1. FIBRINOLISIS Y
CONTROL DE LA
COAGULACIÓN
LAURA ISABEL PÁRAMO DÍAZ
UNIVERSIDAD DE LA SABANA
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
2. FIBRINOLISIS
• Conversión de la fibrina a sus productos de
degradación por la acción de la plasmina.
• Es regulada de forma especifica por activadores,
inhibidores, y cofactores.
• Debe estar integrado con reacciones de
coagulación para la formación oportuna y
disolución de coágulos de sangre.
3. La fibrinolísis: Disolución de coágulos previene el depósito de
fibrina en el vaso o e una cicatriz
Destrucción del coágulo (fibrinolísis)
Activador tisular y
activador tipo urocinasa
residuos de lisina
6. PLASMINOGENO
• Proenzima de síntesis hepática
• Vida media 2 días
• Cadena única de 791 aminoacidos se
entrecruzan por 24 puentes disulfuro
7. • Péptido de activación previa
• Kringles 5 dominios en forma de asa
• La plasmina contiene una proteasa de serina
típica tríada catalítica (His602, Asp645, y Ser740)
PLASMINOGENO
8. PLASMINOGENO
• Dominios de unión a la lisina:
• Fibrina
• Receptores de superficie celular
• Inhibidor de la plasmina α 2
9. PLASMINA
• La activación del plasminógeno resultados de la
división de un solo enlace peptídico Arg Val en la
posición 560-561.
• Da lugar a la proteasa activa plasmina
• Presenta amplia especificidad de sustrato
10. FUNCIONES FISIOLOGICAS
• Ratones con deficiencia en plasminogeno
• Embriogenesis y desarrollo normal
• Predisposición a la trombosis
• Humanos
• Mucositis leñosa
• Trombosis macrovascular (raro)
ESENCIAL PARA L A HOMEOSTASIS DE LA FIBRINA
12. ACTIVADORES DEL
PLASMINOGENO
Activador tisular del plasminógeno (t-PA)
• Es el principal activador del plasminogeno
• Sintetizado por células endoteliales
• Vida media: 5 min
• 527 aminoacidos
13. • Cinco dominios estructurales
• Fibronectina
• Dominio similar al factor de crecimiento epidérmico
• Dos estructuras "kringle" homólogas a las de
plasminógeno,
• Un dominio de serina proteasa (tríada catalítica:
His322, Asp371, Ser478)
t-PA
14. t-PA
• Liberación depende de: trombina, histamina,
bradiquinina, epinefrina, acetilcolina, arginina,
vasopresina , gonadotropinas.
• En presencia de fibrina la eficiencia catalítica aumenta.
15. Uroquinasa (u-PA)
• Se sintetiza por las células endoteliales
activadas, macrófagos, células epiteliales
renales, y algunas células tumorales.
• 411 aminoacidos
• Vida media: 8 min
• Liberación: inflamación y transformación
neoplásica
16. Uroquinasa (u-PA)
• Dominio similar al factor de crecimiento
epidérmico
• Una estructuras "kringle"
• Un dominio de serina proteasa (His204Asp255,
Ser356)
17. Uroquinasa (u-PA)
• Se producen dos cadena de u-PA:
• Alto PM (Mr 54.000): une al receptor de u-PA
• Bajo PM (Mr 33.000)
• Tiene mucho menor afinidad por la fibrina que el
t-PA.
• Activador del plasminógeno eficaz tanto en la
presencia y en la ausencia de fibrina
18. FUNCIÓN FISIOLOGICA DE LOS
ACTIVADORES
• HTA y ERC Anomalías del mecanismo de liberación de
t-PA
• Ratones:
• Prolapso rectal, ulceras que no cicatrizan y
caquexia, con extensos depósitos de fibrina
• Disminución en la tasa de lisis de trombos.
ESENCIAL PARA L A LISIS DEL TROMBO
19. ACTIVADORES ACCESORIOS
• Proteasas de la vía intriseca de la coagulación
son capaces de activar el plasminogeno
directamente
• Factor XIa y XIIa
• <15% de la activación total
21. Inhibidor de plasmina (α 2 PI)
• Se sintetiza principalmente en el hígado y es un componente
de los gránulos plaquetarios
• Vida media: 2.5 días
• 452 aminoacidos
a) Inactivación rápida de la plasmina
b) Interferencia con la unión del plasminógeno a la fibrina
c) Unión covalente con la fibrina, haciendo que ésta sea más
resistente a la acción de la plasmina
22. Inhibidores del activación del
plasminogeno (PAI-1)
• PAI-1 es el inhibidor fisiológico más importante y
de más rápido efecto tanto t-PA y u-PA.
• liberada por : células endoteliales, monocitos,
macrófagos, hepatocitos, adipocitos y plaquetas.
• Estimulada por : citocinas, factores de
crecimiento, y las lipoproteínas comunes a la
respuesta inflamatoria global
23. Inhibidores del activación del
plasminogeno (PAI-2)
• Produce en la placenta
• Niveles elevados durante el embarazo
• Inhibe tanto dos cadenas t-PA y dos cadenas u-
PA
24. Inhibidor de la fibrinólisis
activable por trombina (TAFI)
• Es una carboxipeptidasa plasmatica dependiente de
Zinc, con especificidad para arginina carboxi-terminal y
residuos de lisina.
• Se produce en el hígado y las plaquetas
• Molécula inestable
• Vida media de 8 min a T°: 37°
25. • Potente inhibidor del fibrinogeno
• Disminuye la fibrinólisis mediante el clivaje de
arginina y lisina del extremo carboxiterminal de la
fibrina y limita tanto la unión con el plasminógeno
como la formación de plasmina.
• Activado: Trombina, trombina-trombomodulina,
trombina-TAFI y plasmina.
• Inhibido por la proteina C ctivada
Inhibidor de la fibrinólisis
activable por trombina (TAFI)
26. Inhibidor de la fibrinólisis
activable por trombina (TAFI)
• Vinculo entre la coagulación y la fibrinolisis
27. RECEPTORES
• KGLGT y residuo de aspartato aguas abajo
KGLGT y residuo
de aspartato
28. REGULACIÓN DE LA
COAGULACIÓN
• En la Hemostasis normal los factores
anticoagulantes como los procoagulantes deben
interactuar con los componentes vasculares,
superficie celular (endotelio) y plaquetas.
29. PROTEINA C
• Zimogeno dependiente de vitamina k de síntesis hepática
• En
• fecto anticoagulante natural
• Inactivación del factor VIIIa y Va
• Promueve la fibrinólisis inhibiendo el inhibidor del activador del
plasminogeno
• Efecto citoprotector
• Actividad antiinflamatoria y antiapoptotica
• Receptor endotelial de PC y receptor activado por proteasas.
• Residuos acido γ-carboxiglutámico sitio de unión a fosfolipidos
de membrana, trombomodulina.
30. ACTIVACIÓN DE PROTEINA C
• Unión al complejo trombomodulina/trombina y EPCR
• Dipéptido de Lys 198 y Arg 199 se retira
32. PROTEINA S
• Sintetizada por los hepatocitos, células de neuroblastoma,
células de riñón, testículo, los megacariocitos y células
endoteliales α-gránulo plaquetas s.
• Proteína precursora de 676 aminoácidos
• Cofactor para que la proteina C
• Unión a C4b.
33. ANTROMBINA III
• Se sintetiza en el hígado
• Glucoproteina de 432 aminoacidos
• Familia de inhibidores de la proteasa serina
(serpinas)
• Antitrombina puede neutralizar todas las proteasas
de la coagulación:
• Inhidor especifico de la trombina
• Puede inhibir factor Ixa, Xa, Xia y XIIa
