Giá 10k/ 5 lượt tải liên hệ page để mua https://www.facebook.com/garmentspace
Chỉ với 10k THẺ CÀO VIETTEL bạn có ngay 5 lượt download tài liệu bất kỳ do Garment Space upload, hoặc với 100k THẺ CÀO VIETTEL bạn được truy cập kho tài liệu chuyên ngành vô cùng phong phú
Liên hệ: www.facebook.com/garmentspace
GIÁO TRÌNH KHỐI NGUỒN CÁC LOẠI - ĐIỆN LẠNH BÁCH KHOA HÀ NỘI
Tổng hợp và chuyển hóa 4 amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sunfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol
1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
ĐỀ TÀI
Người hướng dẫn khoa học:Th.S LÊ THỊ THU HƯƠNG
TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
Sinh viên thực hiện: NGUYỄN THỊ THỤC OANH
TP. HỒ CHÍ MINH, THÁNG 5 NĂM 2013
TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HOÁ
4-AMINO-5-{[(4,6-DIMETHYLPYRIMIDIN-2-
YL)SULFANYL]METHYL}
-1,2,4-TRIAZOLE-3-THIOL
2. MỤC LỤC
LỜI MỞ ĐẦU................................................................................................................5
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN .........................................................................................7
I.1. Pyrimidine ............................................................................................................7
I.1.1. Cấu tạo ...........................................................................................................7
I.1.2. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng pyrimidine.......................................8
I.1.3. Các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine .........................................................10
I.1.4. Tính chất hóa học.........................................................................................11
I.1.5. Hoạt tính sinh học của vòng pyrimidine......................................................13
I.2. Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất .......................15
I.2.1. Đặc điểm cấu tạo..........................................................................................15
I.2.2. Một số phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione.........16
I.2.3. Một số hoạt tính sinh học của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione..........19
I.3. Một số phản ứng chuyển hoá của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione..........21
I.3.1. Phản ứng ở nhóm -SH..................................................................................21
I.3.2. Phản ứng ở nhóm -NH2 ...............................................................................22
I.3.3. Phản ứng đồng thời ở hai nhóm –NH2 và -SH............................................23
CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM ................................................................................32
II.1. Sơ đồ thực nghiệm ............................................................................................32
II.2. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol/thione (N1) ......................................32
II.3. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3)........33
II.3.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate (N2).........33
II.3.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) .35
II.4. Tổng hợp 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-1,2,4-
triazole-3-thiol (N4) ..................................................................................................35
II.4.1. Tổng hợp kali thiosermicarbazate (N4’).....................................................36
II.4.2. Tổng hợp 4-amino-5{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-
1,2,4-triazole-3-thiol (N4) .....................................................................................36
II.5. Tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine (N5, N6, N7) ....................37
3. II.5.1. Tổng hợp N5 (X:-H) ...................................................................................37
II.5.2. Tổng hợp N6 (X:-Cl) ..................................................................................38
II.5.3. Tổng hợp N7 (X:-CH3)...............................................................................39
II.6. Xác định tính chất .............................................................................................41
II.6.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy......................................................................41
II.6.2. Phổ hồng ngoại (IR) ...................................................................................41
II.6.3. Phổ cộng hưởng từ proton (1
H-NMR)........................................................41
II.6.4. Hoạt tính kháng khuẩn ...............................................................................41
CHƯƠNG III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ..........................................................43
III.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol/thione (N1).....................................43
III.1.1. Cơ chế phản ứng .......................................................................................43
III.1.2. Phân tích phổ hồng ngoại..........................................................................44
III.2. Tổng hợp Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-
y)lsulfanyl]acetohydrazide (N3) ...............................................................................44
III.2.1. Tổng hợp ethyl 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetate (N2).......44
III.2.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) 46
III.3. Tổng hợp 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-
1,2,4-triazole-3-thiol/thione (N4)..............................................................................48
III.3.1. Tổng hợp kali thiosemicarbazate (N4’).....................................................48
III.3.2. Tổng hợp 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-
1,2,4-triazole-3-thiol/thione (N4)..........................................................................48
III.4. Tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng thiadiazepine N5, N6. N7......................52
III.4.1. Cơ chế phản ứng .......................................................................................52
III.4.2. Phân tích phổ hồng ngoại..........................................................................54
III.4.3. Phân tích phổ cộng hưởng từ H1
-NMR.....................................................55
III.4.4. Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học ..........................................................61
CHƯƠNG IV. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ..............................................................62
CHƯƠNG V. TÀI LIỆU THAM KHẢO..................................................................64
4. DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Kết quả khảo sát khả năng kháng khuẩn của hợp chất (25) .................20
Bảng 1.2 Kết quả khảo sát khả năng kháng khuẩn, kháng nấm của hợp chất
(26) ................................................................................................................................21
Bảng 1.3 Kết quả khảo sát khả năng kháng khuẩn của hợp chất 3a-e, 4a-e.........27
Bảng 1.4 Kết quả khảo sát khả năng kháng nấm của hợp chất 3a-e, 4a-e ............28
Bảng 1.5 Kết quả khảo sát khả năng kháng nấm của các hợp chất tổng hợp.......29
Bảng 1.6 Khả năng kháng nấm của chất chất chuẩn (fluconazole)........................29
Bảng 2.1: Tính chất vật lý các hợp chất trong quy trình thực nghiệm..................41
Bảng 3.1. Pic hấp thụ tiêu biểu trên phổ hồng ngoại của các hợp chất ................60
Bảng 3.2 Các tín hiệu trên phổ 1
H-NMR của các hợp chất tổng hợp ...................60
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học .........................................................61
DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 3.1: Phổ hồng ngoại của hợp chất N1...............................................................44
Hình 3.2: Phổ hồng ngoại của hợp chất N3...............................................................47
Hình 3.3: Phổ hồng ngoại của hợp chất N4...............................................................50
Hình 3.4: Phổ 1
H-NMR của hợp chất N4 ..................................................................51
Hình 3.5. Phổ IR của hợp chất N5, N6, N7 ...............................................................54
Hình 3.6 Phổ 1
H-NMR của hợp chất N5 ...................................................................55
Hình 3.7. Phổ 1
H-NMR của hợp chất N6 ..................................................................57
Hình 3.8. Phổ 1
H-NMR của hợp chất N7 ..................................................................58
5. LỜI MỞ ĐẦU
Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, từ lâu các hợp chất dị
vòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học kỹ thuật, mang
lại nhiều lợi ích cho con người. Nhiều công trình nghiên cứu đã được công bố
chứng tỏ sự quan tâm của các nhà khoa học đối với hợp chất dị vòng. Nhờ đó mà
các hợp chất dị vòng ngày càng hiện diện nhiều hơn trong các lĩnh vực của đời
sống, góp phần cải thiện chất lượng cuộc sống không ngừng tốt đẹp hơn.
Các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine là những hợp chất quan trọng giữ vai trò
trong quá trình chuyển hóa sinh học trong cơ thể người. Bên cạnh đó, dị vòng
pyrimidine còn thể hiện khả năng kháng nấm, vi khuẩn, điều trị ung thư, hạ sốt…
Các dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione thể hiện nhiều đặc tính
sinh học với phổ rộng, kháng được nhiều loại nấm, vi khuẩn; có khả năng chống
viêm, kích thích sinh trưởng….
Các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-thiadiazepine đã thể hiện tiềm năng to lớn đối
ngành y học với nhiều đặc tính sinh học quý báu, kháng mạnh với nhiều loại vi
trùng, nấm. Ngoài ra, dị vòng này còn thể hiện nhiều đặc tính dược lí, là một thành
phần quan trọng để điều chế những loại thuốc chống những căn bệnh nguy hiểm:
chống HIV, chống co giật, kháng siêu vi, kháng u, chống loạn nhịp tim, chống trầm
cảm, an thần ….
Vì những đặc tính sinh học quý báu kể trên chúng tôi chọn đề tài “Tổng hợp và
chuyển hóa 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sunfanyl]methyl}-1,2,4-
triazole-3-thiol”
Mục tiêu đề tài:
1. Tiến hành tổng hợp hợp chất 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidine-2-
yl)sunfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol.
6. 2. Chuyển hóa 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidine-2-
yl)sunfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol với các dẫn xuất 2-chloroquinoline-3-
carbandehyde để tạo thành các dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine.
3. Xác định tính chất vật lý và phân tích cấu trúc phân tử bằng các phương
pháp phổ IR, 1
H-NMR của các hợp chất đã tổng hợp.
4. Thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất chứa dị vòng thiadiazepine
đã tổng hợp được.
7. CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
I.1. Pyrimidine
I.1.1. Cấu tạo
Khi thay thế hai nhóm CH ở vị trí số 1 và số 3 trong phân tử benzene bằng các
nguyên tử N ta được dị vòng pyrimidin:
Pyrimidine đơn giản nhất có công thức phân tử: C4H4N2 và có công thức cấu
tạo:
Pyrimidine là một trong ba đồng phân diazine-piridazine, pyrimidine và
pirazine. Pyrimidine than gia vào các hợp chất giữ vai trò quan trọng trong quá trình
chuyển hóa sinh học. Nó cũng là bộ khung của phân tử uracil, thymine và cytosine.
Những phân tử này nằm trong thành phần các nucleotide và acid nucleic.
Tính đối xứng phân tử, độ dài và góc của các liên kết, mật độ electron trên mỗi
nguyên tử trong dị vòng pyrimidine thay đổi nhiều so với vòng benzene. Tuy nhiên,
trong dị vòng pyrimidine vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên tử C số 2 và số 5
(trục đối xứng 2,5). Phân tử 4,6-dimethylpyrimidine cũng vẫn chứa trục đối xứng
2,5. Phân tử pyrimidine có chứa hệ thống 6 electron π trong vòng, nhưng được phân
bố không đều trên các đỉnh, các giá trị về độ dài các liên kết C-C và C-N, góc hóa
trị và mật độ electron trên các nguyên tử C và N như sau [23]:
N
N
1
2
34
5
6
N
N
1,33Ao
1,38Ao
1,34Ao
1,35Ao
1,41Ao
1,36Ao
N
N
118,6o
129,7o
115o
123,1o
123,1o
115o
N
N
-0,095
+0,075
-0,095+0,054
+0,007
+0,054
Mật độ electronGóc liên kết
Độ dài các liên kếtTrục đối xứng 2,5
NN
NN
N
N
1
2
3
4
5
6
8. Trên phổ tử ngoại của vòng pyrimidine có hai cực đại hấp thụ tại các bước sóng
243 và 298nm [35]. Trên phổ hồng ngoại, pic đặc trưng cho vòng pyrimidine
thường xuất hiện ở 1570, 1467, 1402cm-1
. Trong khi đó, trên phổ cộng hưởng từ hạt
nhân giá trị độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm) của các proton và carbon như sau [16]:
N
N
9,2
8,6
7,1
8,6
N
N
158,0
156,4
121,4
156,4
Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống
pyridine nhưng do sự hiện diện của hai dị tố âm điện nên phân tử có tính phân cực
hơn pyridine. Chẳng hạn, pyrimidine có momen lưỡng cực là 2.42D (so với momen
lưỡng cực của pyridine là 2,2D) có cấu trúc cộng hưởng như sau:
N
N
1
2
3
4
5
N
N 1
2
3
4
5
N
N
N
N
N
N
6 6
Từ các công thức cộng hưởng trên, chúng ta thấy rằng sự thế electrophile xảy ra
ở vị trí số 5 do vị trí số 5 có mật độ e cao.
I.1.2. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng pyrimidine
Phương pháp được ứng dụng thông thường và phổ biến trong quá trình tổng
hợp vòng pyrimidine là cho nóng chảy hỗn hợp của hai cấu phần sau: một hợp phần
chứa bộ khung ba nguyên tử carbon, thường là hợp chất 1,3-dicarbonyl như 𝛽-
dialdehyde, 𝛽-keto ester, 𝛽-keto nitrile hay ester của acid malonic…. Hợp phần thứ
hai là các hợp chất kiểu diamine (chứa nhóm –N-C-N ) như urea, thiourea, amidine
hay guanidine [17]
Độ chuyển dịch hóa học
của các proton
Độ chuyển dịch hóa học của
các nguyên tử cacbon
9. H2SO4 d
-H2O,-CO2
OHH
OO
NH2-CO-NH2
H2SO4, 900C, -H2O
N
H
NH
O
O
acid fromyl acetic uracil
55%
acid malic
COOH
CH2
CHOH
COOH
H2/Pd-C
MgO
N
N
POCl3
C2H5N(CH3)2
N
N
Cl
Cl
COOEt
H2C
COOEt
+
H2N
C
H2N
O
-2EtOH
N
H
NH
O
O O
POCl3
N
N
Cl
ClCl
3H2/Pd-C
N
N
COOEt
H2C
C
OH3C
+ C CH3
H2N
HN
-H2O,-C2H5OH
N
N
CH3H3C
OH
etylacetoacetate
Tổng hợp vòng pyrimidine theo phương pháp này bao gồm hai giai đoạn: cộng hợp
nucleophile và tách nước (hay ancol). Trong đa số các trường hợp, sự liên tục giữa
hai giai đoạn không được xác định một cách chính xác. Riêng trường hợp sự tương
tác của dialdehyde với urea là ngoại lệ: ở đây có thể tách ra được chất trung gian tạo
thành do kết quả của một phản ứng ngưng tụ [17].
10. H
O
C6H5
H
O
+
H2N
H2N
O
600C
-H2O
N
C6H5
H O H2N
O 1200C
H2O
N
H
N
O
C6H5
Gần đây, dựa trên phương pháp này người ta đề nghị một cách tổng hợp
pyrimidine không chứa nhóm thế rất đơn giản và thuận tiện theo sơ đồ dưới đây
[17].
H
O
NH2
+
NH2
O H
piperidinaxetat
t0C
N
N
60%
Phương pháp thứ hai dùng tổng hợp vòng pyrimidine là sự tương tác của hợp
chất β -dicarbonyl với formamide ở nhiệt độ cao[17]:
CH=CH-CH2(OC2H5)2 + 2NH2-CHO HCOONH4/H2O
180-1900C, 2h
N
N
65%
Theo phương pháp này cho phép nhận được vòng pyrimidine không chứa nhóm thế
ở vị trí 2. Nhưng cơ chế của phản ứng này hoàn toàn không rõ ràng.
I.1.3. Các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine
Dẫn xuất sulfanyl của vòng pyrimidine là một trong các dẫn xuất quan trọng do
khả năng tạo phức tốt với nhiều ion kim loại, có khá nhiều phương pháp để tổng
hợp dẫn xuất này. Hiện tượng tautomer hóa đối với các dẫn xuất sulfanyl cũng là
vấn đề được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm. Năm 1990, S. Stoyanov đã nghiên cứu
quá trình tautomer hóa của 2-sulfanylpyrimidine. Trong đó, tác giả đã nghiên cứu
tính chất phổ của các dạng tautomer. Đồng thời cũng nghiên cứu sự ảnh hưởng của
dung môi (ethanol, nước và dioxane), ảnh hưởng của nhiệt độ, quá trình cô cạn cũng
như bức xạ của ánh sáng mặt trời tới cân bằng tautomer [32]. Năm 2003, Raul
Martos đã nghiên cứu quá trình tautomer hóa của 2-sulfanyl-4,6-
11. dimethylpyrimidine nhờ lý thuyết lượng tử. Kết quả tính toán khá phù hợp với số
liệu mà các tác giả trước đó đưa ra [31]. Cũng trong năm 2003, M. S. Masoud đã
nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến quá trình ion hóa của phân tử [11]:
N
N
SH
H3C
H3C
N
N
SH
H3C
H3C
N
N
S
H3C
H3C
HCl
pKa 3,5 pKa 8,1
HCl H+ +
Trong số các phương pháp điều chế dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine, phương
pháp tổng hợp đi từ thiourea với hợp phần 1,3-dicarbonyl có thuận lợi vì các
nguyên liệu ban đầu dễ kiếm, tương đối bền vững. Tuy nhiên, theo tài liệu mà các
tác giả đã nêu chúng tôi thấy về phương pháp có một số hạn chế đó là: thời gian
phản ứng khá lâu (tài liệu [27] thực hiện phản ứng trong 16 ngày), khi chuyển từ
muối chlorohydrate sang dạng tự do nếu dùng KOH (hoặc NaOH) rắn sẽ làm biến
chất sản phẩm do phản ứng tỏa nhiệt mạnh. Theo tài liệu [35], các tác giả Trần
Quốc Sơn và Phạm Quốc Toản đã cải tiến bằng cách sử dụng xúc tác Al2O3 và
dùng K2CO3 rắn để trung hòa HCl khi chuyển hóa từ dạng muối sang dạng tự do
nhằm làm giảm thời gian phản ứng và tăng hiệu suất. Vì vậy, đây là phương pháp
được chọn khi thực hiện tổng hợp 4,6-dimethypyrimidine-2-thiol trong quá trình
thực nghiệm.
I.1.4. Tính chất hóa học
Pyrimidine có tính base yếu do ảnh hưởng hút electron của của dị tố thứ hai
trong vòng.
Trong dung dịch acid, dị vòng pyrimidine bị proton hóa.
N
N
+ HCl
N
N
.HCl
Vòng pyrimidine tác dụng với tác nhân alkyl hóa để tạo muối base nitơ bậc bốn,
phản ứng phụ thuộc khá nhiều vào hiệu ứng electron của các nhóm thế của phân tử.
12. N
N
R
NH2
+ CH3I
1000C, 6h
N
N
NH2
R
CH3
I
(R=CH3, Cl)
C2H5OCH2CH2OH
I.1.4.1. Phản ứng oxi hóa
Dị vòng pyrimidine khá bền vững với tác dụng của các chất oxi hóa. Tuy nhiên,
dưới tác dụng của các chất oxi hóa mạnh nó có thể chuyển thành mono- hoặc di-N-
oxide.
N
N
N
N
N
NH2O2/CH3OH
toC
CH3
CH3
CH3
H3C
H3C
H3C
O O
O
+
Phản ứng của N-oxide pyrimidine rất giống với các phản ứng của N-oxide
pyridine hay N-oxide quinoline.
I.1.4.2. Phản ứng thế electrophile (SE)
Trong phản ứng thế electrophile (SE), khả năng phản ứng của pyrimidine kém
hơn pyridine và nhất là so với benzene. Nguyên nhân do sự có mặt của hai nguyên
tử N lai hóa sp2
. Nhưng nếu trên vòng có gắn các nhóm hoạt hóa mạnh như hydroxy
hay amino thì lúc đó có thể thực hiện sự thế electrophile.
N
N
N
NH
H
OH
OHH3CH3C O
O
N
NH
H
H3C O
O
O2N
HNO3/CH3COOH
15-20oC
H2O+
I.1.4.3. Phản ứng thế nucleophile (SN)
Phản ứng nucleophile có thể xảy ra ở các vị trí ortho hay para đối với dị tố nitơ
trong vòng. Nhưng các dữ kiện thực nghiệm cho thấy sự thế nucleophile các nguyên
13. tử halogen liên kết trực tiếp với vòng pyrimidine ở vị trí para dễ dàng hơn ở vị trí
ortho.
N
N
NH2
NaNH2+
N
N
Cl
Cl Cl
Các nguyên tử halogen, nhóm methylsulfonyl gắn vào các vị trí 2 và 4 dễ dàng
được thay thế bởi các tác nhân nucleophile.
N
N
N
N
OCH3
CH3ONa+
Cl
Cl
CH3OH
20oC Cl
Hydro của nhóm methyl có trên vòng pyrimidine ở các vị trí 2 và 4 có tính acid
và nhóm này dễ ngưng tụ với các chất có nhóm carbonyl.
N
N
N
N
C6H5CHO+
CH3
ZnCl2
CH=CH-C6H5
H3C H3C
I.1.5. Hoạt tính sinh học của vòng pyrimidine
Vòng pyrimidine có trong thành phần của nhiều hợp chất thiên nhiên, đặc biệt
nó tham gia vào thành phần các hệ thống hai vòng loại purine và pteridine.[17]
N
N
N
N
Pteridine
N
N
N
H
N
Prine
Trong thiên nhiên cũng thường gặp các hợp chất chứa vòng pyrimidine không
ngưng tụ như axit orotic (vitamin B13), thiamine (vitamin B1), hay một vài chất
kháng sinh…
(Sản phẩm thế
ở vị trí số 4)
là chủ yếu)
14. HN
N
H
N
N
O
COOHO
OH
COOHOH
acid orotic
N
S
H3C
HO
NH2
H3C
thiamine
Đáng chú ý hơn, dẫn xuất của vòng pyrimidine tham gia vào thành phần các acid
nucleic: uracil, thymine và cytosine.
N
H
NH
O
O N
H
NH
O
ON
H
N
NH2
O
Uracil Cytosine Thymine
H3C
Vòng pyrimidine còn có mặt trong hợp chất 5-bromouracil, một tác nhân hóa
học gây đột biến mạnh và được sử dụng trong lĩnh vực đột biến tế bào. Ví dụ, khi
thay thế một base nitơ nào đó trong acid nucleic mẫu thì gây ra sự thay đổi các tính
chất di truyền. Giá trị của những đột biến đó khó mà đánh giá hết được. Bên cạnh
đó, 5-florouracil được dùng làm chất chống ung thư mà không gây phản ứng phụ.
Ngoài ra, nó còn được dùng đồng thời với sự chiếu xạ các khối u trong cơ thể. Các
dẫn xuất 5-hidroximethyl-4-methyluracil (pentoxyl) và 4-methyluracil (metaxyl) có
tác dụng chống sốt mạnh. Ngoài ra, các thuốc gây ngủ có cấu tạo là dẫn xuất của dị
vòng pyrimidine, chẳng hạn “Veronal”, “Liuminal”.[17]
HN
HN
O
O
O
C2H5
C2H5
HN
HN
O
O
O
C2H5
C6H5
Veronal Luminal
HN
N
H
HN
N
H
O
O
Br
O
F
O
5-bromouracil 5-florouracil
15. Đặc biệt, pyrimidine còn được dùng để tổng hợp nên nhiều loại dược phẩm,
nông dược…[23]
Idoxuridine dùng làm thuốc chữa bệnh đau mắt, AZT dùng chữa bệnh AIDS
N
NH
O
O
O
CH2OH
I
OH
idoxuridine
N
NH
O
H3C
O
O
N3
CH2OH
AZT
Các sulfamethazine, dẫn xuất của pyridine, là sunfamid có đặc tính kháng
khuẩn mạnh, được dùng phổ biến trong điều trị nhiễm khuẩn.
N
N
H3C
H3C
NHSO2 NH2
sulfadimerazine
H2N SO2NH
N
N
sulfadiazine
I.2. Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất
I.2.1. Đặc điểm cấu tạo
Hợp chất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol (3) và 4-amino-1,2,4-triazole-3-thione (4) là
hai dẫn xuất của dị vòng 1,2,4-triazole. Chúng cũng là hai dạng hỗ biến và có thể chuyển
hóa lẫn nhau. [24]
N
N
NHN
N
N
S
H2N
SH
(4)(3)
H2N
16. Tác giả [9, 21] cũng đã chứng minh được sự hỗ biến xảy ra ở các dẫn xuất 4-amino-3-
aryl-1,2,4-triazole-5-thione:
Ar
NN
N SH
Ar
NHN
N S
Ar =
N
N
CH2 -
NO2
OCH2 -
CH3
OCH2 -
CH3
NH2NH2
Phổ hồng ngoại của 4-amino-3-[3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)]
methylen-1,2,4-triazole-5-thiol có vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết N – H ( ở vùng 3350-
3450 cm-1
) và C=S (ở 1180 cm-1
). Đồng thời, trên phổ 1
H-NMR cũng xuất hiện tín hiệu
rộng của proton trong nhóm SH tại 10,9-11,1 ppm. Điều này chứng tỏ sự tồn tại đồng thời
của hai dạng hỗ biến trên.
Trên phổ hồng ngoại của 4-amino-3-tolyloximethyl-1,2,4-triazole-5-thione, sự có mặt
của các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H ở 3152 và 3150 cm-1
,
các vân có cường độ khá mạnh ở vùng 1319-1290 cm-1
của nhóm C=S cùng với những
vân hấp thụ cường độ yếu ở vùng tần số 2600-2500 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị
của nhóm –SH chứng tỏ có hai dạng hỗ biến cùng tồn tại.
I.2.2. Một số phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione
I.2.2.1. Từ thiocarbohydrazide
Một số dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione được tổng hợp bằng cách
đun hồi lưu hoặc đun nóng chảy acid carboxylic với thiocarbohydrazide (5) theo sơ
đồ sau [4]:
17. N
H
H2N
N
H
NH2
S NN
N
NH2
SHRRCOOH +
(5)
R = H, CH3, CH3CH2CH2, CH3(CH2)2CH2, CF3, C6H5
Tương tự, 1-(6-methoxy-2-napthyl)-1-(5’-amino-s-triazole-3-yl)ethane-4’-thione
được điều chế bằng cách đun nóng chảy (5) với acid 2-(6-methoxy-2-napthyl)-
propanoic [4]
COOH
CH3
H3COC H3COC
CH3
N
N
N
SH
H2N
+ 5
Cũng dùng phương pháp tương tự, các tác giả N.Demirbas, A.Demirbas,
S.A.Karaoglu và E.Celik dùng ester thay cho acid carboxylic. Đun hồi lưu ester với
(5) thì thu được 5-alkyl-4-amino-2-[4-amino-4H-3-oxo-1,2,4-triazole-3-yl]-2,4-
dihidro-3H-1,2,4-triazole-5-thione [15].
NN
N
R
NH2
COOEt
N
N
NN
NN
R
NH2
SH
NH2
OO
+ (5)
R = H, CH3, CH3CH2, C3H7,CH2C6H5, C6H5
I.2.2.2. Từ hydrazide của acid carboxylic
Phương pháp tổng hợp Hoggarth: đi từ chất đầu là hydrazide của acid
carboxylic, sau đó tác dụng với carbon disulfide trong EtOH/KOH để chuyển thành
dithiocarbazate. Từ dithiocarbazate có thể ngưng tụ vòng trực tiếp bằng cách cho
tác dụng với hydrazine hoặc gián tiếp tác dụng với CH3I rồi đóng vòng. Hydrazine
được sử dụng để đóng vòng 1,2,4-triazole do tính đơn giản, nguyên liệu dễ tìm, hiệu
18. suất cao nên phương pháp này được nhiều tác giả sử dụng. Phương pháp này được
thực hiện theo sơ đồ sau [10,34,36]:
R N
H
O
NH2
R N
H
O
H
N SK
S
NHN
R
NH2
S
R N
H
H
N SCH3
O
S
CS2,KOH
EtOH
NH2NH2
CHI3
NH2NH2
Adamantane-1-carbohydrazide (6) được ngưng tụ với carbon disulfide trong
ethanol và KOH cho ngay sản phẩm kali acylhydrazine dithioformate (7). Sau đó,
đóng vòng (7) với hydrazine hydrate (dư) cho hợp chất sản phẩm (8) [20].
NH-NH2
O
CS2, KOH
EtOH
HN
O
N
H
KS
S
NH2-NH2
NH
N
SH2N(6)
(7) (8)
Đặc biệt, theo tài liệu [29], sau khi đun hồi lưu kali dithiocarbazate (9) với
hydrazine trong dung môi ethanol người ta thu được một hỗn hợp sản phẩm gồm 4-
amino-1,2,4-triazole-5-thione (10) và 1,3,4-oxadiazoline-5-thione (11).
O
N
H
H
N SK
S
O2N NHN
N
NH2
S
NHN
O
S
O2N O2N
+
NH2NH2
EtOH
(9)
(10)
(11)
Tổng quát, theo tài liệu [29], khi đi từ hydrazide của acid carboxylic người ta đã
tổng hợp được các dẫn xuất aminotriazole sau (12÷22):
RR== CC66
HH1111,,
CC66
HH55,,
44--FFCC66
HH44,,
22--BBrrCC66
HH44,,
22--CCHH33
CC66
HH44,,
44--BBrrCC66
HH44,,
22--CCHH33
CC66
HH44,,
44--CCHH33
CC66
HH44,,
22--CCHH33
OOCC66
HH44,,
33--CCHH33
OOCC66
HH44,,
22--CCllCC66
HH44,,
33--CCllCC66
HH44,,
44--CCllCC66
HH44,,
44--CC33
HH77
CC66
HH44,,
44--CC66
HH55
CC66
HH44,,
44--CC66
HH55
OOCCHH22
CC66
HH44,,
44--CC66
HH55
SSOO22
CC66
HH44
19. NH
N
NN
S
H2N HN N N
NH
N
H2N
S
O
N
N
NH
N
S
O
N
NH
N
S
H2N H2N
(12a) (12b) (13) (14)
N
N
N
NH
N
C2H5
X
CH3 H2N
N
N
N
NH
N
H3C
H H2N
N
N
N
N
NH
N
Ar
CH3
S
H2N
S S
(15)
(16)
(17)
X = H, Cl Ar = C6H5, 4-CH3C6H4, 4-ClC6H4
N N
NH
N
H2N
S
O
Et
X
Y
S
N
N
NH
N
R
H2N
S
(18)
(19)
R = H, NO2
X = Cl
Y = Cl, H
N
N
NHN
Ph
NH2
S
O
N
NHN
NH2
S
N
N
N
N N
N
H2N
SH
O(20) (21) (22)
I.2.2.3. Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione
Trong nghiên cứu, một phương pháp có hiệu suất cao để tổng hợp dẫn xuấ 4-
amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (24) là đi từ 1,3,4-oxadiazole-5-thione (23), qua
phản ứng với hydrazine hydrat [2].
N
O
NH
Ar S
N
N
NH
Ar S
H2N
NH2NH2
(23) (24)
I.2.3. Một số hoạt tính sinh học của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione
20. Hợp chất 4-amion-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất đều mang đặc tính
sinh học thể hiện ở diện rộng bao gồm kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus,
kháng viêm, chống co giật, chống trầm cảm, hạ huyết áp, giảm đau và hạ đường
huyết [28]. Nhiều nghiên cứu hiện nay về hợp chất 4-amino-1,2,4-triazole-3-
thiol/thione và dẫn xuất của nó được tiến hành nhằm hướng đến các cách tổng hợp
với hiệu suất cao và phát hiện thêm nhiều đặc tính mới của dị vòng quan trọng này
cùng với dẫn xuất của chúng.
Theo tài liệu [33], hợp chất (25) được tổng hợp theo sơ đồ bên dưới và tìm hiểu
về hoạt tính sinh học. Thí nghiệm được tiến hành với năm loại vi khuẩn, chất chuẩn
được chọn để so sánh là kháng sinh Ciproflaxin. Kết quả trình bày ở bảng 1.1.
NO2
N
NNNN
N
NH2
HS
H2N
SH
(25)
NH-NH2
O
H2N-HN
O
NO2
CS2/KOH/EtOH
stirring
O
S-HN-C=HN-HN
O
NO2
K NH-NH=C-NH-S K
refluxNH2-NH2
H2O
Bảng 1.1 Kết quả khảo sát khả năng kháng khuẩn của hợp chất (25)
Từ bảng số liệu ta thấy, so với chất chuẩn là kháng sinh Ciproflaxin thì hợp chất
(25) đều kháng tốt (trên 70%) với các vi khuẩn thử nghiệm.
Hợp
chất
Vùng ức chế (mm)
(25)
S. aureus
P.
aeruginosa
Klebsiella
pneumoniae
Salmonella
typhi
Salmonella
paratyphi
E.coli
35 27 29 24 25 31
Cipro
flaxin
44 35 36 34 35 37
21. Theo tài liệu [3], hợp chất (26) được tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học.
Kết quả được thể hiện ở bảng sau:
N
NN
SH
H2N
(26)
Bảng 1.2 Kết quả khảo sát khả năng kháng khuẩn, kháng nấm của hợp chất (26)
Hợp chất
Vùng ức chế (mm)
Nồng độ Vi khuẩn Gram dương Vi khuẩn Gram âm
E.faecalis S.aureus E.coli K.pneumonia
(26) 25mg/ml 15,5 17,9 16,22 15,9
Cerftriaxon 25mg/ml 18,2 21,3 20,28 20,93
Amoxicilline 25mg/ml 14.1 13.4 15.11 12.9
DMSO - - - - -
(26) 25mg/ml
Candida Albicans
22,73
Fluconazole 25mg/ml 17,58
DMSO - -
(Cerftriaxon, Amoxicilline-thuốc kháng sinh; Fluconazole-thuốc kháng nấm)
Từ bảng số liệu ta thấy hợp chất khảo sát (26) có khả năng kháng tốt hơn kháng
sinh Amoxciline trên cả bốn loại vi khuẩn. So với kháng sinh Cerftriaxon, hợp chất
(26) thể hiện khả năng kháng đạt trên 80%. Với khả năng kháng tốt như thế, hợp
chất (26) là một đối tượng nhiều triển vọng để điều chế thuốc.
I.3. Một số phản ứng chuyển hoá của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione
I.3.1. Phản ứng ở nhóm -SH
Theo tài liệu [22], các giả Trần Quốc Sơn, Lê Thanh Sơn, Ngô Đại Quang,
Nguyễn Tiến Công cho (27) phản ứng với C2H5I thì thu được (28).
22. O N
NN
CH3
H3C CH3
NH2
SH
O N
NN
CH3
H3C CH3
NH2
SC2H5
C2H5I
(27) (28)
Theo tài liệu [1], tác giả đã tổng hợp được các dẫn xuất thế trên lưu huỳnh bằng
cách cho (29) tác dụng với ClCOOEt và ClCOOH thu được hai sản phẩm (30) và
(31)
N
N
N
NN
Ph
Ph
NH2
SCOOEt
N
N
N
NN
Ph
Ph
NH2
SH
N
N
N
NN
Ph
Ph
NH2
SCH2COOH
ClCOOEt ClCH2COOH
(29) (31)(30)
I.3.2. Phản ứng ở nhóm -NH2
I.3.2.1. Phản ứng thế
Chế hoá các aminotriazothione với halonitrile, acrylonitrile trong dung môi
ethanol với sự có mặt của trimethyl amine và K2CO3 thu được sản phẩm N-thế sau:
N
N
N
Ph
S
NH
CN
NC
I.3.2.2. Phản ứng acyl hoá
Theo tác giả [1, 5], khi acyl hoá các hợp chất (32), (34) thu được các sản phẩm
N-thế (33), (35) tương ứng:
N
N
CH3
N
NN
SH
N
N
CH3
N
NN
SH
NH
+ (CH3CO)2O
(33)
NH2 COCH3
CH3COOH (glacial)
(32)
23. N
N
N
NHN
Ph
Ph
NH2
S
N
N
N
NHN
Ph
Ph
HN
S
(35)(34)
COR
R = Me, PhRCOCl
Dioxane
I.3.2.3. Phản ứng ngưng tụ
Theo tài liệu [18] tác giả Nguyễn Tiến Công, Bùi Thị Thùy Linh đã thu được
sản phẩm ngưng tụ (36) theo sơ đồ sau:
N N
SCH2
CH3H3C
N
NN
SH
NH2
ArCHO N N
SCH2
CH3H3C
N
NN
SH
N CH-Ar
(36)
Ar = 4-ClC6H4, 4-CH3O C6H4, 4-NO2C6H4, 2-HO-5-BrC6H3, 2-HO-5-IC6H3.
I.3.3. Phản ứng đồng thời ở hai nhóm –NH2 và -SH
I.3.3.1. Phản ứng tạo thành dị vòng 1,3,4-thiadiazine
Theo tài liệu [15], dị vòng 1,3,4-thiadiazine (38) đươc tổng hợp từ 5-alkyl-4-
amino-2-[4-amino-5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-
triazol-3-ones (37) qua phản ứng với bromoacetophenone.
N N
R O
H2C
NH2
N
NN
SH
NH2
BrCH2COC6H5
R O
H2N
H2C
N
N
N
N
S
R= -CH3
-CH2C6H5
-CH2C6H4Cl(p)
-C6H5
(37) (38)
24. Theo tài liệu [18], Nguyễn Tiến Công và cộng sự cũng thu được các
[1,2,4]triazolo[3,4- b][1,3,4]thiadiazine (39), (40) theo sơ đồ sau:
N N
CH3 CH3
SCH2 N
NN
SH
NH2
N
S
N
N
N
S
N
N
R1
H3C
H3C
CH2Br
O
R1
O O
CH2Br
O
R2
N
S
N
N
N
S
N
N
O
H3C
H3C
O
R2
R1= 3-NO2, 4-NO2, 4-H, 4-Br
R2= H, Br
(40)
(39)
Theo tài liệu [1], khi thực hiện phản ứng giữa (41) với chloro acetonitrile và
natri acetat trong ethanol thu được sản phẩm 6-amino-3-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-
4-yl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine (42) với hiệu suất 90%. Trong khi
đó, cho (50) tác dụng với chloroacetone và α–bromoacetophenone trong dung môi
etanol thu được triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines (43)
N
N
Ph
Ph
N
H
N
N
NH2
S
ClCH2CN
NaOAc/EtOH N
N
Ph
Ph
N
H
N
N
N
S
NH2
RCOCH2X
NaOAc/EtOHN
N
Ph
Ph
N
H
N
N
N
S
R
R=CH3, X=Cl
R=C6H5, X=Br
(41) (42)
(43)
I.3.3.2. Phản ứng tạo dị vòng 1,3,4- thiadiazepine
Theo tài liệu [20], tách HBr của RCOCHBrCHBrR1
thu được các α-
bromochalcone, tiếp tục cho tham gia phản ứng với triazole tương ứng trong dung
môi ethanol/KOH cho ra sản phẩm là triazolothiadiazepine (44).
25. N
N
N
R2
N
S
R1
R
R = Ph; R1 = 4-MeOC6H4NH; R2 = H, Me, Et, Pr, 4-MeC6H4OCH2, 4-
ClC6H4OCH2, 2-MeC6H4OCH2, 2-ClC6H4OCH2;
R = R1 = 4-MeOC6H4NH; R2 = Et, 2-MeC6H4OCH2;
R = Ph; R1 = 4-MeC6H4; R2 = Et, Ph.
(44)
Tác giả ở tài liệu [1] đã giới thiệu ba sản phẩm chứa dị vòng 1,3,4-
thiadiazepine (46)-(48). Sản phẩm được tổng hợp khi thực hiện phản ứng giữa dẫn
xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thione (45) với ethoxymethylenemalonitrile, ethyl
ethoxymethylenecyanoacetate và benzoyl acetonitrile trong ethanol.
N
N
Ph
Ph N
H
N
N
S
NH2
(45)
EtOCH=C(CN)2
EtOH
N
N
Ph N
N
N
N
S
Ph
NH2
PhCOCH2CN
EtOH
N
N
Ph N
N
N
N
S
Ph
Ph
NH2
EtOCH=CCN(CO2Et)
EtOH
N
N
Ph N
N
N
N
S
Ph
Ph
CO2Et
(46)(47)
(48)
CN
Các hợp chất (46), (47), (48) được khảo sát khả năng kháng virus trên cytotoxicy (tế
bào bị viêm nhiễm). Kết quả cho thấy ba hợp chất đều có khả năng ức chế tế bào
viêm nhiễm gây ra do vesicular stomatitis virus, Coxsackie virus B4 virus,
respiratory syncytial virus, parainfluenza-3 virus, reovirus-1, ivirus, Punta Toro
virus, herpes simplex virus-1 (KOS), herpes simplex virus-2 (G) và vaccinia virus.
Theo tài liệu [7], Tiwari Nirupama và cộng sự đi từ 4-amino-5-mercapto-1,2,4-
triazole (49) và acetylacetone thực hiện phản ứng đóng vòng thu được sản phẩm
1,2,4-triazolo [3,4-b][1,3,4]thiadiazepine (50).
26. R
N
N
N
SH
H2N
+
H3C
O
O
CH3
R
N
N
N
N
S
CH3
CH3
(49)
(50)
Theo tài liệu [6], hợp chất 8-methyl-3,6,9-triphenyl-5,6-dihydro-9H-
pyrazolo[3,4-e][1,2,4]triazole[3,4-b][1,3,4]thiadiazepine (53) được tổng hợp bằng
cách cho (4E)-4-benzylidene-5-methyl-2-phenyl-3,4-dihydropyrazol-3-(2H)-one
(51) tác dụng với 4-amino-5-phenyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (52). Hai chất được
hòa trộn với khoáng montmorillonit, cho vào cốc. Hỗn hợp được đặt dưới sóng vi
ba, thời gian chiếu xạ từ 15-20 phút. Dị vòng tạo thành do sự thế nucleophile giữa
nhóm –SH vào vòng triazole, song song đó là sự ngưng tụ giữa nhóm –NH2 và
nhóm C=O của vòng pyrazole dưới tách dụng của sóng vi ba. Sản phẩm tách ra đổ
vào cốc đá, khuấy đều, lọc, làm khô. Sản phẩm kết tinh trong ethyl acetate. Quy
trình được minh họa theo sơ đồ sau:
N
N
H3C
O
R
+
N
N
N
SH
H2N
R1
montorillonite K 10
15-20 min MW, P-2
N
N
H3C
R
HN N
S
N
N
R1
R=H, OH, NO2, OCH3, Cl, Br
R1=H, Cl
(51) (52) (53)
27. Tương tự, tác giả ở tài liệu [12] cũng giới thiệu phương pháp tổng hợp dị vòng
1,3,4-thiadiazepine từ 1,2,4-triazole dưới tác dụng của vi sóng theo sơ đồ sau:
N N
R
SH
H2N
+
C
C6H4-R'H
HC
C
O
C6H4-X
MWI
Basic Alumina
N
N
N
R
HN
S
X-C6H4
C6H4-R'
1a-e 2a-b 3a-3 và 4a-e
R=
N
N
N
N
CH2
-
N
H
H2C
N
CH3
OCH2
N
OCH2
N
S
N
H3C
SCH2
R' X
4-OCH3
H
3,4-OCH2O- 4-Br
a b c
d e
2a, 3a-e
2b, 4a-e
Các hợp chất tổng hợp theo quy trên được khảo sát hoạt tính kháng khuẩn và kháng
nấm. Kết quả cho thấy, các hợp chất đều thể hiện khả năng kháng tốt với các loại vi
khuẩn và nấm được chọn làm thí nghiệm. Giá trị được trình bày ở bảng 1.3 và 1.4.
Bảng 1.3 Kết quả khảo sát khả năng kháng khuẩn của hợp chất 3a-e, 4a-e
Hợp chất EC BS PA KA BB
3a ++ +++ +++ ++ ++++
3b +++ + ++ ++ +
3c ++++ ++ ++ ++ +++
3d - + + - ++
3e ++ +++ + ++ +++
4a ++ + ++++ ++ +
4b ++ ++ + ++ +
4c - + ++ + -
4d + + + - +
28. 4e +++ + ++ + ++
Norfloxacin ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
+ = 3-9 mm; ++ = 10-12 mm; +++ = 13-16; ++++ = 17-21 mm; ++++ =>21 mm
Với: EC, E.coli K12; BS, B.subtilis; PA, P.aerogenosa; KA, K.aerogenes 2281;
BB, B.bronchiseptica 2267.
Bảng 1.4 Kết quả khảo sát khả năng kháng nấm của hợp chất 3a-e, 4a-e
Hợp chất A.niger A.flavus
25𝜇g/ml 50 𝜇g/ml 25𝜇g/ml 50 𝜇g/ml
3a ++ ++++ +++ ++
3b + ++ ++ ++
3c ++ ++++ +++ ++
3d + + +++ ++
3e + + ++ +
4a +++ ++ ++ ++
4b +++ +++ ++ +++
4c + ++ + ++
4d +++ ++++ +++ +++
4e ++ ++ ++ ++
Salicylic acid ++++ ++++ ++++ +++
+ = 3-9 mm; ++ = 10-12 mm; +++ = 13-16; ++++ = 17-21 mm; ++++ =>21 mm
Theo tài liệu [13], dị vòng thiadiazepine được tổng hợp từ 1-amino-2-mercapto-
1,3,4-triazole và 5-chloro-4-formyl-1,2-pyrazoles. Phản ứng được tiến hành dưới
tác dụng của vi sóng, kèm theo sự có mặt của các chất p-TsOH, nhôm oxit trong
dung môi DMF. Quy trình được mô tả bằng sơ đồ sau:
29. NN
N
H2N
SHR
+ N
N
R''
Cl
R' CHO
MW, B.Al2O3
DMF/ p-TsOH
N
N
N
N
S
N
N
R''
R'
R
3a: R=CH3, R'=CH, R''=H
3b: R=C2H5, R'=CH3, R''=H
R=n-C3H7, R'=CH3, R''=H
R=(4-MeO)C6H4, R'=CH3, R''=H
R=CH3, R'=(4-NO2)C6H4, R''=C6H5
R=n-C3H7, R'=(4-NO2)C6H4, R''=C6H5
R=C6H5, R'=4-BrC6H4, R''=C6H5
R=(4-MeO0C6H4, R'=(4-NO2)C6H4, R''=C6H5
R=4-ClC6H4, R'=(4-NO2)C6H4, R''=C6H5
3c:
3d:
3e:
3f:
3g:
3h:
3i:
1
2 3a-i
Tiến hành kiểm tra hoạt tính sinh học của sản phẩm. Thí nghiệm được tiến hành với
ba loại nấm. Kết quả thí nghiệm được trình bày ở bảng 1.5.
Bảng 1.5 Kết quả khảo sát khả năng kháng nấm của các hợp chất tổng hợp
Hợp
chất
Vùng ức chế (mm, %)
Aspergilus niger Aspergillus Flavus
Rhizopus
Species
Pencillium
species
500𝜇g 1000 𝜇g 500𝜇g 1000 𝜇g 500𝜇g 1000
𝜇g
500
𝜇g
1000
𝜇g
3a
22
36,66
32
53,33
20
33,33
24
40,00
32
53,33
40
60,66
06
10,00
08
13,33
3c
20
33,33
31
51,66
21
35,36
21
35,36
36
66,66
39
65,00
05
8,33
02
3,33
3h
02
3,33
14
23,33
20
33,33
08
13,33
28
46,66
24
40,00
- -
3i
08
13,33
15
25,00
03
5,00
09
15,00
18
30,00
23
38,33
- -
Bảng 1.6 Khả năng kháng nấm của chất chất chuẩn (fluconazole)
(fluconazole - thuốc kháng nấm)
500𝜇g 1000 𝜇g
Aspergillus niger 42 (70,00) 48 (80,00)
Aspergillus.Flavus 35 (58,33) 42 (70,00)
Rhizopus Species 38 (63,33) 42 (70,00)
Pencillium species 52 (86,66) 54 (90,00)
30. Các kết quả thu được thể hiện bốn hợp chất chứa dị vòng thiadiazepine đều kháng
tốt với các loại nấm được chọn trong thí nghiệm.
Qua một số khảo sát hoạt tính sinh học, dị vòng 1,3,4-thiadiazepine đã cho thấy
khả năng kháng mạnh với nhiều loại vi trùng, nấm. Ngoài ra, dị vòng này còn thể
hiện nhiều đặc tính dược lí, là một thành phần quan trọng để điều chế những loại
thuốc chống những căn bệnh nguy hiểm: chống HIV, chống co giật, kháng siêu vi,
thuốc chống loạn nhịp tim, thuốc an thần, kháng u, chống trầm cảm… Do đó dị
vòng 1,3,4-thiadiazepine là đối tượng được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu
với mong muốn tìm ra nhiều phương pháp tổng hợp mang lại hiệu suất cao và khám
phá thêm những đặc tính quý báu của dị vòng này.
Dị vòng 1,3,4-thiadiazepine có thể được tổng hợp không xuất phát từ dị vòng
1,2,4-triazole. Một số kết quả tổng hợp như vậy đã được đề cập đến trong tài liệu
[7].
Dị vòng quinoline thiadiazepine (53) được tổng hợp bởi R.Gururaja và cộng sự
bằng phản ứng ngưng tụ giữa 2-chloro-6-quinoline-3-carboxalhehyde với
thiocarbohydrazide với dung môi pyridine.
N
CHO
Cl
R
+
NH2
NH
HN
NH2
S
pyridine
(53)
R
S
NH
H2N
2-amino-4-phenyl1-6H,7H-1,3,4-thiadiazepine-5-one (54) được tổng hợp từ
phản ứng đòng vòng ClCH2CH2COOH và PhNHCSNH2 trong AcOH chứa
NaOH/t0
PhHNNH NH2
S
+ ClCH2CH2COOH
NaOH
S
N
N
O
CH3
NH2
(54)
31. Tương tự, Brukstus A đã tổng hợp được benzimidazo [2,1-b] pyrimido [5,4-
f][1,34] thiadiazepine (55)
N
N
Cl
CHO
ClSMe
+
N
N
H
H2N
S
N
N
Cl
SMe
N
N
S
(55)
Thực hiện phản ứng giữa ClCH2CH2COOH và PhNHNHCSNH2 trong AcOH
chứa NaOH đun hồi lưu xảy ra sự đóng vòng tạo thành sản phẩm 2-amino-4-
phenyl-6H, 7H-1,3,4-thiadiazepin-5-one (56).
PhHNHN
S
H2N
+ ClCH2CH2COOH
NaOH
N
N
S
O
H3C
H2N
(56)
32. CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM
II.1. Sơ đồ thực nghiệm
Hợp chất 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]methyl}-1,2,4-
triazole-3-thiol/thione và các dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine được tổng hợp
theo sơ đồ sau:
N N
H3C CH3
SH
1. ClCH2COOC2H5
2. N2H4
N N
H3C CH3
SCH2CONHNH2
1.CS2.KOH
2. N2H4
N N
CH3H3C
S CH2
N
N
N
H2N
SH
N
CHO
Cl
X
N N
CH3H3C
S CH2
N
N
N
N
S
N
X
N5-6-7
CH3COONa
CH3 CH3
O O
NH2 NH2
S
+
1. HCl/C2H5OH, to
2. K2CO3
3. CH3COOH
N1
N3
N4
X= N5: -H
N6: -Cl
N7: -CH3
II.2. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol/thione (N1)
a) Phương trình phản ứng
H2N NH2
S
H3C
O O
CH3
+ + HCl
N NH
H3C CH3
S
N N
H3C CH3
SH
.HCl + 2H2O
(N1.HCl)
2 N1.HCl + K2CO3 2N1 + 2KCl + H2O + CO2
b) Hóa chất
- 38 gam thiourea
- 61 ml acetylacetone (d = 0,97g/ml)
33. - 75 ml HCl đặc
- Ethanol tuyệt đối
- K2CO3
- 1 gam Al2O3
c) Cách tiến hành
Hòa tan 38 gam thioure (0,5 mol) vào 125 ml etanol, thêm 75 ml HCl đặc và 1,0
gam Al2O3, sử dụng máy khuấy để tăng quá trình hòa tan thioure. Cho thêm 61 ml
acetylcacetone, nâng nhiệt độ máy khuấy lên khoảng 150°C, khuấy trong thời gian
2 giờ. Để nguội, lọc tinh thể tạo ra và rửa với ethanol lạnh (chất rắn ở dạng tinh thể
màu vàng thu được là muối của N1 với HCl). Hòa tan lượng muối N1 thu được vào
nước nóng (khoảng 100ml), để nguội, thêm dần từng lượng nhỏ K2CO3 dạng bột
(pH ~ 7-8) thấy xuất hiện lại kết tủa. Lọc kết tủa, kết tinh trong nước.
d) Kết quả
Thu được 53,2g tinh thể hình kim, màu vàng sáng, hiệu suất 76%, có nhiệt độ
nóng chảy 213o
C. Các giá trị phù hợp với tài liệu [19] đã công bố (212-214o
C).
II.3. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3)
II.3.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate (N2)
II.3.1.1. Tổng hợp ester ethyl chloroacetate
a) Phương trình phản ứng:
C2H5OH + ClCH2COOH ClCH2COOC2H5 + H2O
b) Hóa chất:
- 100 gam acid chloroacetic (rắn)
- 200 ml ethanol
- 12 ml acid sulfuric đặc
- 20 gam NaHCO3 rắn
- Dung dịch NaCl bão hòa lạnh
- Diethyl ether
- benzene
c) Cách tiến hành
H2SO4 đ
34. Cho 100 gam ClCH2COOH rắn vào bình cầu 500 ml, thêm tiếp 150 ml
C2H5OH, rồi cho từ từ khoảng 12 – 15 ml H2SO4 đặc vào hỗn hợp phản ứng. Lắp
hệ cất thủy phân (dùng benzene làm chất lôi cuốn hơi nước) đun hỗn hợp phản ứng
đến khi không còn nước tách ra thì ngừng (thời gian phản ứng ít nhất khoảng 8 giờ).
Để nguội hỗn hợp phản ứng, đổ hỗn hợp vào dung dịch NaCl bão hòa lạnh.
Trung hòa acid dư bằng NaHCO3 (khuấy đều cho đến khi không còn bọt khí tách
ra). Sau đó, chiết lấy lớp trên bằng diethyl ether. Tiếp tục rửa lại một vài lần bằng
dung dịch NaCl bão hòa để loại bớt rượu và kiềm (dư) có trong hỗn hợp sau phản
ứng.
Làm khan hỗn hợp vừa chiết bằng CaCl2 khan, lọc lấy chất lỏng chưng cất thu
ester tạo thành ở 142 – 1440
C.
d) Kết quả
Kết quả thu được 47,96 gam ester ở dạng lỏng, không màu và dễ gây kích ứng
giác mạc mắt.
II.3.1.2. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate
(N2)
a) Phương trình phản ứng
N N
SH
CH3H3C
N N
SCH2COOC2H5
CH3H3C
KClClCH2COOC2H5 K2CO3
(N2)
KHCO3
Acetone
(N1)
b) Hóa chất
- 7 gam N1
- 6,3 ml ethyl monochloroacetate (d = 1,15g/ml)
- 6,9 gam K2CO3
- 150 ml acetone
c) Tiến hành
Hòa tan 7 gam N1 (0,05 mol) và 6,9 gam K2CO3 (0,05 mol) vào 150 ml acetone,
khuấy ở 100°C khoảng 30 phút. Cho thêm 6,3 ml ethyl monochloroacetate, khuấy
35. hỗn hợp ở nhiệt độ 150 o
C trong 12 giờ. Lọc bỏ phần chất rắn không tan. Dung dịch
còn lại đổ vào nước muối bão hòa lạnh. Sau đó, cho hỗn hợp thu được vào phễu
chiết cùng với diethyl ether, chiết lấy lớp trên (khoảng 25 ml), cô đuổi bới dung
môi. Sản phẩm là một chất lỏng màu vàng.
d) Kết quả
Thu được 9,05 gam chất N2 là chất lỏng, sánh màu vàng, hiệu suất 80%.
II.3.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3)
a) Phương trình phản ứng
N N
H3C CH3
SCH2COOC2H5
N N
H3C CH3
SCH2CONHNH2
N2H4+ + C2H5OH
(N3)(N2)
toC
b) Hóa chất
- 14,15 gam N2
- 21 gam hydrazine 50% (d = 1,03g/ml)
- Ethanol tuyệt đối
c) Cách tiến hành
Hòa tan 14,15 gam (0,07 mol) N2 vào 25 ml ethanol và thêm vào 21 gam
(khoảng 24 ml) hydrazine 50% (lượng hidrazine gấp 3 lần lượng ester ở trên) vào
bình cầu dung tích 100 ml. Đun sôi hồi lưu hỗn hợp trong 6 giờ. Lượng hydrazine
được chia thành từng đợt cho vào hỗn hợp (3 lần). Cất bớt dung môi, để nguội. Sản
phẩm kết tinh dạng bột màu trắng. Lọc lấy sản phẩm và rửa với ethanol lạnh. Nước
lọc đem cô đuổi bớt dung môi, làm lạnh thu được sản phẩm. Gộp sản phẩm thu
được cả 2 lần. Để khô ở nhiệt độ phòng. Kết tinh chất rắn thu được trong ethanol.
d) Kết quả
Thu được 8,36 gam hợp chất N3 (hiệu suất 63%), dạng bột màu trắng, nhiệt độ
nóng chảy 168-169o
C, giá trị phù hợp với tài liệu [19] đã công bố (167-168o
C).
II.4. Tổng hợp 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-
1,2,4-triazole-3-thiol (N4)
36. II.4.1. Tổng hợp kali thiosermicarbazate (N4’)
a) Phương trình phản ứng
CS2+N N
H3C CH3
S
NH
O
NH2
N N
H3C CH3
S
NH
O
NH S
S
K
+ KOH
+ H2O
(N3) (N4')
b) Hóa chất
- 4 gam N3 (0,02 mol)
- 1,12 gam KOH khan
- 1,2 ml CS2 (d = 1,266g/ml)
- 50 ml ethanol
- Diethyl ether
c) Cách tiến hành
Hòa tan 4 gam N3 (0,02 mol) vào 50 ml ethanol. Cho 1,12 gam KOH khan vào
hỗn hợp và khuấy liên tục đến tan. Cho từ từ 1,2 ml CS2 vào hỗn hợp trên. Khuấy
liên tục trong 1 giờ. Lọc chất rắn và rửa lại bằng diethyl ether.
d) Kết quả
Thu được 2,9 gam N4’ là chất rắn màu vàng nhạt, dễ chảy rữa trong không khí.
II.4.2. Tổng hợp 4-amino-5{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-
1,2,4-triazole-3-thiol (N4)
a) Phương trình phản ứng
N N
H3C CH3
S
NH
O
NH S
S
K
+ 2N2H4 N N
CH3 CH3
SCH2 N
NN
S
NH2
K
(N4')
+ N2H5
+HS- + H2O
37. N N
CH3 CH3
SCH2 N
NN
S
NH2
K
+ CH3COOH
N N
CH3 CH3
SCH2 N
NN
SH
NH2
+ CH3COOK
(N4)
b) Hóa chất
- 2,9 gam N4’
- 2,5 ml hydrazine 50% (d = 1,03 g/ml)
- Acid acetic
- Ethanol
c) Cách tiến hành
Hòa tan 2,9 gam N4’ vào nước trong bình cầu 100 ml. Sau đó cho thêm 2,5 ml
hydrazine 50% vào bình cầu và đun hồi lưu trong 4 giờ. Hỗn hợp thu để nguội ở
nhiệt độ phòng. Sau đó, trung hòa bằng acid CH3COOH đến pH ~ 6-7. Làm lạnh,
chất rắn tách ra khỏi dung dịch. Lọc lấy phần rắn. Để khô ở nhiệt độ phòng, kết tinh
lại bằng ethanol.
d) Kết quả
Thu được 1,1 gam hợp chất N4 chất rắn, màu trắng, nóng chảy ở 197 – 198 o
C.
Hiệu suất 21%, phù hợp tài liệu [19] (197-198o
C.)
II.5. Tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine (N5, N6, N7)
II.5.1. Tổng hợp N5 (X:-H)
a) Phương trình phản ứng
SCH2
NN
N
NH2
SH
N
OHC
Cl
+
SCH2
NN
N
N
S
N
+ HCl + H2O
CH3COONaR
Ar
N N
H3C CH3
R=
b) Hóa chất
- 0,268 gam N4 (0,001 mol)
38. - 0,191 gam 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (0,001 mol)
- 0,082 gam natri acetate (0,001 mol)
- Ethanol
- 1,4-dioxane
c) Cách tiến hành
Hòa tan 0,191 gam 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde vào bình cầu 100 ml chứa
50 ml ethanol. Sau đó hòa tan 0,268 gam N4 và 0,082 gam natri acetate vào bình
cầu, đun đến tan. Đun hồi lưu hỗn hợp trong 8 giờ. Dung dịch thu được để nguội ở
nhiệt độ phòng. Lọc và kết tinh phần chất rắn sinh ra bằng 1,4-dioxane và ethanol
(tỉ lệ 1:1).
d) Kết quả
Thu được 0,105 gam chất rắn màu vàng N6. Hiệu suất 26%. Nhiệt độ nóng chảy
2370
C.
II.5.2. Tổng hợp N6 (X:-Cl)
a) Phương trình phản ứng
SCH2
NN
N
NH2
SH
N
OHC
Cl
Cl
+
SCH2
NN
N
N
S
N
CH3COONa
+ HCl +H2O
Cl
R Ar
N N
CH3H3C
R=
b) Hóa chất
- 0,268 gam N4 (0,001 mol)
- 0,226 gam 2,6-dichloroquinoline-3-carbaldehyde (0,001 mol)
- 0,082 gam natri acetate (0,001 mol)
- Ethanol
- 1,4-dioxane
39. c) Cách tiến hành
Hòa tan 0,226 gam 2,6-dichloroquinoline-3-carbaldehyde vào bình cầu 100 ml
chứa 50 ml ethanol. Sau đó hòa tan 0,268 gam N4 và 0,082 gam natri acetate vào
bình cầu, đun đến tan. Đun hồi lưu trong 8 giờ. Dung dịch thu được để nguội ở
nhiệt độ phòng. Sản phẩm tách ra dạng rắn, lọc và kết tinh phần chất rắn sinh ra
bằng 1,4-dioxane và ethanol (tỉ lệ 1:1).
d) Kết quả
Thu được 0,126 gam chất rắn màu vàng nâu N5. Hiệu suất 30% Nhiệt độ nóng
chảy 2400
C
II.5.3. Tổng hợp N7 (X:-CH3)
a) Phương trình phản ứng
SCH2
NN
N
NH2
SH
N
OHC
Cl
+
SCH2
NN
N
N
S
N + HCl + H2O
CH3
CH3COONa
CH3
R Ar
N N
CH3H3C
R=
b) Hóa chất
- 0,268 gam N4 (0,001 mol)
- 0,205 gam 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (0,001 mol)
- 0,082 gam natri acetate (0,001 mol)
- Ethanol
- 1,4-dioxane
c) Cách tiến hành
Hòa tan 0,205 gam 2-chloro-6-methylquinoline-3-carbaldehyde vào bình cầu
100 ml chứa 50 ml ethanol. Sau đó hòa tan 0,268 gam N4 và 0,082 gam natri acetate
vào bình cầu, đun đến tan. Đun hồi lưu trong 8 giờ. Dung dịch thu được để nguội ở
nhiệt độ phòng. Lọc và kết tinh phần chất rắn sinh ra bằng 1,4-dioxane và ethanol
(tỉ lệ 1:1).
40. d) Kết quả
Thu được 0,092 gam chất rắn màu vàng N7. Hiệu suất 22%, nhiệt độ nóng chảy
245,85°C.
41. Bảng 2.1: Tính chất vật lý các hợp chất trong quy trình thực nghiệm
Chất Trạng thái
Dung môi kết
tinh
Hiệu suất (%)
Nhiệt độ nóng
chảy (°C)
N1
Tinh thể hình kim, màu
vàng
H2O 76% 213
N3 Dạng bột, màu trắng Ethanol 63% 168,5
N4 Dạng rắn,màu trắng Ethanol 21% 197,5
N5 Dạng bột, màu vàng Dioxan:ethanol 26% 237
N6 Dạng bột, màu vàng Dioxan:ethanol 30% 240
N7 Dạng bột, vàng nhạt Dioxan:ethanol 22% 245
II.6. Xác định tính chất
II.6.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy
Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo trên
máy FP62 Mettler Toledo tại phòng thí nghiệm Hoá hữu cơ – Khoa Hoá – Trường
ĐH Sư phạm TP Hồ Chí Minh.
II.6.2. Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy FTIR-
8400S SHIMADZU dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hóa –
Trường ĐH Sư phạm TP Hồ Chí Minh.
II.6.3. Phổ cộng hưởng từ proton (1
H-NMR)
Phổ 1
H-NMR của các chất được ghi trên máy Bruker AC 500MHz trong dung
môi DMSO được thực hiện tại Phòng cộng hưởng từ hạt nhân – Viện Hóa học –
Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.
II.6.4. Hoạt tính kháng khuẩn
Việc thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các chất N5, N6, N7 được thực hiện
tại phòng thí nghiệm Vi sinh, khoa Sinh học, trường ĐH Sư phạm TP Hồ Chí Minh.
Các thí nghiệm khảo sát tính kháng khuẩn N5, N6, N7 với 2 loại khuẩn
Escherichia coli và Bacillus subtilis được tiến hành như sau:
42. Nấu môi trường MPA với thành phần như sau: 5 g cao thịt, 5 g Peptone, 5 g
NaCl khan, 20 g Agar, 1000 ml nước cất. Khuấy đều hỗn hợp đến khi hoà
tan hoàn toàn, hấp hỗn hợp trong nồi hấp áp suất. Đổ hỗn hợp lần lượt lên
các đĩa petri trong tủ cấy vô trùng, để yên trong 24 giờ.
Cấy trải vi khuẩn Bacillus subtilis và Escherichia coli lên môi trường MPA
trong đĩa petri. Dùng khoan nút chai khoan một lỗ giữa đĩa.
Hút 0,1ml chất ở các nồng độ với nồng độ 1% cho vào lỗ khoan.
Đặt mẫu trong tủ lạnh từ 4-8 giờ, ủ ở nhiệt độ phòng 12 giờ, sau đó đo đường
kính vòng vô khuẩn. (lưu ý: trừ đi đường kính kháng khuẩn của dung môi
hòa tan chất)
43. CHƯƠNG III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
III.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol/thione (N1)
III.1.1. Cơ chế phản ứng
Theo tài liệu [19, 20] phản ứng khép vòng pyrimidine xảy ra như sau:
O
H3C
O
H3C
OH
H3C
OH
H3C
C
H2N
H2N
S
NH2
H3C OH
NH2
H3C
S
OH
NH
H3C OH2
NH
H3C
S
OH2
NH
H3C
NH
H3C
S
N
H3C
NH
H3C
S
N
H3C
N
H3C
S
+2H+
-2H2O -2H+
N
H3C
N
H3C
SH
Phản ứng tạo vòng pyrimidine ở trên gồm hai giai đoạn: cộng hợp nucleophile
và tách loại nước. Trong đó, tác nhân nucleophile là phân tử thiourea với hai đôi
điện tử trên hai nguyên tử nitơ tấn công vào hai carbon của nhóm carbonyl, sau đó
loại hai phân tử nước. Hợp chất N1 có nhiệt độ nóng chảy 213o
C, phù hợp với số
liệu mà tài liệu [19] đã công bố.
44. III.1.2. Phân tích phổ hồng ngoại
Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất N1 (xem hình 3.1) xuất hiện đầy đủ các hấp
thụ giống như hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol mà tài liệu [18] giới thiệu:
đám hấp thụ tù, rộng ở 2548 – 3188 cm-1
, các hấp thụ ở 3034cm-1
, 2914cm-1
; 1624
cm-1
, 1570 cm-1
. Điều đó chứng tỏ hợp chất mong muốn được tạo ra.
Đám hấp thụ trong khoảng tần số 2548 – 3188 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa
trị của liên kết S-H và N-H tham gia vào liên kết hidro. Các hấp thụ ở gần 2548cm-1
ứng với dao động của liên kết S-H trong khi các hấp thụ ở gần 3188 cm-1
ứng với
dao động của liên kết N-H. Sự xuất hiện của đám hấp thụ trên được giải thích bằng
hiện tượng tautomer hóa giữa hai dạng thiol (S-H) và thione (N-H) như các tài liệu
[11, 31, 32] đã đề cập.
III.2. Tổng hợp Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-
y)lsulfanyl]acetohydrazide (N3)
III.2.1. Tổng hợp ethyl 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetate (N2)
III.2.1.1. Tổng hợp ethyl chloroacetate
Hình 3.1: Phổ hồng ngoại của hợp chất N1
N NH
H3C CH3
S
N N
H3C CH3
SH
45. Cơ chế phản ứng ester hóa bao gồm proton hóa và loại proton. Đầu tiên, nhóm
carbonyl bị proton hóa bởi xúc tác acid. Tác nhân nucleophile C2H5OH tấn công
vào carbon carbonyl, tách nước và loại H+
để thu được ester.
C
O
OHH2CCl
H+
OH
ClCH2COH C
OH
OH
ClH2C
HOC2H5
C
OH
OH
O C2H5
H
ClH2C
C
OH2
OH
O C2H5ClH2C
-H2O
C C2H5
OH
ClH2CC C2H5
OH
ClH2C
-H+
C C2H5
O
ClH2C
Do phản ứng thuận nghịch nên việc loại bỏ nước bằng ống tách nước (dùng
benzene làm dung môi lôi kéo hơi nước khỏi hỗn hợp phản ứng) sẽ tăng hiệu suất.
Trước khi chiết, phải trung hòa lượng acid H2SO4 và ClCH2COOH dư bằng
NaHCO3, đeo dụng cụ bảo hộ vì ester sinh ra gây dị ứng cho giác mạc.
III.2.1.2. Tổng hợp ethyl 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate
(N2)
Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế lưỡng phân tử (SN2) với tác nhân nucleophile
là anion 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate. Trong quá trình thực hiện, K2CO3 được
thêm vào với mục đích chuyển các phân tử 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol thành
dạng ion. Ở đây chúng tôi chọn K2CO3 thay cho Na2CO3 vì cation Na+
và K+
có
cùng điện tích nhưng bán kính nguyên tử của K+
lớn hơn Na+
nên mật độ điện tích
trên K+
nhỏ hơn làm liên kết giữa K+
và anion (4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate)
càng kém bền, dễ phân ly và làm tăng nồng độ của tác nhân nucleophile.
Vì K2CO3 tan tốt trong nước tạo môi trường kiềm tương đối mạnh sẽ thủy phân
ester tạo thành và ester tham gia phản ứng làm cho hiệu suất tổng hợp giảm nên
chúng tôi chọn dung môi là acetone – một dung môi aprotic, thuận lợi cho phản ứng
SN2. Ngoài ra dung môi acetone dễ bay hơi có thể loại khỏi sản phẩm dễ dàng.
46. N
N
H3C
H3C
SH
N
N
H3C
H3C
SK
N
N
CH3
CH3
S
N
N
H3C
H3C
S
+ K2CO3 + KHCO3
C
Cl
H
C
H
O
OC2H5
N
N
H3C
H3C
S C
HH
δ+
δ−
- Cl H2
C C
O
OC2H5
O
OC2H5
Cl
δ−
+
III.2.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3)
III.2.2.1. Cơ chế phản ứng
Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile (AN), tương tự như phản ứng tạo
amide từ ester với tác nhân nucleophile là phân tử hydrazine qua hai giai đoạn:
Giai đoạn 1: Nitơ trong phân tử hidrazine có đôi điện tử tự do đóng vai trò tác
nhân nucleophile tấn công vào nguyên tử carbon của nhóm carbonyl mang một
phần điện tích dương.
Trạng thái chuyển tiếp
N
N
H3C
H3C
SCH2 C
O
OC2H5
N
N
H3C
H3C
SCH2 C OC2H5
N
N
H3C
H3C
SCH2 C
O
H
N
O
NH NH2
NH2
H2N NH2
-H
- OC2H5
47. Giai đoạn 2: Tách anion -OC2H5 tạo sản phẩm hydrazide.
Hydrazine dễ tan trong dung môi nên trong quá trình đun chúng tôi cho lượng
hydrazine gấp 3-4 lần so với ester nhằm chuyển hóa hoàn toàn thành hydrazide.
Hydrazine được cho vào từ từ tránh làm môi trường quá kiềm sẽ thủy phân ester
III.2.2.2. Phân tích phổ hồng ngoại
Trên phổ IR của hợp chất N3 (xem hình 3.2) xuất hiện hai pic hấp thụ ở 3277
cm-1
và 3161 cm-1
với cường độ mạnh, đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết
N-H. Pic hấp thụ với cường độ mạnh ở tần số 1690 cm-1
đặc trưng cho dao động
hóa trị của liên kết C=O trong nhóm hydrazide.
Ngoài ra, trên phổ IR của N3 còn các pic hấp thụ tiêu biểu:
Pic hấp thụ ở 2999cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H
thơm.
Pic hấp thụ ở 2911cm-1
, 2870 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của liên
kết C-H no.
Các pic hấp thụ ở 1586, 1537cm-1
đặc trưng cho dao động của liên kết C=C
và liên kết C=N.
Hình 3.2: Phổ hồng ngoại của hợp chất N3
N N
H3C CH3
SCH2CONHNH2
48. Kết quả phổ IR của hợp chất N3 phù hợp với các giá trị trong tài liệu tham khảo
[19, 20]. Do đó chúng tôi có thể kết luận hợp chất N3 được tổng hợp thành công.
III.3. Tổng hợp 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-
1,2,4-triazole-3-thiol/thione (N4)
III.3.1. Tổng hợp kali thiosemicarbazate (N4’)
III.3.1.1. Cơ chế phản ứng:
N N
S
H2
C
C
H
N
NH2
O
H3C CH3
+ N N
S
H2
C
C
H
N
N
H2
O
H3C CH3
S
S
N N
S
H2
C
C
H
N
N
H
O
H3C CH3
SH
S
N N
S
H2
C
C
H
N
N
H
O
H3C CH3
SK
S
KOH
CS S
Do phản ứng xảy ra rất nhanh và tạo thành hỗn hợp đặc quánh nên cần được
khuấy mạnh, trong trường hợp cần thiết có thể thêm một lượng dung môi ethanol.
Lượng ethanol không nên dùng quá dư vì sản phẩm có thể bị hoà tan một phần. Do
sản phẩm dễ tan trong nước nên dùng KOH và ethanol thật khan để không bị mất
sản phẩm. Khi lọc sản phẩm cần dùng diethyl ether rửa sản phẩm loại hết CS2 dư để
phản ứng chuyển hoá kế tiếp được thuận lợi.
Sản phẩm thu được ít tan trong ethanol, tan tốt trong nước. Sự thay đổi độ tan
chứng tỏ muối N4’ đã được tạo thành. Muối này được dùng ngay để tổng hợp dị
vòng triazole mà không qua tinh chế.
III.3.2. Tổng hợp 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-
1,2,4-triazole-3-thiol/thione (N4)
III.3.2.1. Cơ chế phản ứng
49. Theo tài liệu [19, 20] cơ chế đóng vòng 1,2,4-triazole-3-thiol được trình bày
như sau:
Ar
S
O
H2N NH2
H
N
H
N
S
SK
+
Ar
S
O
H
N
H
N SK
S
Ar
S NH
NHHN
H2N
S
Ar
S N
NHN
H2N
SH
Ar
S N
NHN
H2N
SK
HO
Ar
S N
NHHN
H2N
S
HO
N N
H3C CH3
Ar =
NH2
H2N
Ar
S
OH
H
N
H
N
SK
SNH
H2N
SK-KHS
HO
+KHS
-H2S
+H
- K - H2OHO
Ar
S N
NN
H2N
SH
Do hydrazine dễ bay hơi và xảy ra hiện tượng lưu huỳnh hoá nên tránh thực hiện
phản ứng ở nhiệt độ quá cao (đun sát bếp điện). Sau khi acid hoá dung dịch sau
phản ứng, cần có thời gian làm lạnh để sản phẩm tách ra hoàn toàn. Do sản phẩm có
nhóm -NH2 và -SH nên dễ tan trong môi trường quá acid hay kiềm vì vậy sau khi
lọc cần kiểm tra pH của môi trường để thu hết lượng sản phẩm sinh ra. Sản phẩm
thu được có nhiệt độ nóng chảy tăng cao (197°C), điều này giúp kết luận sơ bộ N4
được tạo thành.
III.3.2.2. Phân tích phổ hồng ngoại
50. Trên phổ IR của hợp chất N4 (xem hình 3.3) xuất hiên hai pic hấp thụ có tần số
3238 cm-1
và 3120 cm-1
cường độ mạnh đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết
N-H.
So với phổ IR của hợp chất N3, dao động hóa trị của liên kết C=O đã mất, đồng
thời xuất hiện pic có tần số 2773 cm-1
cường độ trung bình, đặc trưng cho dao động
hóa trị của liên kết S-H.
Ngoài ra, trên phổ IR của N4 còn các hấp thụ đặc trưng:
Pic hấp thụ ở 2951cm-1
đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C-H no.
Pic hấp thụ ở 3053 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H
thơm
Hai pic hấp thụ ở khoảng 1653cm-1
– 1575cm-1
đặc trưng cho liên kết C=C
và C=N.
Kết quả phổ IR của N4 phù hợp với tài liệu [19]. Chúng tôi tiếp tục khảo sát phổ 1
H-
NMR của hợp chất N4.
III.3.2.3. Phân tích phổ cộng hưởng tử proton (1
H-NMR)
N N
CH3 CH3
SCH2 N
NN
SH
NH2
Hình 3.3: Phổ hồng ngoại của hợp chất N4
51. Quan sát trên phổ 1
H-NMR của hợp chất N4 (xem hình 3.4 và phụ lục 4) xuất
hiện 5 tín hiệu ứng với 5 loại proton theo công thức dự kiến với cường độ tương đối
là 6:2:2:1:1.
Tín hiệu singlet có cường độ tương đối là 6, độ dịch chuyển hóa học δ =2,35
ppm được quy kết cho H2
(H2’
). Do 6 proton này giống nhau về cấu tạo hóa học và
vị trí không gian nên thuộc loại proton tương đương về độ dịch chuyển hóa học do
đó có cùng độ dịch chuyển.
Tín hiệu singlet có cường độ tương đối là 2 ở vùng 4,45 ppm được quy kết cho
proton H3
. Tín hiệu singlet có cường độ tương đối là 2 ở vùng 5,60 ppm được quy
kết cho proton H4
(trong nhóm –NH2). Tín hiệu singlet có cường độ tương đối là 1
ở vùng 6,98 ppm, là của proton H1
, phù hợp với giá trị độ dịch chuyển của proton
N N
CH3 CH3
SCH2 N
NHN
S
NH2
N N
CH3 CH3
SCH2 N
NN
SH
NH2
2 2'
3
4
1
5
Hình 3.4: Phổ 1
H-NMR của hợp chất N4
52. trong dị vòng pyrimidine mà tài liệu [16] đã mô tả. Tín hiệu singlet cuối cùng có
cường độ tương đối là 1 ở vùng trường yếu 13,57 ppm ta quy kết cho proton H5
gắn
trên dị tố lưu huỳnh/ nitơ.
Kết quả phổ 1
H-NMR của N4 phù hợp với công thức dự kiến. Từ đây, có thể kết
luận chúng tôi đã tổng hợp được N4. Chúng tôi tiếp tục chuyển hóa N4 với các dẫn
xuất của 2-chloroquinoline-3-carbandehyde để tạo thành các dẫn xuất chứa dị vòng
1,3,4-thiadiazepine.
III.4. Tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng thiadiazepine N5, N6. N7
III.4.1. Cơ chế phản ứng
Phỏng theo tài liệu [6, 25, 26] có thể phản ứng gồm hai quá trình diễn ra đồng
thời: thế nucleophile (SNAr) vào vòng thơm và ngưng tụ giữa nhóm –NH2 và –
CHO.
Quá trình 1: Thế nucleophile SNAr
Do dị vòng thơm được hoạt hóa bởi nhóm rút electron nên có thể xảy ra phản ứng
thế nucleophile SNAr. Tác nhân nucleophile tấn công vào hệ dị vòng được hoạt hóa
tạo hợp chất trung gian sau đó tách nhóm –Cl hình thành liên kết với với lưu huỳnh.
SCH2
NN
N
NH2
SH
+ CH3COO- SCH2
NN
N
NH2
S
R
R
-CH3COOH
53. N
CHO
Cl
X
+
N
N
N
S
H2N
CH2S
N
X CHO
Nu
Cl
Nu
-Cl
N
N
N
SN
CHO
H2N
CH2S R
R
N N
H3C CH3
R=
Quá trình 2: phản ứng ngưng tụ giữa –NH2 và –CHO.
Nitơ trong nhóm -NH2 đóng vai trò là tác nhân nucleophile tấn công vào carbon
carbonyl rồi chuyển hóa proton nhanh tạo sản phẩm bền hơn. Trong môi trường
base, hợp chất này tiếp tục tách nước để tạo sản phẩm cuối cho quá trình ngưng tụ.
SCH2
NN
N
NH2
S
N
O
SCH2
NN
N
H2N
S
N
X
O
R
X
R
SCH2
NN
N
HN
S
N
HO
R
X
-H2O
SCH2
NN
N
N
S
N
X
R
54. III.4.2. Phân tích phổ hồng ngoại
Hình 3.5. Phổ IR của hợp chất N5, N6, N7
Quan sát kết quả phổ IR của hợp chất N5, N6, N7 ( xem hình 3.5) cho thấy: so
với phổ của hợp chất N4 ta thấy có nhiều sự thay đổi, minh chứng cho phản ứng
đóng vòng đã thực hiện thành công:
Không còn pic đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết S-H ở 2773 cm-1
và liên kết N-H ở 3238 cm-1
và 3120 cm-1
Trên phổ xuất hiện các pic hấp thụ ở 2916 cm-1
đặc trưng cho liên kết
C-H no. Hai pic hấp thụ ở 1620 cm-1
, 1589 cm-1
đặc trưng cho hấp thụ của
liên kết C=Cthơm, C=N.
Kết quả phổ IR phù hợp với công thức dự kiến cho ba hợp chất N5, N6, N7. (kết
quả tóm tắt thể hiện oĐể chính xác hơn chúng tôi khảo sát phổ H1
-NMR của ba hợp
chất N5, N6, N7
N N
CH3H3C
S CH2
N
N
N
N
S
N
X
N5: X= -H
N6: X=-Cl
N7: X=-CH3
55. III.4.3. Phân tích phổ cộng hưởng từ H1
-NMR
Hợp chất N5 (X: -H)
Hình 3.6 Phổ 1
H-NMR của hợp chất N5
Trên phổ 1
H-NMR ta thấy có 9 tín hiệu ứng với 9 loại proton có cường độ tương
đối là 6: 2: 1: 1: 1: 1: 1: 1:1 phù hợp với cấu trúc dự kiến của hợp chất N5.
Tín hiệu singlet có cường độ tương đối là 6, độ dịch chuyển hóa học δ=2,29 ppm
được quy kết cho H2
và H2’
. Do 6 proton này giống nhau về cấu tạo hóa học và vị trí
không gian nên thuộc loại proton tương đương về độ dịch chuyển hóa học vì thế
chúng có cùng độ dịch chuyển hóa học.
N N
SCH2
CH3H3C
N
NN
N
S
N
1
2 2'
3
4
5
6 7
8
9
56. Quan sát trên phổ giãn rộng (phụ lục 8) ta thấy tín hiệu singlet, cường độ tương
đối là 2, độ dịch chuyển δ=4,63 ppm được quy kết cho proton H3
.
Tín hiệu singlet, cường độ là 1, độ dịch chuyển hóa học δ =6,96 ppm được quy
kết cho proton H1
, đây là độ dịch chuyển đặc trưng cho proton trong dị vòng
pyrimidine.
Trong vùng 8,8 ppm đến 9,0 ppm xuất hiện hai tín hiệu có cường độ tương đối
bằng 1 đều ở dạng singlet. Hai tín hiệu này ứng với các proton không tương tác với
các proton ở cạnh chúng. Như vậy đây phải là các tín hiệu thuộc về H4
và H5
. H4
nằm gần dị tố nitơ, chịu ảnh hưởng của hiệu ứng –I của nitơ nên mật độ electron
giảm do đó tín hiệu của H4
dịch chuyển về trường yếu hơn so với tín hiệu của H5
.
Từ đó, ta có thể quy kết pic singlet cường độ là 1 tại độ dịch chuyển hóa học δ=8,89
ppm cho proton H4
; pic singlet có cường độ tương đối là 1, độ dịch chuyển hóa học
8,86 ppm cho proton H5
.
Trong vùng 7,8 ppm đến 8,2 ppm, xuất hiện hiện hai pic dạng doublet cường độ
là 1 có hằng số tương tác spin-spin lần lượt là 3
J=8,0 Hz và 3
J=8,5 Hz ứng proton
có sự ghép spin-spin với proton khác ở vị trí ortho. Vì vậy, hai tín hiệu đó thuộc về
hai proton H6
, H9
. Do H9
gần dị tố nitơ, chịu ảnh hưởng của hiệu ứng –I nhiều nên
tín hiệu sẽ dịch chuyển về vùng trường yếu. Ta có thể quy kết pic doublet tại δ =
8,16 ppm có 3
J=8,0 cho H9
và pic doulet tại δ=8,08 ppm có hằng số tách 3
J=8,5
cho H6
.
Tín hiệu của proton H8
trên vòng quinoline thường xuất hiện ở trường yếu hơn
hơn so với tín hiệu của proton H7
[16]. Do đó, tín hiệu ở vùng δ=7,78 có sự tương
tác spin-spin với hằng số ghép spin-spin 3
J1=8,0 Hz, 3
J2=7,5 Hz tạo thành dạng
doublet-doublet quy kết cho proton H7
(tương tác đồng thời với H6
và H8
). Tín hệu
ở vùng δ=7,98 ppm có sự tương tác spin-spin với hằng số ghép spin-spin
3
J1=8,5Hz, 3
J2=8,5Hz tạo dạng doublet-doublet được quy kết cho proton H8
(tương
tác đồng thời H7
và H9
).
Hợp chất N6 (X: -Cl)
57. Hình 3.7. Phổ 1
H-NMR của hợp chất N6
Trên phổ 1
H-NMR của N6 (hình 3.6 và phụ lục 9) thu được 8 tín hiệu ứng với 8
loại proton trên công thức dự kiến với cường độ tương đối là 6:2:1:1:1:1:1:1.
Tương tự như phổ của N5, pic singlet có cường độ tương đối bằng 6, độ dịch
chuyển hóa học δ=2,29 ppm được quy kết cho các proton H2,2’
, pic singlet có cường
độ bằng 2 với độ dịch chuyển hóa học δ=4,63 ppm được quy kết cho proton H3
, pic
singlet có cường độ tương đối là 1 với độ dịch chuyển hóa học δ=6,97 ppm được
quy kết cho proton H1
. Hai pic singlet có cường độ tương đối là 1 trong vùng 8,8
ppm đến 8,9 ppm được quy kết cho proton H4
và H5
. Trong đó, H4
gần dị tố nitơ bị
ảnh hưởng hiệu ứng –I nhiều hơn H5
nên dịch chuyển về trường yếu hơn vì thế ta
quy kết pic singlet có cường độ là 1 với độ dịch chuyển δ=8,92 ppm cho H4
và pic
singlet có cường độ tương đối là 1 với độ dịch chuyển δ=8,8 ppm được quy kết cho
proton H5
.
N N
SCH2
CH3H3C
N
NN
N
S
N
1
2 2'
3
4
5
6 7
8
9
Cl
58. Trong vùng 8,0 ppm đến 8,3 ppm ta thấy có 3 tín hiệu với cường độ tương đối
1:1:1 thuộc về 3 proton trên vòng quinoline. Xét tại độ dịch chuyển δ=8,3 ppm, xuất
hiện pic doublet với 3
J=2,5 Hz (hai proton tương tác spin-spin ở vị trí meta) được
quy kết cho proton H6
. Xét tại độ dịch chuyển δ=8,1 ppm xuất hiện tín hiệu doublet
với hằng số tách 3
J=9,0 Hz (hai proton tương tác spin-spin ở vị trí ortho) được quy
kết cho proton H9
. Xét tại độ dịch chuyển δ=7,9 ppm xuất hiện tín hiệu doublet-
doublet với hằng số tách 3
J1=8,5 Hz, 4
J2=2,5 Hz (ứng với proton có sự tương tác
spin-spin đồng thời với một proton ở vị trí ortho và một proton ở vị trí meta) được
quy kết cho proton H8
.
Hơp chất N7 (X:-CH3)
Hình 3.8. Phổ 1
H-NMR của hợp chất N7
Trên phổ 1
H-NMR của hợp chất N7 (phụ lục 11) ta quan sát thấy có 9 tín hiệu
proton theo công thức dự kiến (9 loại proton) với cường độ tương đối là 6:3:2:1: 1:
1: 1: 1: 1.
N N
SCH2
CH3H3C
N
NN
N
S
N
1
2 2'
3
4
5
6 7
8
9
CH3
10
59. Trên phổ ta vẫn quan sát thấy những tín hiệu tương tự với phổ của hợp chất N5,
N6. Về phía trường mạnh vẫn thấy xuất hiện pic singlet có cường độ tương đối là 6
với độ dịch chuyển δ=2,28 ppm được quy kết cho các proton H2,2’
, pic singlet có
cường độ tương đối là 2 với độ dịch chuyển δ=4,62 ppm được quy kết cho proton
H3
. Tại độ dịch chuyển δ=6,96 ppm xuất hiện tín hiệu singlet có cường độ tương đối
là 1 được quy kết cho proton H1
(proton thuộc vòng pyrimidine). Trong vùng 2,4
ppm đến 3,8 ppm ta thấy xuất hiện pic singlet có cường độ tương đối là 3, độ dịch
chuyển δ=2,53 ppm được quy kết cho proton H10
(proton nhóm metyl nối với vòng
thơm).
Ở vùng trường yếu (8,8 ppm đến 9,0 ppm) xuất hiện hai tín hiệu singlet được
quy kết cho hai proton H4
và H5
. Trong đó, tín hiệu singlet xuất hiện tại độ dịch
chuyển δ=8,88 ppm có cường độ tương đối là 1 được quy kết cho H4
(chịu ảnh
hưởng của hiệu ứng –I từ dị tố nitơ nhiều hơn H5
); tín hiệu singlet có cường độ
tương đối là 1 còn lại, tại độ dịch chuyển δ=8,75 ppm được quy kết cho H5
.
Vòng quinoline cho 3 tín hiệu đều có cường độ tương đối là 1. Trong đó, pic
doublet-doublet (3
J1=8,5 Hz và 4
J2=2,0 Hz) có độ dịch chuyển hóa học δ =7,8 ppm
ứng với proton có sự tương tác spin-spin đồng thời với một proton ở vị trí ortho và
một proton ở vị trí meta với nó. Vì thế ta quy kết pic dạng doublet-doublet có độ
dịch chuyển hóa học δ=7,8 ppm cho H8
. Pic tại độ dịch chuyển δ=7,98 ppm ở dạng
doublet (với 3
J=8,5 Hz) ứng với sự tương tác spin-spin giữa hai proton ở vị trí ortho
được quy kết cho H9
. Pic có hình dạng singlet tại độ dịch chuyển δ=7,91 ppm được
quy kết cho proton H6
. Lẽ ra, H6
phải có dạng doublet do tương tác spin-spin với
H8
ở vị trí meta với nó nhưng trong trường hợp này tín hiệu thu ở dạng singlet có
thể do máy không ghi nhận sự tách tín hiệu.
Kết quả quy kết phổ 1
H-NMR của các hợp chất thiadiazepine N5, N6, N7 được
tóm tắt ở bảng 3.2.
60. Bảng 3.1. Pic hấp thụ tiêu biểu trên phổ hồng ngoại của các hợp chất
Liên kết
Chất
S-H N-H C=O
C=Cthơm
C=N
N1 2548 cm-1 1628 cm-1
1570 cm-1
N3
3277 cm-1
3161 cm-1 1689 cm-1 1614 cm-1
1585 cm-1
N4 2773 cm-1 3238 cm-1
3120 cm-1
1614 cm-1
1585 cm-1
N5, N6, N7
1620 cm-1
1589 cm-1
Bảng 3.2 Các tín hiệu trên phổ 1
H-NMR của các hợp chất tổng hợp
N N
SCH2
CH3H3C
N
NN
N
S
N
1
2 2'
3
4
5
6 7
8
9
X
10
X=Cl, H, CH3
Proton Tín hiệu (δ, ppm và J,Hz)
Chất N4
Ba dẫn xuất dị vòng thiadiazepine
-H -Cl -CH3
1 6,99 (s) 6,96 (s) 6,96 (s) 6,96 (s)
2,2’ 2,35 (s) 2,28 (s) 2,29 (s) 2,28 (s)
3 4,44 (s) 4,63 (s) 4,63 (s) 4,62 (s)
4 5,60 (s) 8,89 (s) 8,89 (s) 8,88 (s)
5 13,47 (s) 8,86 (s) 8,80 (s) 8,75 (s)
6 --
8,08 (d)
3
J=8,5
8,31 (d)
3
J=2,5
7,9 (s)
7 --
7,78 (d-d)
3
J1=8Hz, 3
J2=7,5
-- --
8 --
7,98 (d-d)
3
J1=8,5,
3
J2=8,5;
7,9 (d-d)
3
J1=8,5;
4
J2=2,5
7,81 (d-d)
3
J1=8,5 ;
4
J2=2
9 -- 8,15 (d)
3
J=8,5
8,1 (d)
3
J=9
7,98 (d)
3
J=8,5
10 -- -- -- 2,53 (s)
N N
CH3 CH3
SCH2 N
NN
SH
NH2
2 2'
3
4
1
5
61. III.4.4. Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học
Hoạt tính sinh học bước đầu được khảo sát với hai loại vi khuẩn Escherichia
coli và Bacillus subtilis. Các chất N5, N6, N7 được lấy cùng nồng độ (1%). Kết quả
thu được được trình bày ở bảng 3.3.
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học
Nồng độ 1%
Đường kính kháng khuẩn (cm)
Escherichia coli Bacillus subtilis
N5 1,1 1,3
N6 1,4 0,8
N7 0,7 1,1
Kết quả ở bảng 3.3 cho thấy: ba dẫn xuất N5, N6, N7 đều thể hiện hoạt tính
kháng hai loại vi khuẩn thử nghiệm, trong đó cả ba dẫn xuất đều kháng
Bacillus subtilis tốt hơn Escherichia coli.
62. CHƯƠNG IV. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
Qua đề tài:
“TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA 4-AMINO-5-{[(4,6-
DIMETHYLPYRIMIDIN-2-YL)SULFANYL]METHYL}-1,2,4-TRIAZOLE-3-
THIOL”
1. Chúng tôi đã tổng hợp được hợp chất 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-
2-yl)sulfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol (N4)
Tiếp tục chuyển hóa N4 với các dẫn xuất 2-chloroquinoline-3-carbandehyde
đã tạo thành ba dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine:
• 3-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-[1,2,4]-
triazolo[3’,4’:2,3][1,3,4]thiadiazepino[7,6-b]quinoline. (N5)
• 9-chloro-3-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-[1,2,4]-
triazolo[3’,4’:2,3][1,3,4]thiadiazepino[7,6-b]quinoline. (N6)
• 3-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-9-methyl-[1,2,4]-
triazolo[3’,4’:2,3][1,3,4]thiadiazepino[7,6-b]quinoline. (N7)
Trong đó ba dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine chưa tìm thấy trong các tài
liệu tham khảo. Ngoài ra, chúng tôi đã tổng hợp được hai hợp chất trung gian: 4,6-
dimethylpyrimidin-2-thiol (N1), 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-
yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3)
2. Các chất N4, N5, N6, N7 đều đã được xác định các tính chất vật lý (nhiệt độ
nóng chảy, trạng thái, màu sắc, dung môi kết tinh,...) và phân tích cấu trúc phân tử
bằng các phương pháp phổ IR, 1
H-NMR. Từ đó cho phép chúng tôi kết luận đã tổng
hợp thành công bốn chất N4, N5, N6, N7.
3. Kết quả thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của ba dẫn xuất chứa dị vòng
thiadiazepine cho thấy các hợp này đều có khả năng kháng Escherichia coli và
Bacillus subtilis.
Như vậy, chúng tôi đã hoàn thành nhiệm vụ đề tài đặt ra.
63. Đề xuất: nghiên cứu cải thiện quy trình thực hiện phản ứng đóng vòng 1,2,4-
triazole cũng như vòng 1,3,4-thiadiazepine để thu được hiệu suất cao hơn. Tiến
hành khảo sát hoạt tính sinh học ba chất tổng hợp được với một số loại vị khuẩn và
nấm khác.
64. CHƯƠNG V. TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] Abdel-Rahman Farghaly, Erik De Clercq, and Hussein El-Kashef (2006),
“Synthesis and antiviral activity of novel [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles,
[1,2,4]triazolo[3,4-b] [1,3,4]thiadiazines and [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]
thiadiazepines”, ARKIVOC, pp.137-151
[2] Afaf H. El-masry, H. H. Fahmy and S. H. Ali Abdelwahed (2000), “Synthesis
and Antimicrobial Activity of Some New Benzimidazole Derivatives”, Molecules,
vol 5, pp.1429–1438.
[3] Alaa H Jawad, Jawad K Shneine, Ahmed Ahmed and Mustafa M Abdulrasool,
“synthesis, characterization and evaluation of biological activity of some
heterocyclic compounds containing 1,2,4- triazole ring”, international journal of
research in pharmacy and chemistry, IJRPC 2012, 2(4),page 1121.
[4] Ashraf A. Aly, Alan B. Brown, Talaatt I. El-Emary, Ashraf M. Mohamed Ewas
and Mohamed Ramadan (2009), “Hydrazinecarbothioamide group in the synthesis
of heterocycles”, ARKIVOC, pp.150-197.
[5] Asif Husain, Mohammad A. Naseer and Mohammad Sarafroz (2009),
“Synthesis And Anticonvulsant Activity Of Some Novel Fused Heterocyclic 1,2,4-
Triazolo-[3,4-B]-1,3,4-Thiadiazole Derivatives”, Acta Poloniae Pharmaceutica -
Drug Research, Vol. 66, pp.135-140.
[6] B P Nandeshwarappa, D B Aruna Kumar, H S Bhoiya Naik, V P Vaidaya, K M
Mahadevan, “Microwave assisted one pot synthesis of 8-methyl-3,6,9-triphenyl-5,6-
dihydro-9H-pyrazolo[3,4-e][1,2,4]triazole[3,4-b][1,3,4]thiadiazepine”, India Journal
of Chemistry, Vol.44B, October 2005, pp 2155-2157.
[7] Dushyant H.Purohit, “studies on medicinally interesting chemical entities”,
department of chemistry saurashtra university rajkot - 360 005 India 2006, trang 98,
110.
[8] Fisher Karl J., Felix Ray A.; Oliver, Robert M. ACS Symposium Series, 800, 9-
15 (2002). Chem. Abstr., 136, (13), 200148 (2002).
65. [9] Himatkumar V Patel, P S Fernandes and Kavita A Vyas (1990), “A novel
synthesis of a few substituted s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles and evaluation of
their antibacterial activity”, Indian Journal of Chemistry, vol. 29B, pp.135-141.
[10] K. Subrahmanya Bhat, Boja Poojary, D. Jagadeesh Prasad, Prashantha Naik,
B. Shivarama Holla (2009), “Synthesis and antitumor activity studies of some new
fused 1,2,4-triazole derivatives carrying 2,4-dichloro-5-fluorophenyl moiety”,
European Journal of Medicinal Chemistry, vol 44, pp.5066–5070.
[11] M. S. Masoud, M. Abd El Zaher Mostafa, R. H. Ahmed and N. H. Abd El
Moneim (2003), “Structures and Chemical Equilibria of Some N-Heterocycles
Containing Amide Linkages”, Molecules, vol 8, pp.430-438.
[12] M.Kidwai, P. Sapra, P.Misra, R.K.Saxena, M.Singh (2001), “ Microwave
assisted soild support synthesis of novel 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine as
potent antimicrobial agent”, Biooraganic & Medicinal Chemistry, vol 9, trang 217-
220.
[13] Monika Gupta, Satya Paul, Rajive Gupta (2009), “ Microwave-assisted one-pot
synthesis of antifungal active 1-substituted-3-7-dialkyl/aryl-4H-pyrazolo[4,5-f]-
[1,2,4]triazolo[3,4-b]thiadiazepines using soild support”, Indian Journal of
chemistry, Vol.48B, March, pp 460-466.
[14] Natalya N. Volkova, Evgeniy V. Tarasov, Mikhail I. Kodess, Wim Dehaen
and Vasiliy A. Bakulev (2002), “Ring opening in de [1,2,3]triazolo-
[1,3,6]thiadiazepine and –[3,1,5]benzothiadiazepine in reactions with butyllithium”,
Mendeleevcoomun, pp. 131.
[15] Neslihan Demirbas, Ahmet Demirbas, Sengül Alpay Karaoglu and Elif Çelik
(2005), “Synthesis and antimicrobial activities ofsome new [1,2,4]triazolo[3,4-
b][1,3,4]thiadiazolesand [1,2,4]triazolo[3,4-b] [1,3,4]thiadiazines”, Arkivoc (I), 75-
91, page 15.
[16] Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng một số phương pháp phổ
nghiên cứu cấu trúc phân tử, NXB Giáo dục, tr. 221-227.
66. [17] Nguyễn Minh Thảo (2001), Hóa học các hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục, tr.
158-172.
[18] Nguyễn Tiến Công, Đỗ Văn Huê, Võ Thị Hồng Thơm, Đặng Hà Xuyên,
“Synthesis and structure of some N-substituted hydrazides of (4,6-
dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohydrazide with aromatic ketones or aromatic
heterocyclic ketones”, Tạp chí khoa học trường ĐHSP Tp HCM, T.27(61), trang
94-99.
[19] Nguyễn Tiến Công, Lê Thanh Sơn, Nguyễn Đình Triệu, Lê Thị Hồng Nhung,
Bùi Thị Thùy Linh (2011), “Tổng hợp và chuyển hóa 4-amino-5-[(4,6-đimetyl
pyrimidin-2-ylthio)metyl]-1,2,4-triazole-3-thiol”, Tạp chí Hóa học, T.49 (2ABC),
tr. 66-71.
[20] Nguyễn Tiến Công, Lê Thị Thu Hương, Trần Thị Hạnh, “tổng hợp một số N-
aryl/hetaryl 2-{4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl-thiol)methyl]-4H-1,2,4-
triazole-3-ylthiol}acetamid”, khóa luận tốt nghiệp, trường ĐH Sư Phạm TPHCM,
trang 18,22,31.
[21] Nguyễn Tiến Công, Mai Anh Hùng (2007), “Tổng hợp một số dẫn xuất của dị
vòng pirazole và 1,2,4-triazole từ meta-crezol và para-crezol”, Tạp chí khoa học ĐH
Sư phạm TP. Hồ Chí Minh, No. 10(44), tr. 52-61.
[22] Nguyễn Tiến Công, Ngô Đại Quang, Trần Quốc Sơn (2007), “Nghiên cứu cấu
trúc của các aryloxiaxetohyđrazit N-thế”, Tạp chí Hóa học và ứng dụng, No.5(65),
tr. 46-49
[23] Nguyễn Tiến Công, Trương Ngọc Thạch, “tổng hợp một số hợp chất 4-aryl-5-
etoxicacbonyl-6-metyl-3,4-dihdropyrimidin-2(1H)-on/thion”, luận văn tốt nghiệp,
trương ĐH Sư Phạm TPHCM, trang 17,18.
[24] Nguyễn Tiến Công, Vũ Thị Hải Yến, “tổng hợp một số dẫn xuất của 4-amino-
5-(p-tolyloxymethyl)-1,2,4-triazole-3-thiol”, khóa luận tốt nghiệp, trường ĐH Sư
Phạm TPHCM, trang 3.
[25] PGS.TS Đỗ Đình Rãng, PGS.TS Đặng Đình Bạch, TS Nguyễn Thị Thanh
Phong, “ Hóa học hữu cơ 2”, nhà xuất bản, tập 2, trang 216.
67. [26] PGS.TS Thái Doãn Tĩnh, “cơ chế và phản ứng hóa học hữu cơ”, nhà xuất bản
khoa học và kỹ thuật, tập 2-trang 125.
[27] Phạm Quốc Toản (2004), Luận văn thạc sĩ, trường Đại học Sư phạm Hà Nội.
[28] Priyanka P. Gadhave, Nachiket S. Dighe, Shashikant R. Pattan, Pravin
Deotarse, Deepak S. Musmade and R. V. Shete (2010), “Current biological and
synthetic profile of Triazoles: A review”, Annals of Biological Research, 1(1):82-89
[29] Raafat M. Shaker, Ashraf A. Aly (2006), “Recent Trends in the Chemistry of
4-Amino-1,2,4-triazole-3-thiones”, Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related
Elements, vol 181, Issue 11, pp.2577 – 2613.
[30] Raul Martos Calvente, Victor. A. de la Pena O’Shea, Fose M. Campos Martin
and Jose L. G. Fierro (2003), “The Usefulness of Density Functional Theory To
Describe theTautomeric Equilibrium of 4,6-Dimethyl-2-mercapto pyrimidine in
Solution”, Journal of Physical Chemistry A, vol 107, pp.7490-7495.
[31] Raul Martos Calvente, Victor. A. de la Pena O’Shea, Fose M. Campos Martin
and Jose L. G. Fierro (2003), “The Usefulness of Density Functional Theory To
Describe theTautomeric Equilibrium of 4,6-Dimethyl-2-mercapto pyrimidine in
Solution”, Journal of Physical Chemistry A, vol 107, pp.7490-7495.
[32] S. Stoyanov, I. Petkov, L. Antonov, T. S. Stoyanova, P. Karagiannidis and P.
Aslanidis (199j0), “Thione–thiol tautomerism and stability of 2- and 4-
mercaptopyridines and 2-mercaptopyrimidines”, Canadian Journal of Chemistry,
vol 68, pp.1482-1489.
[33] Shridhar. A. H, J. Keshavayya and Joy Hoskeri. H,” Synthesis, characterization
and pharmacological studies of novel bis 1,3,4-oxadiazole and 1, 2,4-triazole
derivatives”, Pelagia Research Library, Der Chemica Sinica, 2011, 2 (4):106-114.
[34] T. Karabasanagoudaa, Airody Vasudeva Adhikarib, N. Suchetha Shetty (2007),
“Synthesis and antimicrobial activities of some novel 1,2,4-triazolo [3,4-b]-1,3,4-
thiadiazoles and 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazines carrying thioalkyl and
sulphonyl phenoxy moieties”, European Journal of Medicinal Chemistry, vol 42,
pp. 521–529
68. [35] Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản (2005), “Tổng hợp và nghiên cứu một số N-
aryliđen(4,6-đimetylpirimiđin-2-ylsunfanyl)axetohiđrazit”, Tạp chí hóa học, tr. 27-
31.
[36] Zou Kai-Huang, Zhang Li-Xue, Zhang An-jiang, Lei Xing-xiang, Huang Hui-
Hua, and Zang Zi-yi (2005), “Preparation and Crytal Structure of 3-(2-
hydroxyphenyl)-6-(4-nitrophenyl)-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b][1,2,4]-thiadiazine”,
Chemical. Chinese Universities, vol 21, pp.69-72.
69. N NH
H3C CH3
S
N N
H3C CH3
SH
Phụ lục 1: Phổ IR hợp chất 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol/thione (N1)
70. Phụ lục 2: Phổ IR hợp chất 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3)
N N
H3C CH3
SCH2CONHNH2
71. Phụ lục 3: Phổ IR hợp chất 4-amino-5-{[(4,6-dimethyprymidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol (N4)
N N
CH3 CH3
SCH2 N
NN
SH
NH2
72. N N
CH3 CH3
SCH2 N
NHN
S
NH2
N N
CH3 CH3
SCH2 N
NN
SH
NH2
2 2'
3
4
1
5
Phụ lục 4: Phổ 1
H-NMR của 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-4H-1,2,4-triazole-3-
thi l (N )
73. N N
CH3 CH3
SCH2 N
NHN
S
NH2
N N
CH3 CH3
SCH2 N
NN
SH
NH2
2 2'
3
4
1
5
Phụ lục 5: Phổ 1
H-NMR giãn rộng của 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-4H-1,2,4-triazole-
3-thiol (N4)