Aula de princípios gerais de tratamento de PAV

1. Pneumonia associada à
ventilação mecânica: Questões
Dr. Renato Satovschi Grinbaum
Coordenador do GE-CIH do Hospital do Servidor
Público Estadual
CCIH do H. Beneficência Portuguesa
Doutor - Unifesp

2. Diagnóstico
Tratar somente os pacientes
com diagnóstico definido ou
assumir algum erro?

3. Procedimentos invasivos na UTI

4. Diagnóstico
Critérios clínicos
Achado Valorização
Febre Freqüentemente ausente
Comum em outras condições
Ausculta Inespecífica
Alteração da secreção Mais específica que outros sinais
Alteração do RX Inespecífica
porém necessária
Alteração do
hemograma Inespecífica

5. 100
80
60
40
20
Especificidade
Sensibilidade
0
1 2 3
Timsit et al
Fagon et al
Critérios
Critérios: febre/leucocitose + secreção + RX

6. Alterações radiológicas
que simulam pneumonia
SARA Cancer
Fase fibroproliferativa * Obstrução brônquica
Aspiração * Carcinoma broncoalveolar
Orofaríngea Reação a droga
Gástrica Efusão pleural *
Química (pH baixo) Empiema *
Atelectasia * Contusão pulmonar
Bronquiolite obliterante Edema pulmonar *
em organização Hemorragia pulmonar *
Pneumonite * Infarto pulmonar *
*Em geral acompanhados de febre

7. Score de infecção clínica pulmonar (CPIS)
(Am Rev Resp Dis 1991; 143: 1121)
Critério Pontos
Temperatura
>35,5 e <38,5 0
>37,5 e <39,0 1
>39,0 ou <36,0 2
Leucócitos
Entre 4000 e 11000 0
<4000 ou >11000 1 (Adicionar 1 ponto se>50% formas jovens)
Secreção traqueal
Ausente 0
Não purulenta 1
Purulenta 2
Radiografia
Sem infiltrados 0
Difuso 1
Localizado 2
Progressão do infiltrado
Ausente 0
Progressão 2 (Excluir edema e SARA)
Cultura do aspirado
Negativa ou contagem baixa 0
Bactéria patogênica em quantidade 1 (Se patogênica em Gram, adicionar 1 ponto

9. Terapia guiada por procalcitonina
Título > 0.06mcg/L
Mortalidade: 3%
Redução no uso de
ATB: 52%
The Lancet, Vol 363, 2004

10. PCR vs Procalcitoninana predição
de doença bacteriana
Artrite aguda
PCR>5,0 sens 100%, espec 40%
PCT >0.5 sens 54% espec Clin Exp Rheum 2006
Scire et al 94%
Doença sistêmica autoimune com febre
PCR>5,0 Não discriminatório
PCT >0.5 sens 75% espec et al Clin Exp Rheum 2005
Martinot 81%
Infecção pós-operatória
PCR>10,0 Não discriminatório
PCT >1.1 sens 81% especet72% Anaesth 2005
Mokart al. Br J
IL-6 >310 sens 90% espec 58%

11. Pediatr Crit Care Med 2008, July

12. Pediatr Crit Care Med 2008, July

13. Escolha do antimicrobiano
Esquema amplo para todos?

14. Início do tratamento
Não é indicado início do tratamento quando:
- Há explicação alternativa para a doença;
- Paciente não apresenta sintomas e sinais, mas
teve quot;manipulaçãoquot; do trato respiratório, seja
entubação ou traqueostomia, independente da
dificuldade ou complexidade do procedimento.
- Paciente tem bacterioscópico ou cultura de
material respiratório positivo, independente da
contagem de colônias, na ausência de
manifestações clínicas.

16. Terapia apropriada –
Pneumonia Associada à Ventilação
Mecânica (PAV)
Fator de risco para óbito OR ajustado (CI 95%) P
Terapia apropriada iniciada
com atraso 7,68 (4,50–13,09) <0,001
Neoplasia subjacente 3,20 (1,59-7,51) 0.044
Aumento do escore APACHE II
(por ponto de aumento) 1,13 (1,09–1,18) 0.001
OR = odds ratio
CI = Intervalo de confiança
Kang - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 2004, p. 4574–4581

18. Tempo de UTI
no momento do diagnóstico
< 4 dias > 4 dias
(Precoce) (Tardia)
Sem fatores Com fatores
de risco de risco
Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa
Pneumococo
MRSA e
H. influenzae
Enterobactérias Acinetobacter baumanii
multirresistentes
MRSA
Enterobactérias multirresistentes
Outros microrganismos
resistentes

19. Bases para uma diretriz
Hospitais com baixa prevalência de MRSA/ESBL
Características Tempo de hospitalização
7d 8-21d >21d
Uso prévio Não MSSA MSSA MRSA
de ATB E. coli Enterobactérias ESBL
ou infecção P. aeruginosa
grave
Sim MSSA MRSA MRSA
E.coli P. aeruginosa P. aeruginosa
P. aeruginosa? Enterobactérias ESBL
Fungos

20. Bases para uma diretriz
Hospitais com alta prevalência de MRSA/ESBL
Características Tempo de hospitalização
7d 8-21d >21d
Uso prévio Não MSSA MRSA MRSA
de ATB E. coli P. aeruginosa ESBL
ou infecção ESBL P. aeruginosa
grave
Sim MRSA MRSA MRSA
Enterobactérias P. aeruginosa Acinetobacter
ESBL MDR
Fungos

21. Tratamento da PAV
Agente Alternativas
P.aeruginosa Ceftazidima, pip-tazo, cefepime,
imipenem, meropenem, ciprofloxacina,
polimixina
Acinetobacter baumanii Imipenem, meropenem, sulbactam
MRSA Vancomicina, linezolida, teicoplanina
K. pneumoniae ESBL Ertapenem, imipenem, meropenem,
ciprofloxacina
Enterobacter spp Cefepime, imipenem, meropenem,
ertapenem, ciprofloxacina

22. Escolha do antimicrobiano
Polimixina empírica?

23. Determinants and impact of multidrug antibiotic resistance in
pathogens causing ventilator-associated-pneumonia
Depuydt - Critical Care 2008, 12:R142 (doi:10.1186/cc7119) This article is online at: http://ccforum.com/content/12/6/R142

24. WHEN TO INCLUDE POLYMYXINS IN THE EMPIRICAL
ANTIBIOTICREGIMEN IN CRITICALLY ILL PATIENTS
WITH FEVER?A DECISION ANALYSIS APPROACH
We calculated the total resistance to carbapenems:
(2,621 A. baumannii isolates * [Resistance to carbapenems] +
8,705 P. aeruginosa isolates * [Resistance to carbapenems] +
6,642 K. pneumoniae isolates * [Resistance to carbapenems]) =
(2,621 A. baumannii isolates * [15.8%] + 8,705 P. aeruginosa
isolates * [12.5%] + 6,642 K. pneumoniae isolates * [0.2%])
and divided the sum to the total number of A. baumannii, P.
aeruginosa, or K. pneumoniae isolates (n = 17,968).
Falagas - SHOCK, Vol. 27, No. 6, pp. 605Y609, 2007

25. FRAT
Formula for rational
antimicrobial therapy
Blondeau & Tillotson
Int J Antimicrobial Agents 1999; 12: 145

26. Cálculo da utilidade da
Ceftazidima
Bactéria n Freqüência Sensibilidade Utilidade
Acinetobacter sp. 104 0,284932 7,4 2,108493
B. cepacea 7 0,019178 85,7 1,643562
Citrobacter sp. 1 0,00274 100 0,273973
E.coli 12 0,032877 88,89 2,922411
E. aerogenes 3 0,008219 66,67 0,547973
E. cloacae 9 0,024658 25 0,616438
K.pneumoniae 49 0,134247 9,76 1,310247
Klebsiella sp. 31 0,084932 20 1,69863
M. morganii 7 0,019178 66,67 1,278603
P. mirabilis 9 0,024658 55,56 1,369973
P. aeruginosa 92 0,252055 20,83 5,250301
S. marcenses 27 0,073973 69,23 5,121123
Serratia sp. 14 0,038356 20 0,767123
Total 365 1 24,90885

27. Escolha do antimicrobiano
Uma ou duas drogas?

28. Monoterapia vs Terapia Combinada –
Sepses em Pacientes Imunocompetente
Estudo ou Monoterapia Terapia
subcategoria N°/Total Combinada
N°/Total Peso Risco Relativo
(%) (95% CI)
O mesmo β lactam
Abrams 1979 0/12 0/12 Não estimado
Cardozo 2001 0/56 0/48 Não estimado
Sandberg 1997 0/37 0/36 Não estimado
Sculier 1982 0/10 1/10 0,33
Carbon 1987 1/25 1/22 0,28 0,88
Ribera 1996 1/45 2/45 0,48 0,50
Korzeniowski 1982 2/33 6/41 1,13 0,41
Klastersky 1973 7/22 3/23 1,76 2,44
D´Antonio 1992 7/144 10/142 2,89 0,69
Kljucar 1990 11/49 9/50 3,98 1,25 (0,57 to 2,74)
Cometta 1994 24/148 19/144 7,31 1,23 0,70 to 2,14
Dupont 2000 21/111 24/116 8,06 0,91 0,54 to 1,55
Subtotal (95% CI) 692 689 26,27 1,02 0,76 to 1,38
Total de eventos: 74 (Monoterapia), 75 (Terapia combinada)
Teste para heterogeneidade: ²= 5,68, df=8, P=0,68,I²=0%
Teste para o efeito total: z=0,14, P=0,89
BMJ VOLUME 328 20 MARCH 2004

30. CRP time course. C, cefepime group; C-A,
cefepime with amikacin group; C-L, cefepime with
levofloxacin group
Damas et al. Critical Care 2006 10:R52 doi:10.1186/cc4879

31. Kaplan-Meier curves of mechanical
ventilation duration
Damas et al. Critical Care 2006 10:R52 doi:10.1186/cc4879

32. β-Lactam and Fluoroquinolone Combination Antibiotic
Therapy for Bacteremia Caused by Gram-Negative Bacilli
Al-Hasan - Antimicrobial Agents and Chemotherapy, April 2009, p. 1386-1394, Vol. 53, No. 4

33. Pseudomonas aeruginosa
Chamot -ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2003, p. 2756–2764

34. Escolha do antimicrobiano
Infusão contínua ou
intermitente?

35. Efficacy of nafcillin vs
vancomycin in MSSA
bacteraemia*
50
Nafcillin (n=18)
Vancomycin (n=70)
40
Patients (%)
30
21 19
20
11
10 6 7
0 0 0
0
Persistent Persistent Relapse Bacteriologic
>3 days >7 days Failure
*Excludes patients with IE
Chang F et al. Medicine (Baltimore) 2003;82:333–339

36. Alvo farmacodinâmico
≥ 4 vezes o MIC
% resposta % atingiram o alvo
P=.05 90 85 P=.02
80
76 80
70
70
60 56 62
60
50
40 50
30 40
20 30
10 20
0
10
Atingiu Não atingiu
0
MIC<=1 MIC=2
Hidayat: Arch Intern Med, Volume 166(19).October 23, 2006.2138–2144

37. Vancomycin concentrations
depends on MICs
MIC AUC24h/MIC
1 400
2 200
4 10
8 50

38. Farmacocinética e Farmacodinâmica do
Cefepime
Probabilidade esperada de se atingir o alvo (PTA valores esperados) na
administração intermitente versus infusão contínua de cefepime nos pacientes
internados na unidade de Terapia Intensiva (o alvo escolhido foi de 65% da
concentração livre acma da CIM)
Valores esperados da probabilidade se atingir o alvo (%)
Regime de doses E. Coli K. Pneumoniae P. Aeruginosa A. Baumann ii
Administração intermitente
1gr a cada 4h (6 gr/dia) 95,3 95,6 82,6 57,9
2gr a cada 8h (6 gr/dia) 95,8 95,8 84,9 61,1
1gr a cada 6h (4 gr/dia) 91,9 91,9 69,5 41,1
2gr a cada 12h (4 gr/dia) 78,9 78,9 53,6 25,2
1gr a cada 12h (2 gr/dia) 66,1 66,1 35,5 11,6
Infusão continua após dose inicial (0,5gr)
2 gr/dia 95,2 95,2 81,3 56,3
4 gr/dia 96,9 96,9 91,7 68,5
6 gr/dia 97,9 97,9 94,8 74,6
Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 58.987-993

39. Continuous versus intermittent intravenous
administration of antibiotics: a meta-analysis of
randomised controlled trials
Sofia K Kasiakou a
George J Sermaides b
Argyris Michalopoulos a, c
Elpidoforos S Soteriades a, d
Dr Matthew E Falagas a, e, *
a Alfa Institute of Biomedical Sciences (AIBS), Athens, Greece
b Alfa HealthCare, Athens, Greece
c Intensive Care Unit, Henry Dunant Hospital, Athens, Greece
d Department of Environmental Health, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA
e Department of Medicine, Henry Dunant Hospital, Athens, Greece, and the Department of
Medicine,Tufts University School of Medicine, Boston, MA, USA
The Lancet Infectious Diseases
Volume 5 • Number 9 • September 2005: 581

40. Figure 1 - Clinical failure

41. Probabilidade de manutenção de
concentração inibitória por tempo adequado
Meropenem 1g EV 8/8h - Simulação de Monte
Carlo
Pseudomonas aeruginosa
96
94 93,4
% de chance de atingir a meta
92
90 89,1
88
86 85,1
84 82,5
82
80
78
76
30 minutos 1 hora 2 horas 3 horas
Tempo de infusão - Meropenem 1000mg EV 8/8h

42. Infusão intermitente x contínua
VAP - Meropenem
90,47
100
80 59,57
60
40
20
0
Intermitente Contínua
Lorente - The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 2, pp. 219-223

43. Clinical cure of ventilator-associated pneumonia treated
with piperacillin/tazobactam administered by continuous
or intermittent infusion
Variable OR (95% CI) P-value
Type of PIP/TAZ infusion (continuous) 7.42 (1.96–37.42) 0.001
Type of PIP/TAZ infusion (continuous) when MIC = 4g/mL 2.78 (0.42–31.67) 0.41
Type of PIP/TAZ infusion (continuous) when MIC = 8g/mL 10.79 (1.01–588.24) 0.049
Type of PIP/TAZ infusion (continuous)b when MIC = 16g/mL 22.89 (1.19–1880.78) 0.03
Lorente - International Journal of Antimicrobial Agents 33 (2009) 464–468

44. Manejo
Se o paciente não melhora, o
que fazer?

45. Manejo das culturas
Pneumonia associada à ventilação mecânica em tratamento.
Resultados das culturas
Secreção
respiratória
Hemoculturas positiva quantitativa positiva, em
(Com exceção de comensais de contagem significativa
pele e contaminantes) (Exceto Candida sp,
Streptococcus sp,
enterococos e
estafilococos coagulase-
negativa)
Ampliar a cobertura. Em algumas
Não
Sim situações, culturas com
Evolução clínica
quantidades baixas de
satisfatória.
microrganismos podem ser
valorizadas.
Não é necessário
O esquema empírico não Estender a cobertura O esquema empírico não
estender a cobertura
cobre o microrganismo. antimicrobiana. cobre o microrganismo.
antimicrobiana.
O esquema empírico é Manter a cobertura
adequado. O esquema empírico é Manter a cobertura
antimicrobiana.
adequado. antimicrobiana.
O esquema empírico tem
O esquema empírico tem Reduzir o espectro
Reduzir o espectro espectro mais amplo que o
espectro mais amplo que o da cobertura
da cobertura necessário, de acordo com a
necessário, de acordo com a antimicrobiana.
antimicrobiana. cultura.
cultura.

46. Manejo
Se o paciente melhora, o que
fazer?

47. Comportamento da PCR em
diferentes pacientes
Clinical Pulmonary Medicine Volume 14(3),May 2007,pp 127-139

48. Manejo com culturas
Melhora clínica?
Sim
Não
Cultura positiva? Cultura positiva?
Não Não
Sim Sim
De-escalone Mantenha o tratamento Amplie, orientado pela cultura Amplie empiricamente

49. Duração
Duração curta mesmo?

57. Sobrevida

58. Terapia curta em pneumonia associada à
ventilação mecânica

59. Early predictors for infection recurrence
and death in patients with ventilatorassociated
pneumonia
Combes Crit Care Med, Volume 35(1).January 2007.146-154

60. Obrigado