment of Benzodiazepine Dependence Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017
  18. 18. FISIOPATOLOGÍA Algunas BZD van a tener el grupo hidroxil (Lorazepam y Oxacepam) - Se metabolizan directamente por Glucoronidación  Vida media corta.  sin metabolitos activos. Otros deben tener de-metilación u oxidación antes de la conjugación  vida media larga. (Asocian a acumulación) Muchas forman metabolitos activos Treatment of Benzodiazepine Dependence Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017
  19. 19. BIOTRANSFORMACIÓN La semivida de eliminación depende de la velocidad de transformación metabólica. Fase I: Oxidación microsomica CYP3A4 – metabolitos con semivida de eliminación prolongada, genera efectos acumulativos. Fase II: Conjugación para formar glucoronidos para excretar en la orina.
  20. 20. HIPNOTICO Treatment of Benzodiazepine Dependence Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017
  21. 21. INDICACIONES DE USO Síndrome de abstinencia por OH. AnticonvulsivantesMiorelajantesHipnóticoAnsiolíticas Treatment of Benzodiazepine Dependence Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017 Efectos amnésicos (“burundanga”) Fobia simple TOC Catatonia Acaticia inducida por neurolépticos. Stress postraumático.
  22. 22. EFECTOS SECUNDARIOS Somnolencia Letargo Fatiga Sedación excesiva Estupor. "efectos de resaca" al día siguiente, alteraciones de la concentración y la atención, desarrollo de dependencia. Síntomas de rebote Hipotonía y ataxia. Afectar seriamente la capacidad de conducción y están asociadas con un mayor riesgo de accidentes de tránsito, así como caídas y fracturas. Treatment of Benzodiazepine Dependence Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017
  23. 23. EFECTO PARADÓJICO Treatment of Benzodiazepine Dependence Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017
  24. 24. RESTRICCIÓN DE USO • Miastenia gravis • Ataxia • SAHOS • Insuficiencia respiratoria crónica : EPOC • Glaucoma de Angulo cerrado Treatment of Benzodiazepine Dependence Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017
  25. 25. INTERACCIONES Riesgos asociados al uso de Benzodiazepinas, Arch Med interna 2009.
  26. 26. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
  27. 27. TOLERANCIA – DEPENDENCIA Tolerancia: genera a las 2 semanas de uso, cuando una persona consume una droga de una forma continua y su organismo se habitúa a ella.  Desarrolla un proceso psicológico y físico que hace necesario aumentar la dosis de forma progresiva para conseguir los mismos resultados o efectos. Dependencia: organismo necesita un cierto nivel de presencia del fármaco o sustancia para funcionar normalmente  impulsa a la persona a consumir una nueva dosis para experimentar los efectos del placer y/o evitar el malestar derivado de la privación. Benzodiazepine dependence and its treatment with low dose flumazenil. British Journal of Clinical Pharmacology © 2012
  28. 28. CIRCUITO DE RECOMPENSA Este sistema está compuesto por zonas mesolímbicas y mesocorticales del cerebro Dean, O. Giorlando, F. Berk, M. N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of action. J Psychiatry Neurosci 2011;36(2):78-86. En el área tegmental ventral BZD causan la liberación de dopamina Activan las neuronas dopaminérgica Núcleo accumbens.  cambios conformacionales en el Rc gluatmatérgica Desinhibición neuronas dopaminérgica Las proyecciones neuronales en la corteza prefrontal
  29. 29. RIESGO DE DEPENDENCIA Relativamente seguras si se usan en un periodo de 2- 4 semanas Mayor riesgo si se usa mas de 1 mes. Benzodiazepine dependence and its treatment with low dose flumazenil. British Journal of Clinical Pharmacology © 2012
  30. 30. TEST DE DEPENDENCIA
  31. 31. INTERRUPCION ABRUPTA CAUSA: RECURRENCIA O RECAIDA: Reaparición de forma persistente de la sintomatología inicial SX DE REBOTE O RETIRADA: Reaparición de la sintomatología. SX DE ABSTINENCIA: Síntomas físicos- disautonomia y psicológicos. Corta acción: 2-3 er día Larga acción: 5-10 mo día Benzodiazepine dependence and its treatment with low dose flumazenil. British Journal of Clinical Pharmacology © 2012
  32. 32. SÍNDROME DE ABSTINENCIA
  33. 33. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
  34. 34. AGITACIÓN MIXTA O POR SUSTANCIAS PSICOACTIVAS Pacientes psiquiátricos con componentes de organicidad y con agitación relacionada con el consumo de tóxicos (intoxicación, abstinencia). Vasquez C, Abades A, Otero S. Manejo del paciente agitado y violento. Fisterra. 2010.
  35. 35. DX DIFERENCIAL DEL SX DE ABSTINENCIA
  36. 36. DESHABITUACIÓN
  37. 37. MANEJO DE LA RETIRADA ATENCION PRIMARIA: Evitar prescripciones innecesarias Limitar el tiempo : En función de la necesidad. •Informar los riesgos y beneficios que conlleve, y que tome conciencia de la temporalidad, exposición a sufrir accidentes.
  38. 38. Tratamiento Grado de evidencia Reducción gradual de la dosis Alta Cambio a una BZD Buena Escoger una BZD para deshabituar  larga acción. Baja Desorden del sueño  antidepresivos, antihistamínicos, técnicas de relajación, higiene del sueño. Moderada Uso de Carbamazepina 200 mg día Moderada Uso de pregabalina, beta bloqueadores, flumazenil Bajo- estudio Psicoterapia Buena
  39. 39. PAUTA DE DESCENSO Debe estar entre el 10% -25% de la dosis total diaria en intervalos de 2-3 semanas. Inicia a mayor grado de dependencia con menor disminución 10% c/ 2 semanas. Cambiar las BZD de vida media corta por una de vida media mas larga para disminuir los síntomas de retirada. Lorazepam- Diazepam. Puede durar de 4-6 semanas hasta 1 ano o mas. Control debe ser cada 2-4 semanas.
  40. 40. ROTACIÓN DE BZD • Si usa varias BZD se debe pasar a una sola con la dosis equivalente. • Pasar de BZD de acción larga a corta Tiene mejor tasa de deshabituación. BOLETÍN DE INFORMACIÓN FARMACOTERAPÉUTICA DE NAVARRA. ABR-JUN 2014.
  41. 41. USO DE OTROS FARMACOS • Objetivo de aliviar los síntomas de abstinencia. • La trazodona y la hidroxicina puede aliviar la ansiedad y la depresión y promover el sueño. • La eficacia de estos medicamentos como método de suspensión de BZD no es robusta. Challenges of the pharmacological management of benzodiazepine withdrawal, dependence, and discontinuation. Ther Adv Psychopharmacol 2018.
  42. 42. CARBAMAZEPINA • El mecanismo de la CBZ actúa sobre el sistema límbico y el lóbulo temporal, bloquea los canales de sodio que dependen del voltaje, e hiperpolariza la membrana. • Reduce la liberación de glutamato y disminuye el recambio de dopamina y noradrenalina. • Efecto sedante. • Los autores informaron que el 95% de los pacientes que recibieron CBZ permanecieron libres de BZD durante 5 semanas. Challenges of the pharmacological management of benzodiazepine withdrawal, dependence, and discontinuation. Ther Adv Psychopharmacol 2018.
  43. 43. PROPRANOLOL • Su capacidad ansiolítica puede ser su actividad periférica (autónoma) en lugar de su actividad central. • 3 estudios con escalas validadas donde mejora la ansiedad. • músculo liso vascular y en el corazón  Antagonista competitivo de receptores ß1 y ß2 -adrenérgicos bloquearlos  Disminuye la FC, disminuye la vasodilatación periférica. Challenges of the pharmacological management of benzodiazepine withdrawal, dependence, and discontinuation. Ther Adv Psychopharmacol 2018.
  44. 44. MELATONINA • A nivel de la glándula pineal, la melatonina, actua en los Rc MT1 y MT2, involucrado en la regulación del sueño. • Activarlos controla la liberación de dopamina en la retina. • Aumenta el estimulo en las neuronas GABAérgicas. • Posibles efectos ansiolíticos. Challenges of the pharmacological management of benzodiazepine withdrawal, dependence, and discontinuation. Ther Adv Psychopharmacol 2018.
  45. 45. FLUMAZENIL Se utiliza como antídoto en el tratamiento de la sobredosis por benzodiacepinas Invierte los efectos de las benzodiacepinas por inhibición competitiva. En el sitio de unión a la benzodiacepina en el receptor GABA A. Indicacion de uso: sobredosis de BZD con síntomas sedativos. Reversar anestesia Disminuye umbral convulsivo Riesgo de Sx abstinencia Taquicardia ventricular Esta en estudio Bolos 1-2 mg cada 1-3 hrs 1 mg cada 4 hrs hasta 12 hrs por 8 días 1-2 mg dia por 8 días Infusion continua 2 mg en 24 hrs 96 hrs por 4 días + Oxacepam 8 mg dia. SC 4 mg en 24 hrs + Oxacepam 60 mg  30 mg  15 mg en 48 hrs… Desplaza como agonista inverso las bzd y hace regulación a la baja de los rc glutamatergicos en el área tegmental ventral. Benzodiazepine dependence and its treatment with low dose flumazenil. Br J Clin Pharmacol. 2012
  46. 46. CONCLUSIONES La prescripción de una benzodiazepina o su continuación debe tener DX claro. La asociación de dos benzodiazepinas no se recomienda. La duración del tratamiento con benzodiazepinas deberá ser de 2- 4 semanas en caso de insomnio y de 8-12 semanas en la ansiedad, incluyendo, en ambos casos, la retirada gradual, que deberá ser progresiva y nunca brusca. El uso prolongado de benzodiazepinas provoca problemas de tolerancia y dependencia, síndrome de abstinencia, abuso y comportamientos paradójicos. El uso de benzodiazepinas en ancianos aumenta el riesgo de deterioro cognitivo, caídas y fracturas.

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