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第48回有機金属若手の会 夏の学校
2015年7月13日
北海道大学大学院工学研究院 伊藤肇研究室
博士後期課程2年
久保田 浩司
ボリル銅(I)活性種を用いた求核的
ホウ素化反応の開発
伊藤肇研究室は2つの柱から成り立っています
Ishiyama,	
  Miyaura,	
  Hartwig,	
  et	
  al.	
  	
  
J.	
  Am.	
  Chem.	
  Soc.	
  2002,	
  124,	
...
R B
空のp軌道

(ルイス酸性)
C-B結合は

イオン性が低い
電気陰性度

(B:2.0, C:2.5)

塩基

ホウ素(sp3)

アート錯体

求核性が上がる
R B
B
R
B
B
有機ホウ素反応剤の性質
▶他の有機金属試薬に比...
改善の余地: 官能基許容性、位置選択性、触媒的不斉合成
BH
2
+
H B(ipc)2 oxidation H OH
99% ee
▶Brownの不斉ヒドロホウ素化: 化学量論量の不斉補助基を必要とする
+
O
HB
O
[Rh(cod)2]...
銅触媒によるSi-SiおよびB-B結合の活性化
Ito,	
  H.;	
  Ishizuka,	
  T.;	
  Tateiwa,	
  J.;	
  Sonoda,	
  M.;	
  Hosomi,	
  A.	
  J.	
  Am....
求核的なホウ素化反応… 反応設計の指針
B B
Cu(I) OR B
B
Cu
OR
− BOR
Cu(I) B
▶ キラル配位子を用いた不斉ホウ素化
 銅(I)触媒法の特徴
▶ 有機銅の求核置換との組み合わせ
▶ 電子求引性基による位置選択性...
不活性なアルケンをホウ素化できないか?
▶置換反応と組み合わせることでボリルシクロアルカン類の有用合成法となる
▶銅(I)触媒による初めての不活性アルケンのホウ素化
Kubota,	
  K.;	
  Yamamoto,	
  E.;	
  I...
合成の難しい小員環骨格を効率よく合成できる
(pin)B
4 h, 86%
(pin)B
4 h, 84%
(pin)B
6 h, 87%
d.r. = 1.1:1
5 mol % CuCl
5 mol % Xantphos
(pin)B-B(...
1. NaBO3/4H2O
THF/H2O, rt, 1 h
2. Jones Reagent
acetone, 0 °C, 1 h
64% (2 steps)
C-O Bond Formation
Condensation
Histamine...
H
BnO BF3K
H
BnO
N
N
+
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CsOH•H2O (5.0 equiv)
CPME/H2O (0.5 M)
105 °C
NH2Pd
P
OTf
Bu
Pd catalyst
(7.5 mol %)
86%, 99% ee
...
理想の合成ルート: ボリル求核剤のカルボニル不斉ホウ素化
Enantioselective borylation
L*M
B C
R
H
B OM
Enantioenriched
α-alkoxyalkylboronates
O
C
R
H
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Ph
O
1. CuCl / L* (5 mol %)
K(O-t-Bu) (10 mol %)
MeOH (2.0 equiv)
THF, 30 °C, 6 h
2. BnMe2SiCl, imidazole
CH2Cl2, 3 h
Ph H...
R
O
1. 5 mol % CuCl/
(R)-DTBM-SEGPHOS
K(O-t-Bu) (10 mol %)
MeOH (2.0 equiv)
THF, 30 °C, 6 h
2. R3SiCl, imidazole
CH2Cl2, 3...
For	
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  review	
  of	
  Matteson	
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  chemistry:	
  Matteson,	
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「使えるホウ素化」を目指して
▶反応性は低いが入手容易な芳香族化合物を使いたい
▶【求核的不斉ホウ素化】を用いてアルカロイド類を効率良く不斉合成したい
有用な合成法はほとんど無い
N
H
B
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N
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B
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...
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L* = (R,R)-xyl-BDPP
10 mol % Cu(O-t-Bu) / L*
Na(O-t-Bu) (0.1 equiv)
t-BuOH (2.0 equiv)
THF, 30 ...
推定反応メカニズム
Kubota,	
  K.;	
  Hayama,	
  K.;	
  Iwamoto,	
  H.;	
  Ito,	
  H.	
  Angew.	
  Chem.,	
  Int.	
  Ed.	
  Early	
 ...
謝辞
伊藤肇 教授
石山竜生 准教授
関朋宏 助教授
山本靖典 特任准教授
前田理 准教授 (DFT計算)
D2 たけさん M2 ぐっち M1 とこだい M1 ししどん
M1 いけだ M1 あぐり
D1 こじま
その他すべてのラボメンバー
伊藤...
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第48回有機金属若手の会夏の学校(滋賀) 若手講演 久保田

北海道大学大学院博士課程2年 久保田浩司

文献情報:
Enantioselective Borylative Dearomatization of Indoles through Copper(I) Catalysis
Kubota, K., Hayama, K., Iwamoto, H., Ito, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 8809.
DOI :10.1002/anie.201502964

Copper(I)-Catalyzed Enantioselective Nucleophilic Borylation of Aldehydes: An Efficient Route to Enantiomerically Enriched α-Alkoxyorganoboronate Esters
Kubota, K.; Yamamoto, E.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 1, 420.
DOI: 10.1021/ja511247z

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第48回有機金属若手の会夏の学校(滋賀) 若手講演 久保田

  1. 1. 第48回有機金属若手の会 夏の学校 2015年7月13日 北海道大学大学院工学研究院 伊藤肇研究室 博士後期課程2年 久保田 浩司 ボリル銅(I)活性種を用いた求核的 ホウ素化反応の開発
  2. 2. 伊藤肇研究室は2つの柱から成り立っています Ishiyama,  Miyaura,  Hartwig,  et  al.     J.  Am.  Chem.  Soc.  2002,  124,  390. J.  Am.  Chem.  Soc.  2012,  134,  19997. ホウ素化合物をつくる J.  Am.  Chem.  Soc.  2008,  130,  10044. Angew.  Chem.,  Int.  Ed.  2013,  52,  12828. Nature  Communications  2013,  4,  2009. “擦る”と色が変わる金錯体
  3. 3. R B 空のp軌道 (ルイス酸性) C-B結合は イオン性が低い 電気陰性度 (B:2.0, C:2.5) 塩基 ホウ素(sp3) アート錯体 求核性が上がる R B B R B B 有機ホウ素反応剤の性質 ▶他の有機金属試薬に比べて高い安定性 (保存性)をもつ ▶適切な条件下、高い反応性と選択性を示す H. C. Brown Novel Prize (1979) 鈴木章 Novel Prize (2010) Boronic  Acids:  Preparation  and  Applications  in  Organic  Synthesis,  Medicine  and  Materials,  2  nd  revised  ed.;     Hall,  D.  G.,  Ed.;  Wiley-­‐VCH:  Weinheim,  2011.
  4. 4. 改善の余地: 官能基許容性、位置選択性、触媒的不斉合成 BH 2 + H B(ipc)2 oxidation H OH 99% ee ▶Brownの不斉ヒドロホウ素化: 化学量論量の不斉補助基を必要とする + O HB O [Rh(cod)2]BF4 (1 mol %) (R)-BINAP (1 mol %) −78 °C, 6 h B(cat) 91% 96% ee Hayashi,  T.;  Matsumoto,  Y.;  Ito,  Y.  J.  Am.  Chem.  Soc.  1989,  111,  3426. ▶触媒的不斉ホウ素化: 基質が限定的 ▶アルキルホウ素化合物の合成: 官能基許容性が低い、位置選択性に課題 R Li X B or R1 R2 H B R1 R2 R1 R2 + B B
  5. 5. 銅触媒によるSi-SiおよびB-B結合の活性化 Ito,  H.;  Ishizuka,  T.;  Tateiwa,  J.;  Sonoda,  M.;  Hosomi,  A.  J.  Am.  Chem.  Soc.  1998,  120,  11196. Cu X Si Si Cu Si L L + cat. CuX PR3 DMI, rt H3O+ O O B B B O OO O O O Cu X B B Cu B L L  CuX/PR3  catalyst:  Ito,  H.;  Yamanaka,  H.;  Tateiwa,  J.;  Hosomi,  A.  Tetrahedron  Lett.  2000,  41,  6821.  CuCl/KOAc  catalyst:  Takahashi,  K.;  Ishiyama,  T.;  Miyaura,  N.  Chem.  Lett.  2000,  982.   Si Ph + cat. CuOTf PBu3 DMI, rt H3O+ OSiPh O Si Ph ▶ジシランの系をヒントにジボロン/銅触媒系を初めて見出した ▶ホウ素置換基の求核的導入を可能としたホウ素化学分野のブレークスルー
  6. 6. 求核的なホウ素化反応… 反応設計の指針 B B Cu(I) OR B B Cu OR − BOR Cu(I) B ▶ キラル配位子を用いた不斉ホウ素化  銅(I)触媒法の特徴 ▶ 有機銅の求核置換との組み合わせ ▶ 電子求引性基による位置選択性の制御 EWG R B R * Cu EWG I B R * EWG Cu 位置選択性: 有機銅の安定性 EWG = ROCH2 B R * Cu I RO B R * 有機銅のβ脱離 有機銅による置換反応 EWG RR B * or EWG RH B * RX HRO
  7. 7. 不活性なアルケンをホウ素化できないか? ▶置換反応と組み合わせることでボリルシクロアルカン類の有用合成法となる ▶銅(I)触媒による初めての不活性アルケンのホウ素化 Kubota,  K.;  Yamamoto,  E.;  Ito,  H.  J.  Am.  Chem.  Soc.  2013,  135,  2635. Br 5 mol % CuCl / Xantphos B2(pin)2 (1.2 equiv) K(O-t-Bu) (1.2 equiv) THF, 30 °C, 4 h Br (pin)B Cu O Ph2P PPh2 (pin)B 有用な反応中間体 安価で大量入手可 R Cu B P P R Cu B P P 末端アルケン 99%
  8. 8. 合成の難しい小員環骨格を効率よく合成できる (pin)B 4 h, 86% (pin)B 4 h, 84% (pin)B 6 h, 87% d.r. = 1.1:1 5 mol % CuCl 5 mol % Xantphos (pin)B-B(pin) (1.2 equiv) K(O-t-Bu) (1.2 equiv) THF, 30 °C n C C Cu (pin)B – CuBr C n n = 1−3 n = 1−3 C C Br Br C (pin)B L (pin)B 4 h, 95% d.r. = 1.4:1 Kubota,  K.;  Yamamoto,  E.;  Ito,  H.  J.  Am.  Chem.  Soc.  2013,  135,  2635. Br 5 mol % CuCl / Xantphos (pin)B-B(pin) (1.2 equiv) K(O-t-Bu) (1.2 equiv) THF, 30 °C, 4 h B 90% O O
  9. 9. 1. NaBO3/4H2O THF/H2O, rt, 1 h 2. Jones Reagent acetone, 0 °C, 1 h 64% (2 steps) C-O Bond Formation Condensation Histamine H3 Receptor Ligand O N S O O HO O N S O O N N 5 mol % CuCl / Xantphos (pin)B-B(pin) (1.2 equiv) t-BuOK (1.2 equiv) THF, 30 °C, 4 h, 82% B(pin) N S O O N S O O Br Borylative Cyclization NHN HBTU, iPr2NEt DMF, rt, 2 h, 91% Kubota,  K.;  Yamamoto,  E.;  Ito,  H.  J.  Am.  Chem.  Soc.  2013,  135,  2635. ボリル環化反応を利用した生理活性化合物の合成
  10. 10. H BnO BF3K H BnO N N + Cl CsOH•H2O (5.0 equiv) CPME/H2O (0.5 M) 105 °C NH2Pd P OTf Bu Pd catalyst (7.5 mol %) 86%, 99% ee (>99% es) 99% ee (S) (R) Molander,  G.  A.;  Wisnieski,  S.  R.  J.  Am.  Chem.  Soc.  2012,  134,  16856. 光学活性α-アルコキシアルキルホウ素化合物 Ph B O O Cy Cy n-BuLi CH2Cl2 ZnCl2 THF Ph B Cl O O Cy Cy BnOLi THF/DMSO Ph B OBn O O Cy Cy>99% ee ▶既存の合成法は多段階かつ化学量論量の不斉補助基が必要
  11. 11. 理想の合成ルート: ボリル求核剤のカルボニル不斉ホウ素化 Enantioselective borylation L*M B C R H B OM Enantioenriched α-alkoxyalkylboronates O C R H Boryl nucleophile Kubota,  K.;  Yamamoto,  E.;  Ito,  H.  J.  Am.  Chem.  Soc.  2015,  137,  420. ▶炭素-酸素二重結合の求核的不斉ホウ素化は報告例が無い
  12. 12. Ph O 1. CuCl / L* (5 mol %) K(O-t-Bu) (10 mol %) MeOH (2.0 equiv) THF, 30 °C, 6 h 2. BnMe2SiCl, imidazole CH2Cl2, 3 h Ph HH BnMe2SiO B (S) NMR yield (%) B B O O O O + 1.0 equiv O O O O O O P P tBu OMe tBu tBu OMe tBu 2 2 (R)-DTBM-SEGPHOS 72%, 96% ee O O O O P P Me Me Me Me 2 2 (R)-DM-SEGPHOS 71%, 32% ee (R)-SEGPHOS 74%, 24% ee O O O O P P 2 2 steric hinderance enantioselectivity 不斉配位子の探索: DTBM-SEGPHOSがベスト Kubota,  K.;  Yamamoto,  E.;  Ito,  H.  J.  Am.  Chem.  Soc.  2015,  137,  420.
  13. 13. R O 1. 5 mol % CuCl/ (R)-DTBM-SEGPHOS K(O-t-Bu) (10 mol %) MeOH (2.0 equiv) THF, 30 °C, 6 h 2. R3SiCl, imidazole CH2Cl2, 3 h H B B O O O O + 1.0 equiv R H R3SiO B (S) isolated yield (%) O O 基質適用範囲 Kubota,  K.;  Yamamoto,  E.;  Ito,  H.  J.  Am.  Chem.  Soc.  2015,  137,  420. B(pin)BnMe2SiO H N Boc 81%, 95% ee Ph B(pin)BnMe2SiO H B(pin)Me3SiO H B(pin)Me3SiO H B(pin)Me3SiO H 70%, 96% ee 51%, 96% ee 61%, 95% ee 84%, 95% ee B(pin)BnMe2SiO HO O 66%, 85% ee B(pin)BnMe2SiO H 69%, 90% ee BzO B(pin)BnMe2SiO H 69%, 95% ee BnO
  14. 14. For  a  review  of  Matteson  homologation  chemistry:  Matteson,  D.  S.  Tetrahedron  1998,  54,  10555. Sadhu,  K.  M.;  Matteson,  D.  S.  Organometallics  1985,  4,  1687. Stereospecific Csp3-Csp3 bond formation; One-carbon homologation Larouche-­‐Gauthier,  R.;  Elfold,  T.  G.;  Aggarval,  V.  K.  J.  Am.  Chem.  Soc.  2011,  133,  16794.     Ph H B(pin)BnMe2SiO 96% ee ClCH2Br n-BuLi THF −78 °C→rt 3 h Ph H BnMe2SiO B(pin) 92%, 96% ee H2O2 NaOH Ph H HO OH 77%, 96% ee chiral 1,2-diol chiral 1,2-haloalcohol Ph H R3SiO Br 80%, 96% ee 3,5-(CF3)2C6H3Li then NBS, −78 °C ホモロゲーションによる官能基化 有用な光学活性 β-アルコキシホウ素
  15. 15. coordinationσ-bond metathesis protonation isomerization (racemization?) Cu B(pin) P P Cu B(pin) P P O C H R O C Cu R B(pin) H P P O C H R B(pin) H Cu OR P P O C (pin)B Cu P P R = OMe or O-t-Bu O C H R (pin)B−B(pin) MeOH (pin)B−OR A B C D E R H P P = (R)-DTBM-SEGPHOS 推定反応メカニズム Mechanistic  study  based  on  DFT  calculation:  Kubota,  K.;  Jin,  M.;  Ito,  H.  submitted. ▶M2 ミングくん (韓国出身) と共同でDFT計算 M2 ミングくん 1,2-addition ▶前田理 准教授 (北大)とのディスカッション 「反応経路自動探索法の開発」 前田理 准教授 2013年 日本化学会進歩賞 物理オリンピック 参加経験アリ
  16. 16. Cu B P P O H H H Cu B P P O H H H Ar Ar Ar Ar Ar Ar Ar Ar Si-faceTS (favored) Re-faceTS (disfavored) 0 kcal/mol +1.97 kcal/mol < observed result 96% ee Relative G value (kcal mol-1) at 298K, 1.0 atm, gas phase. B3PW91/cc-PVDZ エナンチオ選択性: t-Bu基が大事
  17. 17. 「使えるホウ素化」を目指して ▶反応性は低いが入手容易な芳香族化合物を使いたい ▶【求核的不斉ホウ素化】を用いてアルカロイド類を効率良く不斉合成したい 有用な合成法はほとんど無い N H B R N H R1 B *LCu B N R3 R1 R2 N R1 R2 安定な芳香族化合物から 不斉合成できないか? N H F O O O (−)-paroxetine N N N N N OPh NH2 O ibrutinib WAY-163909 N N H N OH (−)-preclamol N N Me H Me Me O H N O Me (−)-Physostigmine
  18. 18. PP Me Me Me Me Me Me Me Me L* = (R,R)-xyl-BDPP 10 mol % Cu(O-t-Bu) / L* Na(O-t-Bu) (0.1 equiv) t-BuOH (2.0 equiv) THF, 30 °C N O OMe Cbz N O OMe Cbz B + O B O B O O 2.0 equiv O O 98% yield, d.r. 97:3 93% ee 世界初の方法: 脱芳香族不斉C-B結合形成反応 ▶M1 羽山くんと共同研究 (詳細はポスター発表で) ▶電子求引性基であるエステル基が脱芳香族プロセスを促進 Kubota,  K.;  Hayama,  K.;  Iwamoto,  H.;  Ito,  H.  Angew.  Chem.,  Int.  Ed.  Early  View M1 羽山くん
  19. 19. 推定反応メカニズム Kubota,  K.;  Hayama,  K.;  Iwamoto,  H.;  Ito,  H.  Angew.  Chem.,  Int.  Ed.  Early  View Cu B P P P P = (R,R)-xyl-BDPP (pin)B−(O-t-Bu) N Cbz O OMe Cu B PP N Cbz O OMeB P P N Cbz O OMeB H O H O Cu(O-t-Bu) P P HO N B OMe O Cbz(S,R)-3a H Cu Cu P P A B C D E substrate diboron coordination σ-bond metathesis protonation 3,4-addition and toutomerization steric repulsion
  20. 20. 謝辞 伊藤肇 教授 石山竜生 准教授 関朋宏 助教授 山本靖典 特任准教授 前田理 准教授 (DFT計算) D2 たけさん M2 ぐっち M1 とこだい M1 ししどん M1 いけだ M1 あぐり D1 こじま その他すべてのラボメンバー 伊藤研 若手の会参加メンバー M2 ミング M2 ガンツ M1 はやま

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