Departamento de Farmacología Clínica . Universidad de La Sabana.

1. CASO CLINICO
Marcela Preciado C.
Residente Toxicología Clínica
FUCS
Farmacología Clínica
CUS
23 Mayo 2019

2. DATOS
• Edad: 66 Años
• Sexo: Femenina
• Natural: Bogotá
• Procedente: Chía
• Red De Apoyo: Hijo
• Escolaridad: Universitario
• Fecha de ingreso CUS: 04-05-2019 Fecha de ingreso UCIN: 04-05-2019

3. Motivo de consulta:
“ Esta
agresiva”
Enfermedad Actual:
Paciente con cuadro de 1 día de
evolución de agresividad, inquietud
motora, llanto fácil, aumento de
consumo de cigarrillo, heteroagresión.
El hijo refiere que desde hace 10 años
tiene diagnóstico de trastorno de
ansiedad, desde entonces con abuso
crónico de ansiolíticos (clonazepam y
alprazolam), hace 2 días se le
acabaron los medicamentos, ultima
dosis de benzodiacepinas fue 12 horas
previas al ingreso.

4. REVISIÓN POR SISTEMAS
Constitucional: refiere
aumento de peso,
polifagia.
Psiquiátrico: Cambio en
el ciclo del sueño,
insomnio de
conciliación, con
múltiples despertares.

5. ANTECEDENTES
Patológicos: Trastorno de ansiedad diagnosticado hace 10 años.
Farmacológicos: Clonazepam 2 mg cada 6 horas, alprazolam tabletas de 0.5 mg 4
tabletas en la noche. Trazodona 50 mg VO noche.
Tóxicos: Consumo de tabaco desde los 14 años de edad, 1 cajetilla al día, el cual
ha ido en aumento, tipo Mustang (1,3 mg nicotina), lo asocia con consumo de
café, 8-10 tazas al día.

6. EXAMEN FÍSICO DE INGRESO
Paciente en regulares condiciones generales, con signos
vitales de: FC: 115 LPM, FR: 22 RPM, TA 140/90 mm
Hg, T°: 36.5°C, SaTO2: 95%, Peso: 55 KG, Talla:
160CM.-
- NEU: Alerta, consiente, orientada en tiempo, persona,
y espacio, moviliza las 4 extremidades, pupilas
isocóricas normo reactivas, ROT: aumentados, sin
signos de focalización.
-PSIQUIATRICO: Adecuada presentación para el medio
hospitalario, inquieta, Taquilalia, juicio y raciocinio: no
se puede valorar. Memoria no permite valoración.
Introspección y prospección: incierta.

7. PARACLÍNICOS DE INGRESO
BUN: 20.2
CREATININA: 0.76
SODIO: 140
POTASIO: 4.71
GLICEMIA: 92
CH: LEUCOCITOS: 10.600, NEUTROFILOS: 7330, LINFOCITOS: 2110, MONOCITOS: 1050, EOSINOFILOS: 0.030,
BASOFILOS: 0.050, HEMATOCRITO: 60, HEMOGLOBINA: 12, PLAQUETAS: 260.000

8. IMPRESIÓN DIAGNÓSTICA
1. Trastorno neurocognitivo mayor
1.2 Trastorno del comportamiento secundario
2. Antecedente de T mixto de ansiedad y depresión
3. Múltiples factores de riesgo psicosocial

9. ANÁLISIS
Paciente en la séptima
década de la vida, quien
ingresa por cambio de
comportamiento posterior
a suspensión abrupta de
las benzodiacepinas, las
cuales toma sin
prescripción, con
requerimiento de
aumento de dosis para
mejorar síntomas
disautonómicos, y de
ansiedad, desde hace
varios años.
Al examen físico se
evidencia disautonomia
dada por taquicardia,
hipertensión, taquipnea,
síntomas de ansiedad. Por
lo que se indica manejo
con benzodiacepina de
corta acción, y
antipsicótico, para manejo
de síndrome de
abstinencia secundario a
abuso de benzodiacepinas.

10. BENZODIACEPINAS

11. DEFINICIÓN
• Las Benzodiacepinas son fármacos de
efecto sedante hipnótico, debido a la
capacidad de inducir ansiolisis (efecto
sedante) y ser inductores del sueño
(hipnosis).
Treatment of Benzodiazepine Dependence
Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017

12. EPIDEMIOLOGIA
Las prescripciones en EE.UU
han ido en aumento desde
1996 y 2013.
Muertes por sobredosis
4/10.000 adultos con uso de
BZD en el 2010.
Terapia con opioides el 46-
71% usan adicionalmente
BZD.
Al prescribir una BZD por
primera vez, el 35.8% de los
pacientes la continúan
usando por 3 meses. 15.2%
por 1 año 4,9% por 8 años
 3 % por toda la vida.
Treatment of Benzodiazepine Dependence
Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017

13. PRESCRIPCIÓN EN COLOMBIA
La población estudiada presentó un crecimiento del
103,0%.
El número de pacientes que recibieron los
medicamentos estudiados varió de 11.097 a 19.231
entre 2008 y 2013 (crecimiento del 73,3%),
Las prescripciones aumentaron de 14.377 a 33.807
en los seis anos del estudio, lo que representa ˜ un
crecimiento del 135,1%.
La edad promedio de los pacientes durante todos los
anos evaluados fue 55,9 (intervalo, 0,4-105,1) ˜
anos. El 63,1% de los pacientes eran mujeres.
Dosis diaria definida (DDD)
Tendencias de consumo de medicamentos ansiolíticos e hipnóticos en una población
colombiana, 2008-2013. rev colomb psiquiat. 2015.

14. MECANISMO DE ACCIÓN

15. Incrementan la
afinidad de GABA
en el receptor de
GABA A
Aumenta la frecuencia
de apertura del canal
de cloruro .
Hiperpolariza la
membrana inhibiendo
la descarga neuronal.
Potencia el efecto
inhibitorio de GABA en
el sistema nervioso
central (SNC)

16. BENZODIACEPINAS
http://manualdeanestesiologia.blogspot.com.co/2010/09/mecanismos-de-accion-de-las.html

17. FARMACOCINETICA
Absorción: GI
Distribución
alta unión a
proteínas (80%)
Metabolismo:
Fase I:
Citocromos.
Fase II:
Glucoronidación,
oxidación.
Excreción:
renal
Biodisponibilidad:
• Puede estar alterada
en hepatopatías
• Edad avanzada:
aumenta – Cx
eliminación.
• El contenido
alimentario la retrasa
• Antiácidos lo alteran
Treatment of Benzodiazepine Dependence
Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017

18. FISIOPATOLOGÍA
Algunas BZD van a tener el grupo
hidroxil (Lorazepam y Oxacepam) -
Se metabolizan directamente por
Glucoronidación  Vida media corta.
 sin metabolitos activos.
Otros deben tener de-metilación u
oxidación antes de la conjugación 
vida media larga. (Asocian a
acumulación)
Muchas forman metabolitos activos
Treatment of Benzodiazepine Dependence
Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017

19. BIOTRANSFORMACIÓN
La semivida de eliminación
depende de la velocidad de
transformación metabólica.
Fase I: Oxidación microsomica
CYP3A4 – metabolitos con
semivida de eliminación
prolongada, genera efectos
acumulativos.
Fase II: Conjugación para formar
glucoronidos para excretar en la
orina.

20. HIPNOTICO
Treatment of Benzodiazepine Dependence
Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017

21. INDICACIONES DE USO
Síndrome de
abstinencia por OH.
AnticonvulsivantesMiorelajantesHipnóticoAnsiolíticas
Treatment of Benzodiazepine Dependence
Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017
Efectos amnésicos
(“burundanga”)
Fobia simple
TOC
Catatonia
Acaticia inducida por
neurolépticos.
Stress postraumático.

22. EFECTOS SECUNDARIOS
Somnolencia
Letargo
Fatiga
Sedación excesiva
Estupor.
"efectos de resaca" al día siguiente, alteraciones de la concentración y la atención, desarrollo de dependencia.
Síntomas de rebote
Hipotonía y ataxia.
Afectar seriamente la capacidad de conducción y están asociadas con un mayor riesgo de accidentes de tránsito, así
como caídas y fracturas.
Treatment of Benzodiazepine Dependence
Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017

23. EFECTO PARADÓJICO
Treatment of Benzodiazepine Dependence
Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017

24. RESTRICCIÓN DE USO
• Miastenia gravis
• Ataxia
• SAHOS
• Insuficiencia respiratoria crónica : EPOC
• Glaucoma de Angulo cerrado
Treatment of Benzodiazepine Dependence
Michael Soyka, M.D. N Engl J Med 2017

25. INTERACCIONES
Riesgos asociados al uso
de Benzodiazepinas,
Arch Med interna 2009.

26. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

27. TOLERANCIA – DEPENDENCIA
Tolerancia: genera a las 2
semanas de uso, cuando
una persona consume una
droga de una forma
continua y su organismo
se habitúa a ella. 
Desarrolla un proceso
psicológico y físico que
hace necesario aumentar
la dosis de forma
progresiva para conseguir
los mismos resultados o
efectos.
Dependencia: organismo
necesita un cierto nivel de
presencia del fármaco o
sustancia para funcionar
normalmente  impulsa
a la persona a consumir
una nueva dosis para
experimentar los efectos
del placer y/o evitar el
malestar derivado de la
privación.
Benzodiazepine dependence and its treatment with low dose
flumazenil. British Journal of Clinical Pharmacology © 2012

28. CIRCUITO DE RECOMPENSA
Este sistema está compuesto por zonas
mesolímbicas y
mesocorticales del cerebro
Dean, O. Giorlando, F. Berk, M. N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of action. J Psychiatry Neurosci
2011;36(2):78-86.
En el área tegmental ventral
BZD causan la liberación de dopamina
Activan las neuronas dopaminérgica
Núcleo accumbens.  cambios
conformacionales en el Rc gluatmatérgica
Desinhibición neuronas dopaminérgica
Las proyecciones neuronales en la corteza
prefrontal

29. RIESGO DE DEPENDENCIA
Relativamente
seguras si se usan
en un periodo de 2-
4 semanas
Mayor riesgo si se
usa mas de 1 mes.
Benzodiazepine dependence and its treatment with low dose
flumazenil. British Journal of Clinical Pharmacology © 2012

31. TEST DE DEPENDENCIA

32. INTERRUPCION ABRUPTA CAUSA:
RECURRENCIA O
RECAIDA: Reaparición de
forma persistente de la
sintomatología inicial
SX DE REBOTE O
RETIRADA: Reaparición de
la sintomatología.
SX DE ABSTINENCIA:
Síntomas físicos-
disautonomia y psicológicos.
Corta acción: 2-3 er día
Larga acción: 5-10 mo día
Benzodiazepine dependence and its treatment with low dose flumazenil. British Journal
of Clinical Pharmacology © 2012

33. SÍNDROME DE ABSTINENCIA

34. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

35. AGITACIÓN MIXTA O POR SUSTANCIAS
PSICOACTIVAS
Pacientes psiquiátricos con
componentes de
organicidad y con agitación
relacionada con el consumo
de tóxicos (intoxicación,
abstinencia).
Vasquez C, Abades A, Otero S. Manejo del paciente
agitado y violento. Fisterra. 2010.

36. DX DIFERENCIAL DEL SX DE ABSTINENCIA

37. DESHABITUACIÓN

38. MANEJO DE LA RETIRADA
ATENCION PRIMARIA:
Evitar prescripciones
innecesarias
Limitar el tiempo : En
función de la necesidad.
•Informar los riesgos y
beneficios que conlleve, y que
tome conciencia de la
temporalidad, exposición a
sufrir accidentes.

39. Tratamiento Grado de evidencia
Reducción gradual de la dosis Alta
Cambio a una BZD Buena
Escoger una BZD para deshabituar
 larga acción.
Baja
Desorden del sueño 
antidepresivos, antihistamínicos,
técnicas de relajación, higiene del
sueño.
Moderada
Uso de Carbamazepina 200 mg día Moderada
Uso de pregabalina, beta
bloqueadores, flumazenil
Bajo- estudio
Psicoterapia Buena

40. PAUTA DE DESCENSO
Debe estar entre
el 10% -25% de
la dosis total
diaria en
intervalos de 2-3
semanas.
Inicia a mayor
grado de
dependencia con
menor
disminución 10%
c/ 2 semanas.
Cambiar las BZD
de vida media
corta por una de
vida media mas
larga para
disminuir los
síntomas de
retirada.
Lorazepam-
Diazepam.
Puede durar de
4-6 semanas
hasta 1 ano o
mas.
Control debe ser
cada 2-4
semanas.

41. ROTACIÓN DE BZD
• Si usa varias BZD se debe pasar
a una sola con la dosis
equivalente.
• Pasar de BZD de acción larga a
corta Tiene mejor tasa de
deshabituación.
BOLETÍN DE INFORMACIÓN FARMACOTERAPÉUTICA DE NAVARRA. ABR-JUN
2014.

42. USO DE OTROS FARMACOS
• Objetivo de aliviar los
síntomas de abstinencia.
• La trazodona y la
hidroxicina puede aliviar
la ansiedad y la depresión
y promover el sueño.
• La eficacia de estos
medicamentos como
método de suspensión de
BZD no es robusta.
Challenges of the pharmacological management of benzodiazepine withdrawal, dependence, and
discontinuation. Ther Adv Psychopharmacol 2018.

43. CARBAMAZEPINA
• El mecanismo de la CBZ actúa sobre el sistema límbico y el lóbulo temporal,
bloquea los canales de sodio que dependen del voltaje, e hiperpolariza la membrana.
• Reduce la liberación de glutamato y disminuye el recambio de dopamina y
noradrenalina.
• Efecto sedante.
• Los autores informaron que el 95% de los pacientes que recibieron CBZ
permanecieron libres de BZD durante 5 semanas.
Challenges of the pharmacological management of benzodiazepine withdrawal, dependence, and
discontinuation. Ther Adv Psychopharmacol 2018.

44. PROPRANOLOL
• Su capacidad ansiolítica puede ser su actividad periférica (autónoma) en lugar de su
actividad central.
• 3 estudios con escalas validadas donde mejora la ansiedad.
• músculo liso vascular y en el corazón  Antagonista competitivo de receptores ß1 y
ß2 -adrenérgicos bloquearlos  Disminuye la FC, disminuye la vasodilatación
periférica.
Challenges of the pharmacological management of benzodiazepine withdrawal, dependence, and
discontinuation. Ther Adv Psychopharmacol 2018.

45. MELATONINA
• A nivel de la glándula pineal, la melatonina, actua en los Rc MT1 y MT2,
involucrado en la regulación del sueño.
• Activarlos controla la liberación de dopamina en la retina.
• Aumenta el estimulo en las neuronas GABAérgicas.
• Posibles efectos ansiolíticos.
Challenges of the pharmacological management of benzodiazepine withdrawal, dependence, and
discontinuation. Ther Adv Psychopharmacol 2018.

46. FLUMAZENIL
Se utiliza como antídoto en el
tratamiento de la sobredosis por
benzodiacepinas Invierte los
efectos de
las benzodiacepinas por inhibición
competitiva. En el sitio de unión a
la benzodiacepina en el receptor
GABA A.
Indicacion de uso: sobredosis de BZD con
síntomas sedativos.
Reversar anestesia
Disminuye umbral convulsivo
Riesgo de Sx abstinencia
Taquicardia ventricular
Esta en estudio
Bolos 1-2 mg cada 1-3 hrs
1 mg cada 4 hrs hasta 12 hrs por 8 días
1-2 mg dia por 8 días
Infusion continua 2 mg en 24 hrs 96 hrs
por 4 días + Oxacepam 8 mg dia.
SC 4 mg en 24 hrs + Oxacepam 60 mg  30
mg  15 mg en 48 hrs…
Desplaza como agonista inverso
las bzd y hace regulación a la
baja de los rc glutamatergicos en
el área tegmental ventral.
Benzodiazepine dependence and its treatment with low dose
flumazenil. Br J Clin Pharmacol. 2012

47. CONCLUSIONES
La prescripción de una
benzodiazepina o su
continuación debe tener DX
claro.
La asociación de dos
benzodiazepinas no se
recomienda.
La duración del tratamiento con
benzodiazepinas deberá ser de 2-
4 semanas en caso de insomnio y
de 8-12 semanas en la ansiedad,
incluyendo, en ambos casos, la
retirada gradual, que deberá ser
progresiva y nunca brusca.
El uso prolongado de
benzodiazepinas provoca
problemas de tolerancia y
dependencia, síndrome de
abstinencia, abuso y
comportamientos paradójicos.
El uso de benzodiazepinas en
ancianos aumenta el riesgo de
deterioro cognitivo, caídas y
fracturas.