Caso clínico de Síndrome de Wiskott -Aldrich. Inmunodeficiencia Primaria,Pediatría General del Hospital Rebagliati. Lima-Perú.

1. Síndrome de Wiskott-Aldrich:
Caso Clínico
Dr. Román Angulo Vigo
Pediatría General
Hospital Edgardo Rebagliati

2. Historia Clínica
• Sexo masculino
• Parto eutócico
• Peso al nacer 2900 gr
• Inmunizaciones hasta los 10
meses
• Padres sanos y tíos maternos
sanos
• Desarrollo psicomotor normal.

3. Antecedentes
• 6 m: EDA + anemia + eczema
• 8 m : ITU
• 10 m: paquete globular
• 11 m: Sepsis + bicitopenia + diarrea crónica.
Recibe plaquetas
• 12 m : Neumonía.
• 13 m: epistaxis + hemorragia digestiva baja+
plaquetopenia. Sospecha de SWA.
• 17 m : neumonía + epistaxis + dermatitis.
• 24 m: Sepsis + EDA
• 27 m: Neumonía + SOB + D/C colitis alérgica.
• 33 m : Neumonía

4. Hallazgos de Laboratorio
Nivel de Hemoglobina Nivel de Plaquetas
1 año y 1 mes Valores Normales
Ig G 1822 mg/dl 345 – 1213 mg/dl
Ig M 122 mg/dl 43 – 173 mg/dl
Ig A 278 mg/dl 14 – 106 mg/dl
Ig E >2000 UI/ml 0.8 – 14 UI/ml

5. Otros Hallazgos
• Agosto 2011: AMO; reactiva con
componente megaloblastico. Ig M + CMV.
HIV negativo
• Nov. 2011: Endoscopia alta normal
• Enero 2012: Colonoscopia normal.
Ig M+ CMV. pp65 Negativo
• Julio 2013: recibe primera dosis de Ig
( 2 a. 9 m).

6. Hospitalización en
Pediatría General del
HNERM
• 24/09/13 ( 2 años 11 meses): Ingresa HNERM
Tos + equimosis + plaquetopenia, AMO:
trombocitolisis periférica.
• Nov 2013: reinicia Ig. Resultado de estudio
genético
• Dic 2013: neumonía + epistaxis + piodermitis
• Marzo 2014: fiebre ,epistaxis + diarrea, recibe Ig
de forma irregular. Se presenta caso a Unidad de
trasplante. Hermana no compatible.
• Desde junio 2014 se hospitaliza en 4
oportunidades por epistaxis + fiebre + neumonía.
• Hospitalizado desde diciembre del 2014 por
neumonía complicada + tumoración a nivel
mediastinal + hemorragia digestiva baja.

7. Hallazgos de Laboratorio
/9/13 /10/1
4
/12/14 /2/15
Leu 7560 1306
0
10230 3930
Seg. 40% 75% 59 % 59 %
Abas. 0 % 3 % 0 0
Eosin. 3 % 0 1 % 4 %
Baso 0 % 0 0 0
Mono 6% 3 % 8 % 8 %
Linf 51 % 19 % 32 % 29 %
Hb. 8.5
gr/dl
5.3
gr/dl
10
gr/dl
9.7
gr/dl
Plaquetas 12,00
0
35,00
0
35,000 14,000
Ig G CMV 219
UA/ml
192
UA/ml
EBV Ag
Temp.
132
EIU
EBV -VCA
IgM
141
EIU
199
EIU
EBV-VCA
Ig G
346
EIU
260
EIU
EBV-EBNA
Ig G
264
EIU
278
EIU
/9/13 /10/14 /12/14
IgG 1784
mg/dl
1358
mg/dl
1345
mg/dl
Ig M 111
mg/dl
121
mg/dl
70 mg/dl
Ig A 233
mg/dl
389
mg/dl
399
mg/dl
Ig E 1245
UI/ml
1605
UI/ml
C3 116
mg/dl
C4 15
mg/dl
Coombs
Directo
positivo
Ac
Plaque.
Positivo
Β 2
microgl.
3.51
mg/dl
(0.6-2.1)
/10/13
Linfocitos
Totales
1132
CD3+ 491
CD4+ 229
CD8+ 260
CD4+/CD
8+
0.89
CD19+ 183
CD27neg/
sIgD+
96.4%
CD27+/sI
gD+
1.93 %
CD27+/sI
gD-
1.34%
CD56+ 71

8. Diagnóstico
Molecular
c.del1475T or
p.Val473Gly*14
Localizado en marco de
lectura abierto en el exón 11.

9. Síndrome de Wiskott Aldrich
• 1937: Alfred Wiskott reporta 3 hermanos; microtrombocitopenia
,diarrea sanguinolenta, eczema, fiebre y otitis recurrente. Nueva
trombopatía hereditaria diferente PTI.
• 1954 : Robert Aldrich reporta un fenotipo similar en 16 de 40
hombres de 6 generaciones de una familia. Herencia ligada al X
• 1960 : IDP involucra Linfocitos T, B y plaquetas
• 1994 : gen Wasp , se expresa en la línea celular hematopoyética.
Xp11.2-p11.3.
• 1-10 en cada millón de RN

10. Patofisiología
1. Gen WASp : 12 exones y codifica una
proteína de 502 aa.
2. Wasp: regulador clave de la
polimerización de actina de las
células hematopoyéticas
3. En el citoplasma y en estado de
autoinhibición
4. La activación por la ligación con la
GTPasa ( Cdc42),NcK,Y291.
5. Wasp activa se liga al complejo ARP
2/3; nucleación de los filamentos de
actina ,creando una red en la
membrana plasmática.
6. Complejo ARP2/3 contribuye a la
función celular, forma ,motilidad,
endocitosis y fagocitosis
7. Mutaciones: ausencia o expresión
reducida de la proteína
8. Fuerte asociación genotipo-fenotipo

11. Manifestaciones Clínicas
• Las Mutaciones WASP dan lugar a un amplio espectro
clínico
• WAS se caracteriza
- Microtrombocitopenia
- Eczema
- Inmunodeficiencia
• Solo un tercio presenta la triada clásica
• Alta susceptibilidad linfoproliferación y autoinmunidad
Wiskott-Aldrich Syndrome; An X-Linked Primary Immunodeficiency Disease with Unique and Characteristic Features .
Tadashi Ariga. Allergology International 2012;61:183-189.

12. Fenotipos Clínicos

13. Síndrome de Wiskott-Aldrich : el citoesqueleto de actina y la función
inmune
Michael P. Blundell,Austen Worth. Disease Markers 29 (2010) 157-175

14. Trombocitopenia
• Hallazgo mas común: independientemente de la severidad
mutación WASP
• Micro plaquetas
• Causa hemorragia en más del 80 %
• Petequias, purpura, epistaxis y sangrado bucal
• Hemorragias severas ( TGI, cerebral) pueden causar la muerte 4- 10
%.
• Número de Megacariocitos es normal, las plaquetas no migran
adecuadamente
• Mecanismo: destrucción de plaquetas por defecto
estructura/membrana y anticuerpos
• Rol WASP en la formación, activación y remodelación del
citoesqueleto
Wiskott-Aldrich Syndrome: diagnosis, current,management, and emerging treatments. David Buchbinder. The Aplical of Clinical
Genetics 2014: 7 55-56.

15. Eczema
• Segunda manifestación más común ( 80%)
• La severidad se correlaciona inversamente con la
expresión WASP
• Altos niveles de Ig E ( > 1000 UI/ml ) se observan en 62 %
de pacientes WASP negativos y en 25 % de WASP positivos
• Altos niveles de Ig E puede representar una posible causa
de eczema
• Disbalance Th1/Th2

16. Inmunodeficiencia
• La función defectuosa del WASP: deficiencia humoral y celular
• Linfopenia generalizada, proliferación anormal de células T y poca respuesta Ag polisacáridos
• Función alterada de las células efectoras de sistema innato; fagocitos, monocitos y
macrófagos
• Activación alterada del LT a través CD3
• Defectos en la CT citotóxicas y NK
• Ig G normal, Ig M ligeramente disminuida, Ig A e Ig E normal o incrementada
Infecciones de vías respiratorias (78%); otitis,sinusitis,neumonía
• Diarrea, absceso de piel,enterocolitis,meningitis,sepsis, infección urinaria
• Virus herpes simple , EBV,CMV,candida,aspergillus y pneumocystis jiroveci
Síndrome de Wiskott-Aldrich: Revisión Actualizada. Lizbeth Blancas. Rev Alergia Mex 2011;58(4): 213-218.

17. Inmunodeficiencia
Autoimmunity in Wiskott-Aldrich Syndrome: an unsolved enigma. Marco Catucci : Frontiers in immunology;July 2012/Volumen
3/artículo 209.

18. Inmunodeficiencia
Signal Integration during T lymphocyte activation and function: lessons from Wiskott-Aldrich Syndrome-Vinicius Cotta de
Almeida: Frontiers in immunology;February 2015/Volumen 6/artículo 47.

19. Autoinmunidad
• 40 % de los pacientes WAS
• Manifestaciones más comunes:
- Anemia hemolítica (40 %)
- Vasculitis ( 13 %)
- Enfermedad renal (12%)
- Artritis crónica ( 10%)
- Neutropenia
- PTI
- Enfermedad Inflamatoria Intestinal
• Formación de auto-anticuerpos o presencia de clonas de células T
auto-reactivas.
• Alteraciones en las células T reguladoras y homeostasis de las
células B.

20. Autoinmunidad

21. Malignidad
• Los tumores principalmente linfomas, leucemias,mielodisplasia
son observadas en 10 % de los pacientes con WAS
• Desorden Linfoproliferativo asociado EBV
• La mayoría durante la adolescencia
• La inmunodeficiencia- autoinmunidad puede favorecer la
malignidad :función anormal LT citotóxicos y NK, inestabilidad
genómica.
• Mutación WASP: intrón 6 incidencia de linfomas
Wiskott Aldrich Syndrome; An X-Linked Primary Immunodefiency Disease with Unique and Characteristic Features.Tadashi
Ariga.Allergology International 2012; 61: 183-189.

22. Diagnóstico

23. Diagnóstico
ESID Registry- Working Definitions for Clinical Diagnostic of IDP. Nov 28,2014.

24. Tratamiento de las Manifestaciones
• Plaquetopenia con sangrado severo :
plaquetas ( irradiadas y CMV negativo)
• Eczema: corticoides
tópicos,antibióticos,tracolimus
• Infecciones: antibióticos, antifúngicos, Ig
• Enfermedad autoinmune:
corticoides,Ig,inmunosupresores
• Neutropenia: G-CSF, antibióticos

25. Prevención
• Sangrado:
- Esplenectomía ( riesgo de infecciones
que amenazan la vida), evitar en pacientes
que van a ser sometidos a trasplante
- Evitar aspirina y derivados
• Infecciones:
- Antibiótico profilaxis
- Inmunoglobulina
- Inmunización ( excepto vacunas vivas)

26. Tratamiento Específico
• Solo el trasplante de células madre
hematopoyéticas es curativo:
- Donador HLA idéntico ( 73 -100% sobrevida)
- Donador no relacionado ( 29-52% sobrevida)
- Sangre de cordón es una opción válida (71-81%)
• Mejores resultados en niños menores de 5 años
• Terapia Génica: MLV-derivado, vector retroviral-
resultados prometedores con mejoría del
fenotipo clínico.

27. Tratamiento Específico
Outcomes following hematopoietic cell transplantion for Wiskott-Aldrich: CR. Shin; Bone Marrow
Transplantion (2012) 47,1428-1435.

28. Pronóstico
• La esperanza de vida sin tratamiento SWA es 3-5
años de vida
• En la actualidad con nuevas terapéuticas la
sobrevida es mayor de 20 años
• Causa de Muerte:
- Infección (44 %)
- Sangrado (23 %)
- Malignidad (26 %).

29. CONCLUSIONES
• El síndrome de Wiskott-Aldrich en una rara
IDP ligada al X
• Caracterizado ; microtrombocitopenia,eczema
e infecciones recurrentes
• Causada por mutaciones del gen WAS
• El tratamiento es el trasplante de células
madre hematopoyéticas

30. GRACIAS