Syndrome de marfan

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Syndrome de Marfan
G. Jondeau, D. Detaint, F. Arnoult, G. Delorme, M. Gautier, C. Boileau

Le syndrome de Marfan est une maladie monogénique, de transmission dominante autosomique, en
rapport généralement avec une anomalie de la fibrilline de type I. Cette molécule ubiquitaire participe à la
structuration des tissus de soutien, si bien que son anomalie peut se traduire par des signes dans de
nombreux systèmes : aspect squelettique, luxation du cristallin, signes neurologiques ou cutanés, et
dilatation aortique favorisant la dissection, prolapsus valvulaire mitral peuvent s’associer plus ou moins
complètement. Le diagnostic clinique est parfois difficile et des critères ont été proposés. Le diagnostic est
important à porter puisque la prise en charge actuelle a permis d’augmenter l’espérance de vie de
30 ans ; la thérapeutique repose sur la limitation des sports violents, le traitement bêtabloquant et la
surveillance échocardiographique régulière de l’aorte ascendante, la plus susceptible de se dilater et de
disséquer. L’enquête familiale est indispensable pour faire le diagnostic avant les complications chez des
patients peu symptomatiques (grande variabilité intrafamiliale). La grossesse pose des problèmes
particuliers. La compréhension de cette pathologie a beaucoup évolué ces dernières années avec l’étude
d’un modèle animal, la souris knock-in (KI) pour la fibrilline porteuse d’une mutation humaine. Dans ce
modèle, la voie du transforming growth factor bêta (TGF-b) semble activée si l’on en croit
l’augmentation du smad-2 phosphorylé. De plus, le blocage de cette voie TGF-b par des anticorps
spécifiques limite l’apparition des signes cliniques. Enfin, il semble que le même résultat puisse être obtenu
par le blocage des récepteurs AT1 de l’angiotensine par un sartan. Des études sont en cours chez
l’homme pour valider l’efficacité de cette thérapeutique chez les patients.
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Mots clés : Maladie de Marfan ; TGF-b ; Aorte ; Anévrisme ; Fibrilline

Plan ascendante. La compréhension de sa physiopathologie a beau-
coup évolué ces dernières années, ainsi que sa prise en charge
¶ Introduction 1 et son pronostic.
La transmission de la maladie se fait selon le mode autoso-
¶ Critères diagnostiques, l’atteinte extracardiaque 2
mique dominant. Sa fréquence est difficile à apprécier du fait de
¶ Atteinte cardiaque 3 la méconnaissance probable de nombreux cas et a été estimée à
Atteinte aortique 3 3/10 000, sans prédominance de race ou de sexe. Sa pénétrance
¶ Traitement 6 est très élevée, c’est-à-dire que le porteur de l’anomalie généti-
Traitement médical : limitation des sports, traitement que présente presque toujours le syndrome après un certain âge.
bêtabloquant, prévention de l’endocardite éventuellement 6 Ainsi, l’un des parents d’un enfant Marfan est atteint, sauf s’il
Traitement chirurgical : remplacement de l’aorte ascendante 7 s’agit d’une nouvelle mutation, ce qui serait le cas une fois sur
Dissection aortique 8 quatre. Dans tous les cas le risque de transmission à la descen-
Atteinte mitrale 8 dance d’un patient atteint est le même : un sur deux. Les
¶ Grossesse 8 formes sévères sont plus fréquemment associées à une mutation
de novo.
¶ Syndrome de Marfan néonatal 8
Sur le plan cardiovasculaire, elle se traduit par une faiblesse
¶ Nouveaux syndromes proches du syndrome de Marfan 8 de la paroi aortique qui se dilate progressivement au cours de
¶ Conclusion 9 la vie et risque de se disséquer : avant que la chirurgie de
remplacement de la racine de l’aorte ne soit réalisée (interven-
tion de Bentall), les patients mouraient à 80 % des conséquen-
ces de la dilatation aortique (dissection ou fuite aortique avec
■ Introduction insuffisance cardiaque), et la moitié des patients décédaient
avant l’âge de 40 ans [2]. Depuis que la prise en charge médicale
Le syndrome de Marfan est une maladie génétique domi- et chirurgicale a été optimisée, l’espérance de vie des patients a
nante autosomique, généralement en rapport avec une muta- augmenté de plus de 30 ans [3]. Un volet fondamental est donc
tion du gène de la fibrilline de type 1 [1]. C’est la plus fréquente la chirurgie de remplacement de la racine de l’aorte qu’il va
des maladies monogéniques responsables d’anévrisme de l’aorte falloir proposer à temps pour éviter que les complications ne

Angéiologie 1

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19-1840 ¶ Syndrome de Marfan

surviennent, mais pas trop précocement afin d’éviter au patient évidence dans un de ces gènes. Cela pose des problèmes de
de prendre un risque inutile (certains patients présentant un nosologie et de modalité de prise en charge sur lesquels nous
syndrome de Marfan ne sont jamais opérés, et s’en trouvent très reviendrons.
bien). On tend actuellement à préserver les valves natives et La fréquence des différents signes cliniques est donnée à titre
ainsi éviter le traitement anticoagulant au long cours et les d’illustration pour les patients qui se sont présentés au centre de
complications des valves mécaniques. référence et chez qui un diagnostic de certitude a été porté.
La deuxième complication cardiovasculaire classique de la L’atteinte rhumatologique est la plus fréquente : l’arachnodac-
maladie est le prolapsus valvulaire mitral qui peut également tylie est présente chez 80 % des patients (signe du poignet
relever d’une intervention chirurgicale. [Figure 1] ou signe du pouce), un pectus chez plus de 50 %, la
dolichosténomélie chez un tiers des patients (anomalie du
rapport envergure/taille). Les autres signes sont plus rares. Les
douleurs rachidiennes sont les complaintes les plus fréquentes
■ Critères diagnostiques, l’atteinte qui justifient en règle un simple traitement phytothérapique et
extracardiaque symptomatique. La surveillance est dictée par les symptômes.
L’atteinte ophtalmologique [6] est dominée par l’ectopie du
Le syndrome de Marfan est à ce jour défini par des critères cristallin (65 % des patients, Figure 2) et la cornée plate (40 %
(établis à Ghent), publiés en 1996 et qui font toujours référence des patients). La myopie forte est plus rare. La surveillance doit
(Tableau 1) [4] . Ces critères sont complexes et illustrent la être annuelle du fait du risque de déplacement du cristallin qui
difficulté diagnostique de ce syndrome, conséquence de la peut se compliquer de cécité. On peut proposer alors une
multiplicité des organes touchés du fait de l’ubiquité de la intervention préventive d’ablation du cristallin.
fibrilline 1. Pour parler de syndrome de Marfan il faut retrouver L’atteinte neurologique nécessite la réalisation d’un scanner
une atteinte de trois systèmes avec au moins deux signes ou d’une imagerie par résonance magnétique (IRM) pour être
majeurs. Ceci illustre la nécessité de la collaboration de multi- visualisée et n’est en pratique recherchée que pour aider au
ples spécialistes pour porter le diagnostic. diagnostic dans les cas difficiles. Elle ne s’accompagne pas de
Il est maintenant clair que les patients qui présentent un symptômes et ne justifie aucun traitement particulier.
syndrome de Marfan selon cette définition ne présentent pas L’atteinte cutanée est présente surtout dans les formes
tous une mutation du gène de la fibrilline de type 1. Certains complètes, et l’atteinte pulmonaire (pneumothorax) est rare.
présentent une mutation du gène codant pour le récepteur 2 [5] La multiplicité des signes cliniques et des systèmes atteints
et peut-être du récepteur de type 1 du transforming growth factor souligne l’importance, pour porter le diagnostic, de la réunion
bêta (TGF-b). D’autres ne présentent aucune mutation mise en de l’avis de différents spécialistes. Du fait de la grande variabilité

Tableau 1.
Critères diagnostiques du syndrome de Marfan (selon [4]).

Système Signes cliniques majeurs Signes cliniques mineurs Définition de l’atteinte du
système
Squelettique Pectus carinatum, ou excavatum nécessitant Pectus excavatum modéré Majeure : si au moins 4 signes
la chirurgie Hyperlaxité ligamentaire cliniques majeurs sont présents
Rapport segment supérieur/segment inférieur Palais ogival avec chevauchement des dents
bas, ou envergure/taille > 1,05
Faciès
Signe du poignet ou du pouce
Scoliose > 20 ou spondylolisthésis
Extension maximale des coudes < 170
Pied plat
Protrusion acétabulaire
Oculaire Ectopie cristalline Cornée plate Présence d’au moins 2 signes
Globe oculaire allongé mineurs
Iris hypoplasique ou hypoplasie du muscle
ciliaire
Cardiovasculaire Dilatation de l’aorte ascendante intéressant Insuffisance aortique Présence d’au moins 1 signe mineur
les sinus de Valsalva Prolapsus valvulaire mitral avec ou sans fuite
Dissection aortique Dilatation de l’artère pulmonaire avant l’âge
de 40 ans
Calcifications de l’anneau mitral avant l’âge
de 40 ans
Anévrisme ou dissection de l’aorte abdominale
avant l’âge de 50 ans
Pulmonaire Pneumothorax spontané Présence d’au moins 1 signe mineur
Bulle apicale
Cutané Vergetures (à l’exclusion de : grossesse, Présence d’au moins 1 signe mineur
perte de poids)
Hernies récidivantes
Dure-mère Ectasie de la dure-mère lombosacrée Présence du signe majeur
Génétique Un parent direct ayant les critères diagnostiques
Mutation de FBN1 déjà connue pour provoquer
un syndrome de Marfan
Présence d’un marqueur génétique, proche
du gène de la fibrilline de type I, se transmettant
avec la maladie dans la famille.
FBN1 : fibrilline de type 1.

2 Angéiologie


Syndrome de Marfan ¶ 19-1840

Figure 1.
A. Signe du poignet.
B. Forme typique de Marfan.

acellulaires riches en polysaccharides ne permettent pas
d’orienter le diagnostic. Un aspect similaire s’observe en cas
d’anévrisme aortique d’origine génétique lié à une mutation du
gène codant pour la fibrilline de type 1 (FBN1), du récepteur
1 ou 2 du TGF-b (TGFBR1 et TGFBR2), la myosine (MYH11) ou
l’actine (ACAT2). L’aspect histologique est également identique
en cas d’anévrisme associé à une bicuspidie [7] de la valve
aortique, ou observé en cas d’anévrisme sur valve tricuspide,
sans facteur familial, observé chez les sujets plus âgés. Ce sont
les caractéristiques cliniques associées qui permettent d’orienter
le diagnostic, et la recherche génétique le cas échéant.

Physiopathologie
La monotonie de l’aspect histologique illustre la réalité d’une
« voie finale commune », suite d’évènements communs aux
Figure 2. Ectopie du cristallin. différentes causes d’anévrismes aortiques, et qui peuvent être
déclenchés par différents signaux. L’activation des métallopro-
téases (enzymes utilisant le zinc comme cofacteur et dégradant
des signes cliniques (Fig. 3), l’évocation du diagnostic devrait les protéines de la matrice extracellulaire) a été montrée par de
être systématique devant tout anévrisme ou dissection de multiples études. Nous avons récemment montré la présence de
l’aorte, et ce d’autant plus que l’origine athéromateuse est certaines formes dans les zones riches en muccopolysaccharides.
moins probable, ainsi que devant toute ectopie du cristallin ou La présence de ces protéases est probablement la conséquence
la présence de signes squelettiques. de l’entrée en apoptose des cellules musculaires lisses de la
paroi, qui libèrent alors ces enzymes. La raison pour laquelle les
cellules musculaires lisses disparaissent n’est pas claire ; dans le
syndrome de Marfan, on a proposé que l’anomalie de la matrice
■ Atteinte cardiaque extracellulaire qui résulte de l’anomalie de la fibrilline, pourrait
être le facteur favorisant.
Atteinte aortique La fibrilline de type 1 intervient lors de la formation des
fibres d’élastine, pour lesquelles elle pourrait jouer un rôle de
La gravité du syndrome de Marfan vient du risque de dissec-
« tuteur ». L’anomalie de la fibrilline entraînerait donc directe-
tion aortique qui lui est associé. La dissection aortique est ici
ment une anomalie des fibres d’élastine. L’anomalie des fibres
précédée d’une dilatation aortique, si bien que le diamètre
d’élastine explique la fragilité de la paroi aortique des patients,
aortique est le meilleur marqueur du risque de dissection d’un
qui est également « rigide » avec perte de son élasticité.
patient.
Un modèle de souris KI pour une mutation humaine de la
fibrilline de type 1 a été réalisé, qui exprime des anomalies
Histologie
proches des anomalies observées chez les patients présentant un
Sur le plan histologique (Fig. 4) la paroi d’un patient présen- syndrome de Marfan. Notamment, une dilatation aortique
tant un syndrome de Marfan est identique à la paroi aortique survient avec une désorganisation de la structure de la paroi [8].
d’un patient présentant un anévrisme de l’aorte ascendante Les fibres d’élastine sont rompues, l’épaisseur de la paroi est
d’autre origine. La disparition des cellules musculaires lisses, la augmentée. Dans ce modèle, dans lequel surviennent également
fragmentation des fibres d’élastine, l’apparition de zones un prolapsus valvulaire mitral avec épaississement des valves,

Angéiologie 3



Figure 4. Aspect histologique de la paroi aortique normale et chez un
patient présentant un syndrome de Marfan (A à C) : les ﬁbres d’élastine
(en vert) sont fragmentées et désorganisées. Des zones acellulaires sont
présentes. Sur la coloration en éosine et bleu alcian, les zones acellulaires
riches en mucopolysaccharides sont bien visibles et expliquent la fragilité
Figure 3.
de la paroi aortique.
A. Dilatation typique de l’aorte ascendante localisée sur les sinus de
Valsalva (aortographie).
B. Image de dissection de l’aorte thoracique descendante et un ané- par un anticorps anti-TGF-b permet de limiter la dilatation
vrisme de l’aorte abdominale chez la ﬁlle (scanner avec reconstruction), aortique chez les souriceaux. Enfin, le même résultat peut être
illustrant la variabilité d’expression de la maladie dans une même famille, obtenu en donnant aux souriceaux du losartan [8] . Cette
et le fait que l’ensemble de l’aorte présente une anomalie de structure. molécule permet de limiter la dilatation aortique, et parallèle-
ment de diminuer le taux de cellules positives pour le
smad-2 phosphorylé.
un emphysème pulmonaire et une myopathie squelettique, il a L’applicabilité de ces résultats aux patients présentant un
été mis en évidence des indicateurs d’une activation de la voie syndrome de Marfan est en cours d’évaluation dans des études
du TGF-b [9]. randomisées conduites aux États-Unis (losartan contre bêtabo-
Le TGF-b est une cytokine, synthétisée par les cellules quant) ou en Europe, notamment en France (losartan en plus
musculaires lisses sous forme de dimère (Fig. 5). Cette molécule du bêtabloquant).
est stockée au niveau des microfibrilles, et notamment de la Se pose également la question de la spécificité de cette
fibrilline 1. Elle agit en se fixant sur des récepteurs (TGFBR2), observation : le taux de smad-2 phosphorylé est augmenté dans
lesquels recrutent d’autres récepteurs (TGFBR1), qui se phos- des parois aortiques de patients présentant une mutation de la
phorylent et activent le smad-2 en le phosphorylant. Smad- fibrilline, mais également chez les patients porteurs d’une
2 est un intermédiaire intracellulaire qui est transloqué dans le mutation du récepteur 2 du TGF-b, mutation qui bloque la
noyau où il modifie l’expression de certains gènes, notamment transmission du signal par ce récepteur. Chez ces patients, la
ceux codant pour la synthèse des protéines de la matrice stimulation de la voie du TGF-b est inattendue et actuellement
extracellulaire. inexpliquée.
Dans le modèle de souris Marfan KI, porteuse d’une mutation Par ailleurs, la paroi artérielle des patients qui présentent un
humaine de la fibrilline de type 1, le taux de smad-2 est élevé syndrome de Marfan n’est pas plus élastique, comme on le
dans les cellules musculaires lisses de la paroi aortique notam- pense généralement, mais moins élastique : en effet, la rupture
ment (Fig. 6). Plus intéressant, le blocage de la voie du TGF-b des fibres d’élastine conduit à ce que la tension ne soit plus

4 Angéiologie



TGF-β BMP 1,00

Membrane plasmique
0,75

ALK5 ALK1,2,3,6
0,50
TGFBR2 BMPR2
smad2/3 smad1/5/8
smad7 smad6 0,25
P P
P
0
smad4
0 20 40 60 80
Temps d'analyse
P P
P P
Tableau clinique incomplet, chez l'adulte
Tableau clinique complet, chez l'adulte
P P Figure 7. Âge d’apparition de la dilatation aortique suivant que le
P Expression P Expression
génique génique tableau clinique est complet ou incomplet, en cas de présence d’une
mutation de la ﬁbrilline de type 1 [14].

Noyau
d’élastine, ensuite c’est la partie de l’aorte dans laquelle les
Figure 5. Voie du TGF-b : l’activation du récepteur TGFBR2 par le variations volumiques entre systole et diastole sont les plus
TGF-b, entraîne une phosphorylation du TGFBR1 qui à son tour phospho- importantes et donc la plus susceptible de montrer sa fragilité.
ryle smad2, lequel va dans le noyau en se combinant à d’autres molécules. La dilatation aortique est un des critères majeurs du diagnos-
Dans le noyau, le complexe moléculaire modiﬁe l’expression génique. tic de la maladie, et pose un certain nombre de problèmes
BMP : bone morphogenetic protein. pratiques : la dilatation est généralement définie comme un
diamètre au-dessus des valeurs « normales ». Il est cependant
clair qu’un sujet dont l’aorte a un diamètre initialement
inférieur à la valeur moyenne de la population générale peut se
Croissance dilater légèrement sans que le diamètre aortique ne sorte des
(mm)/6 mois Croissance aortique valeurs normales (définies généralement comme les valeurs
rencontrées chez 95 % de la population, soit moyenne ±
1
2 écarts-types). On a tenté de résoudre ce problème en utilisant
0,9 un rapport des diamètres (diamètre de l’aorte au niveau des
0,8 sinus/diamètre de l’anneau aortique), mais l’imprécision dans la
0,7 mesure du diamètre de l’anneau aortique limite l’utilisation de
cette approche.
0,6 La dilatation aortique se développe au cours du temps et peut
0,5 ne pas être apparente, notamment chez les enfants. La fré-
0,4 quence de la dilatation aortique dans la population des patients
qui présentent une mutation du gène de la fibrilline de
0,3 type 1 est illustrée par la Figure 7 [14].
0,2 Étant donné l’importance de cette mesure il faut qu’elle soit
0,1 réalisée de façon totalement standardisée pour que les risques
d’erreur soient minimes et la reproductibilité maximale. Les
0
valeurs normales établies dans la population l’ont été en suivant
Souris Placebo Propranolol Losartan
sauvage certaines règles de mesure [15]. Les normes les plus utilisées sont
n =10 n=7 n=5
n = 11 celles publiées par Roman en 1989 [16], qui sont établies à partir
C1039G/+ d’une population de taille limitée, et sont imparfaites [17]. Elles
sont probablement imparfaites surtout chez les enfants pour qui
Figure 6. Modèle murin de syndrome de Marfan. Croissance aortique elles peuvent conclure à tort à une dilatation aortique (au cours
durant 6 mois de traitement (d’après [8]). de la croissance, la dilatation aortique apparente va « régresser »,
et pouvoir « disparaître ») [18, 19]. De ce fait, de nouvelles normes
ont été développées (Gautier M. et al., Am J Cardiol 2009, sous
compensée que par les fibres de collagène et les autres structures presse). La Figure 8 montre la technique de mesure à utiliser, en
qui sont moins élastiques [10-12]. De ce fait, la pression artérielle voie parasternale, en incluant la paroi antérieure et non la paroi
centrale est augmentée chez ces patients en proportion de la postérieure, en s’assurant de mesurer le diamètre perpendiculai-
dilatation aortique, et favorise à son tour la dilatation aortique, rement à l’axe de l’aorte. Cette mesure généralement réalisée par
donc la rigidité de la paroi [13]. échographie (et fiable) peut parfois être difficile, et il faut alors
la réaliser avec une autre technique en appliquant les mêmes
Clinique règles. La mesure effectuée sur des coupes horizontales sur un
L’atteinte aortique prédomine sur la partie initiale de l’aorte scanner peut conduire à surestimer les diamètres. Se pose
si bien que la dilatation est maximale au niveau des sinus de notamment le problème du diamètre à retenir en cas de
Valsalva. Ceci est vrai lorsque la mutation en cause est une dilatation asymétrique [20].
mutation du gène de la fibrilline, mais également des récepteurs Dans tous les cas, une dilatation aortique doit conduire à
au TGF. À l’inverse, la dilatation aortique associée à la présence réaliser une enquête familiale, du fait de la fréquence des formes
d’une valve bicuspide est maximale au-dessus de la jonction familiales d’anévrisme de l’aorte ascendante [21].
sinotubulaire et prédomine sur la convexité. La raison de la
localisation préférentielle de la dilatation aortique à la partie Dissection de l’aorte
proximale est probablement la conjonction de deux facteurs : La dissection aortique survient très généralement au niveau
d’abord c’est la partie de l’aorte qui est la plus riche en fibres de l’aorte ascendante, et peut s’étendre au niveau de la crosse

Angéiologie 5



et peut faire perdre la continence valvulaire. C’est ce mécanisme
qui est en cause le plus souvent, et la fuite est grossièrement
proportionnelle à la dilatation aortique, rare avant 50 mm. Le
deuxième mécanisme qui peut également être en cause, moins
Ao fréquemment, est le prolapsus d’une des valves aortiques, et
4 enfin une endocardite peut aggraver une fuite. En pratique, de
3 nos jours, les fuites aortiques observées chez les patients sont
généralement modérées et l’indication est portée sur le diamètre
2 aortique ou son évolution. Les fuites aortiques qui nécessitent
1 une intervention chirurgicale sont surtout celles qui peuvent
survenir après chirurgie de l’aorte ascendante.

VG ■ Traitement
OG Le traitement de la dissection de l’aorte doit être préventif. Il
repose sur l’éducation du patient, les bêtabloquants, la sur-
veillance échocardiographique régulière et la chirurgie de
remplacement de l’aorte préventive.

Traitement médical : limitation des sports,
traitement bêtabloquant, prévention
Figure 8. Technique de mesure du diamètre aortique. VG : ventricule
gauche ; Ao : aorte ; OG : oreillette gauche. de l’endocardite éventuellement [24-26]
Le patient doit éviter les efforts au cours desquels la pression
artérielle systolique et donc la contrainte appliquée sur la racine
et des vaisseaux du cou et au niveau de l’aorte descendante de l’aorte s’élève brutalement et de façon importante ; il existe
(Fig. 3). La dissection de l’aorte descendante est une complica- une classification des sports par l’American College of Cardio-
tion plus rare du syndrome de Marfan (30 des 415 Marfan dans logy qui peut être utilisée pour guider les patients [27].
notre série, soit 7,2 %). Dans trois quarts des cas elle correspond Il faut également éviter les sports comportant des accéléra-
à l’extension d’une dissection de l’aorte ascendante, laquelle a tions et des décélérations brutales, ainsi que les sports de
justifié un traitement chirurgical en urgence. Elle se complique contact pour limiter les risques oculaires.
souvent d’une dilatation progressive qui impose l’intervention. Les bêtabloquants diminuent la vitesse d’éjection aortique et
Enfin, il n’est pas observé au cours du syndrome de Marfan de ainsi la vitesse de distension de l’aorte, et probablement surtout
dissections d’artères de moyen calibre : la dissection des la fréquence [28]. Leur bénéfice a été confirmé par une étude
vaisseaux du cou, des artères digestives, rénales, des membres randomisée contre placebo en simple aveugle, réalisée par
inférieurs est l’extension d’une dissection aortique, et la maladie l’équipe de l’hôpital John Hopkins, chez 70 patients de plus de
ne prédispose pas à la dissection des vaisseaux cérébraux. 12 ans (Fig. 7). Dans le groupe de patients recevant le bêtablo-
quant (32 patients), la dilatation aortique était moins rapide, la
Facteurs favorisant la dissection aortique survenue d’une dissection aortique plus rare (2 contre 4 dans le
La dissection de l’aorte ascendante a d’autant plus de risque groupe placebo) et le taux global de complications (décès,
de survenir que : dissection, diamètre supérieur à 60 mm, insuffisance aortique
• le diamètre aortique est plus élevé [22] ; on considère que le chirurgicale) moindre (5/32 patients recevant un bêtabloquant
risque est faible (bien que non nul) lorsque le diamètre et 9/38 patients recevant un placebo). Chez les enfants, aucune
aortique au niveau des sinus de Valsalva reste en dessous de étude n’a définitivement établi un bénéfice équivalent, en partie
50 à 55 mm. Elle ne survient qu’exceptionnellement en au moins à cause de la difficulté de réalisation d’une étude de
l’absence de dilatation ; ce type (le diagnostic est difficile chez les enfants du fait de
• le diamètre aortique augmente : la dilatation rapide d’une l’apparition progressive des signes au cours de la vie) ; ceci
aorte jusque là stable doit faire répéter l’examen, confirmer la étant, les études rétrospectives indiquent toutes un bénéfice du
valeur par une autre technique d’imagerie et considérer traitement [29] . Il semble logique de protéger l’aorte avant
l’intervention avant que la dissection ne survienne ; qu’une dilatation (qui témoigne déjà d’un remaniement impor-
• la dilatation aortique s’étend au-delà de la jonction sinotubu- tant de l’aorte) ne soit survenue, dès que la fragilité de l’aorte
laire ; est établie. Le bénéfice des bêtabloquants est établi y compris
• il existe une histoire familiale de dissection de l’aorte : bien pour les patients dont le diamètre aortique est initialement
qu’une grande variabilité phénotypique soit observée dans normal. Il a été suggéré que le bénéfice du traitement bêtablo-
une même famille, il semble que le risque de dissection quant était plus marqué si l’aorte était moins dilatée [30]. La
précoce soit plus important si un autre membre de la famille molécule utilisée est par exemple l’aténolol, à la dose de 100 mg
a présenté une dissection aortique jeune ou alors que les si possible.
sinus de Valsalva n’étaient que peu dilatés ; Le traitement bêtabloquant doit être poursuivi après chirurgie
• le patient réalise des efforts isométriques qui s’accompagnent de remplacement de l’aorte ascendante, car l’ensemble de l’aorte
d’une augmentation importante de la pression artérielle est modifié par la maladie et une dissection de l’aorte descen-
systolique et augmentent ainsi la contrainte appliquée à dante reste possible [31].
l’aorte initiale [23]. Il faut donc déconseiller les sports qui Les alternatives au traitement bêtabloquant ne doivent
impliquent ce type d’effort, tels le basket-ball, le tennis, le s’envisager aujourd’hui qu’en cas d’intolérance. Les inhibiteurs
hand-ball, le volley-ball et, bien sûr, la musculation que ces calciques ralentisseurs sont les alternatives les plus acceptées [32].
patients pourraient être désireux de pratiquer du fait de la L’inhibition du système rénine-angiotensine par un inhibiteur
diminution de la masse musculaire qui accompagne parfois le de l’enzyme de conversion (IEC) ou un sartan peut être propo-
syndrome ; sée, mais le bénéfice de cette attitude n’est pas validé chez
• le patient est hypertendu ; l’homme. On ne dispose que de peu d’études rétrospectives,
• le patient ne prend pas de traitement bêtabloquant ; non randomisées, portant sur de petits effectifs [33]. Une étude
• la patiente est enceinte (cf. infra). récente suggère qu’un IEC est bénéfique sur l’évolution du
La dilatation aortique peut également être responsable d’une diamètre aortique, mais dix patients ont été comparés à sept
incontinence valvulaire : en effet les valves aortiques sont contrôles dans une étude monocentrique, et la nature des
appuyées sur la paroi aortique, et une modification de la résultats impose une confirmation par d’autres études multicen-
géométrie de la racine aortique modifie la géométrie des valves triques plus importantes qui sont en cours ou sur le point de

6 Angéiologie



débuter [34, 35] . Il est clair au vu des données récentes de
physiopathologie observées chez les souris [8] que les résultats Groupe contrôle (n = 38)
des études réalisées chez l’homme sont attendus avec
impatience.

3
Traitement chirurgical :
remplacement de l’aorte ascendante

Ratio aortique
Le traitement chirurgical repose sur le remplacement de
l’aorte ascendante. L’ensemble de la paroi est fragile ; l’ensemble
de l’aorte ascendante doit être remplacé et il ne doit pas 2
persister de collerette de tissu aortique natif au-dessus des
valves : le tube sus-coronaire est à bannir. On peut ou non y
associer un remplacement valvulaire. Le traitement chirurgical
préventif ne prévient pas tous les problèmes susceptibles de
survenir sur l’aorte, notamment les risques de dissection de
1
l’aorte descendante [36]. 0 50 100 150
Mois de suivi
Intervention de Bentall
L’intervention de Bentall a réellement transformé le pronostic Groupe traitement (n = 32)
des patients présentant un anévrisme ou une dissection de
2

Ratio aortique
l’aorte ascendante. Elle consiste à remplacer l’aorte ascendante
et la valve aortique par un tube en Dacron® dans lequel a été
cousue une valve prothétique généralement mécanique. Les
coronaires sont réimplantées ensuite dans le tube en Dacron®
aortique de préférence directement.
1
Préservation de la valve aortique 0 50 100 150

On peut tenter de conserver la valve aortique native lors du Mois de suivi
replacement de l’aorte ascendante en dehors du contexte
Figure 9. La dilatation aortique est ralentie par le traitement bêtablo-
d’urgences (intervention de Yacoub ou de Tyrone David). Ces
quant : 70 patients présentant un syndrome de Marfan ont été répartis en
interventions comprennent une résection complète de l’aorte
deux groupes : le groupe contrôle ne prenait pas de bêtabloquant alors
ascendante, et ne laissent aucune collerette aortique au-dessus
que le groupe traitement recevait du propranolol à une dose suffisante
des valves. Elles nécessitent une grande expertise de la part du
pour limiter la fréquence cardiaque à moins de 110 à l’effort. Le ratio
chirurgien et l’acceptation de la part du patient de deux
aortique, sur l’axe des X, correspond au rapport diamètre aortique mesuré
risques : tout d’abord, que le résultat évalué en peropératoire
sur diamètre aortique théorique, et l’axe des Y représente les mois de
soit mauvais et que cela conduise à remplacer la valve (et il faut
qu’un accord ait été obtenu sur le type de valve à mettre en suivi [37].
place dans cette éventualité), et ensuite un risque plus élevé de
réintervention du fait de l’apparition d’une fuite secondaire ou
de l’aggravation d’une fuite initialement minime. Les fuites de mesure (Fig. 9), et comparer les résultats obtenus aux valeurs
précoces importantes sont souvent le fait de problèmes techni- normales compte tenu de l’âge, du poids, du sexe et de la
ques et théoriquement dépistées par l’échographie transœso- taille [37]. Des valeurs normales du diamètre au niveau du sinus
phagienne peropératoire. L’existence d’une fuite excentrée, de Valsalva ont été publiées par Roman, et sont largement
témoin d’un prolapsus d’une valve aortique, serait un facteur utilisées pour les adultes.
indiquant un plus grand risque d’aggravation de la fuite au La dilatation aortique peut également être responsable d’une
cours du suivi. incontinence valvulaire : en effet, les valves aortiques sont
appuyées sur la paroi aortique, et une modification de la
Indication opératoire géométrie de la racine aortique modifie la géométrie des valves
et peut faire perdre la continence valvulaire. C’est ce mécanisme
L’indication opératoire est portée sur un faisceau d’argu- qui est en cause le plus souvent, et la fuite est grossièrement
ments : proportionnelle à la dilatation aortique, rare avant 50 mm. Le
• le diamètre aortique maximal, généralement au niveau des deuxième mécanisme qui peut également être en cause, moins
sinus de Valsalva : on propose une intervention lorsque le fréquemment, est le prolapsus d’une des valves aortiques, et
diamètre aortique est de 50 mm avec l’idée de : enfin une endocardite peut aggraver une fuite. En pratique, de
C limiter le risque de dissection, nos jours, les fuites aortiques observées chez les patients sont
C mais surtout de permettre une chirurgie de remplacement généralement modérées et l’indication est portée sur le diamètre
de l’aorte ascendante qui préserve les valves aortiques aortique ou son évolution.
natives et évite ainsi au patient (ou à la patiente, notam-
ment en cas de désir de grossesse) les problèmes liés aux Surveillance après l’intervention
valves mécaniques et au traitement anticoagulant. Les
Après remplacement de l’aorte ascendante, les patients
recommandations de l’European Society of Cardiology
nécessitent toujours une surveillance régulière : comme il est
(ESC) récentes parlent même d’une indication opératoire à
souligné plus haut, c’est l’ensemble de l’aorte qui est fragile
porter à 45 mm, mais de nombreuses équipes préfèrent chez les patients présentant un syndrome de Marfan. En
attendre 50 mm [24] (dans notre population de plus de conséquence :
800 patients, la première cause de mortalité est la chirurgie • le traitement bêtabloquant doit être poursuivi après l’inter-
cardiaque préventive) ; vention. Ce traitement est encore plus impératif lorsqu’une
• l’augmentation du diamètre aortique, ce qui ne saurait trop dissection de l’aorte a touché l’aorte descendante qui n’a très
faire souligner l’importance d’une surveillance régulière, généralement pas été remplacée, au moins d’emblée ;
annuelle, et semestrielle lorsque l’on s’approche des diamètres • l’aorte doit être surveillée par un examen permettant de la
où la chirurgie est recommandée. visualiser dans son intégralité, tel que le scanner spiralé ou la
Il faut apporter le plus grand soin à la réalisation de l’examen résonance magnétique nucléaire (RMN), à réaliser dans des
(généralement échocardiographique), standardiser les méthodes centres habitués à la mesure des paramètres aortiques. On

Angéiologie 7



peut proposer une surveillance tous les 2 ans en l’absence de
dissection ou de dilatation importante, surveillance à renfor- 4,4
cer en cas de complication. 4,5
4
Dissection aortique 3,5
Le traitement de la dissection aortique est le même chez les 3

% années
patients Marfan que dans la population générale : la dissection 2,5
de l’aorte ascendante justifie une intervention en urgence, et la
2 1,6
dissection de l’aorte descendante relève initialement d’un 1,4
traitement médical sous surveillance régulière du diamètre par 1,5
0,9
IRM ou scanner. L’indication opératoire est généralement posée 1
pour des diamètres de l’ordre de 60 mm, et la pose de prothèse
0,5
endovasculaire est tout à fait expérimentale dans cette indica-
tion à ce jour. Les premiers résultats sont plutôt décourageants. 0
MFSP+ MFSP+ MFSP+ MFSP–
Atteinte mitrale pendant hors
la grossesse grossesse
L’atteinte mitrale est fréquente, mais se limite généralement
à un prolapsus mitral avec fuite minime ou modérée. Le Figure 10. Risque de dissection ou de chirurgie aortique chez des
remaniement de la valve est souvent moins marqué que lors femmes ayant eu des enfants (MFSP+) ou n’ayant pas eu d’enfant (MFSP-)
d’une maladie de Barlow habituelle, même s’il arrive qu’un pendant la grossesse et en dehors de la grossesse. Chez ces femmes, le
aspect franchement myxoïde soit retrouvé. Son traitement diagnostic de Marfan n’était pas porté avant la grossesse [38].
repose surtout sur la prévention de l’endocardite d’Osler. Ceci
étant, une fuite importante peut survenir en cas de rupture de
cordage. Lorsque le diamètre aortique est supérieur à 40 mm, on
déconseille généralement la poursuite de la grossesse. Si la
Intervention sur la valve mitrale femme choisissait néanmoins de poursuivre sa grossesse, une
surveillance étroite par échocardiographie est recommandée, en
L’intervention sur la valve mitrale n’est nécessaire que chez
plus du traitement bêtabloquant. On peut alors également
une minorité des patients présentant un syndrome de Marfan et
limiter les risques en limitant les activités et en réalisant une
un prolapsus valvulaire. Ceci étant, les indications sont les
césarienne sous surveillance volémique stricte, dès que la
mêmes que dans la population non Marfan, avec deux particu-
viabilité du fœtus le permet, c’est-à-dire à la 38e semaine. Cette
larités :
attitude ne dispense pas de surveiller l’évolution du diamètre
• il est souvent possible de faire une plastie valvulaire, dont les
aortique au décours par échocardiographie.
bons résultats sont maintenus dans le temps, même si le
La maladie de Marfan ne contre-indique pas la contraception
prolapsus est volontiers bivalvulaire. Parfois la dilatation
par pilule.
importante de l’anneau complique le geste ;
• il est parfois difficile de décider que faire sur une aorte un
peu dilatée chez un patient chez qui on réalise une plastie
mitrale, ou inversement chez un patient qui va avoir une ■ Syndrome de Marfan néonatal
intervention de remplacement de l’aorte ascendante et qui
Le syndrome de Marfan peut se révéler très précocement, au
présente un prolapsus avec une fuite dont on a l’impression
cours de la vie intra-utérine ou au cours des premiers mois de
qu’elle augmente.
la vie. Il s’agit de néomutations (ces formes ne sont pas
observées lorsque le syndrome de Marfan est transmis par l’un
des parents). Il s’agit de formes particulièrement sévères, qui
■ Grossesse sont en règle létales dans les premiers mois ou les premières
années de la vie. Généralement, la valve mitrale est fuyante, ce
La grossesse est associée à un risque plus élevé de dissection
qui peut entraîner une insuffisance cardiaque, et la dilatation
aortique : dans notre série, le risque de dissection aortique était
aortique importante. Il est rare que la dissection survienne si
de 4,4 % par grossesse contre 0,9 % par an chez des femmes
précocement, et les enfants décèdent souvent d’insuffisance
chez qui le diagnostic de Marfan n’était pas connu et qui ne
cardiaque. Leur morphotype est particulier avec un aspect en
prenaient pas de précaution particulière ou de traitement [38]
flexion. Il s’agit toujours de néomutations, c’est-à-dire qu’aucun
(Fig. 10).
des deux parents n’est atteint, et la mutation siège dans une
On considère actuellement que le risque de dissection est
région particulière du gène de la fibrilline (exons 24 à 32). Les
faible si le diamètre de l’aorte avant la grossesse est inférieur à
raisons de la gravité de l’atteinte ne sont pas éclaircies, et cette
40 mm ; en effet, ce diamètre est inférieur à celui des femmes
forme réalise la seule relation génotype/phénotype qui ait pu
participant aux études et qui ont présenté une complication.
être reconnue dans cette pathologie.
Une étude récente prospective chez des femmes suivies et
traitées a même suggéré que la grossesse restait possible lorsque
le diamètre aortique était légèrement supérieur à 40 mm. Un
traitement bêtabloquant est conseillé au cours de la grossesse et ■ Nouveaux syndromes proches
n’induit pas de problèmes lors de l’accouchement s’il a lieu du syndrome de Marfan
dans un centre expérimenté. Il ne faut pas arrêter ce traitement
au moment de l’accouchement pour permettre l’allaitement : Nous avons vu que les mutations du récepteur 2 du TGF-b
plusieurs femmes ont présenté des dissections de l’aorte descen- pouvaient provoquer des tableaux cliniques de maladie de
dante après une telle attitude. Marfan remplissant les critères de Ghent (MFS2) [5]. Ces mêmes
On propose généralement de poursuivre la grossesse à son mutations peuvent également entraîner des tableaux de dilata-
terme si la surveillance échocardiographique étroite (tous les tion familiale aortique isolée, avec transmission dominante
trimestres, puis tous les mois au cours du troisième trimestre, autosomique, mais avec parfois saut de génération [39] . À
puis 2 à 4 semaines après l’accouchement) retrouve des diamè- l’inverse, elles peuvent également donner des tableaux beau-
tres aortiques stables. L’accouchement peut alors avoir lieu par coup plus complexes (syndrome de Loeys Dietz) [40] , avec
voie basse, en prenant garde de limiter les variations de pression tortuosité artérielle, luette bifide, hypertélorisme (écartement
artérielle secondaires aux variations volémiques, en rapport par anormal des yeux), troubles du développement avec craniosy-
exemple avec une anesthésie péridurale. nostose. Sur le plan cardiovasculaire, la particularité de ce

8 Angéiologie



syndrome semble être une fragilité artérielle accrue. Il est [6] Nemet AY, Assia EI, Apple DJ, Barequet IS. Current concepts of ocular
intéressant de noter que, bien que la mutation du récepteur manifestations in Marfan syndrome. Surv Ophthalmol 2006;51:
bloque la transmission du signal, les mêmes indices d’activation 561-75.
de la voie du TGF-b sont observés dans les parois aortiques de [7] Bauer M, Pasic M, Meyer R, Goetze N, Bauer U, Siniawski H, et al.
ces patients, ce qui illustre bien le côté partiel de la compréhen- Morphometric analysis of aortic media in patients with bicuspid and
sion que l’on a encore de ce syndrome. Les mutations du tricuspid aortic valve. Ann Thorac Surg 2002;74:58-62.
récepteur 1 du TGF-b sont plus rares et semblent donner des [8] Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK,
syndromes proches. et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse
Une famille de Dijon a été rapportée avec mutation du gène model of Marfan syndrome. Science 2006;312:117-21.
de la myosine (MYH-11) [41], responsable d’une forme familiale [9] Neptune ER, Frischmeyer PA, Arking DE, Myers L, Bunton TE,
d’anévrisme de l’aorte ascendante, avec persistance du canal Gayraud B, et al. Dysregulation of TGF-beta activation contributes to
artériel. Enfin, une autre mutation du gène de l’actine de la pathogenesis in Marfan syndrome. Nat Genet 2003;33:407-11.
cellule musculaire lisse (ACTA-2) a récemment été rapportée [10] Hirata K, Triposkiadis F, Sparks E, Bowen J, Wooley CF, Boudoulas H.
dans des formes familiales d’anévrisme aortique associé à un The Marfan syndrome: abnormal aortic elastic properties. J Am Coll
livedo racemosa [42]. Le lien entre l’anomalie de la protéine Cardiol 1991;18:57-63.
contractile et la formation d’un anévrisme de l’aorte ascendante [11] Jeremy RW, Huang H, Hwa J, McCarron H, Hughes CF, Richards JG.
n’est pas complètement compris. Relation between age, arterial distensibility, and aortic dilatation in the
Marfan syndrome. Am J Cardiol 1994;74:369-73.
[12] Nollen GJ, Westerhof BE, Groenink M, Osnabrugge A, van der
■ Conclusion Wall EE, Mulder BJ. Aortic pressure-area relation in Marfan patients
with and without beta blocking agents: a new non-invasive approach.
Le syndrome de Marfan est une maladie génétique sous- Heart 2004;90:314-8.
diagnostiquée. Sa recherche devrait être systématique devant [13] Jondeau G, Boutouyrie P, Lacolley P, Laloux B, Dubourg O,
tout anévrisme de l’aorte ascendante non athéromateux. Son Bourdarias JP, et al. Central pulse pressure is a major determinant of
diagnostic conduit à une limitation des efforts violents, la mise ascending aorta dilation in Marfan syndrome. Circulation 1999;99:
en route d’un traitement bêtabloquant, et à une surveillance 2677-81.
régulière du diamètre de l’aorte ascendante par échocardiogra- [14] Faivre L, Collod-Beroud G, Child A, Callewaert B, Loeys BL,
phie qui permet de porter l’indication opératoire avant que la Binquet C, et al. Contribution of molecular analyses in diagnosing
dissection ne survienne, en permettant parfois de conserver les Marfan syndrome and type I fibrillinopathies: an international study of
valves natives. Cette prise en charge a permis un allongement 1009 probands. J Med Genet 2008;45:384-90.
[15] el Habbal M, Somerville J. Size of the normal aortic root in normal
de l’espérance de vie des patients de l’ordre de 30 ans. Peut-
subjects and in those with left ventricular outflow obstruction. Am
être les progrès médicaux futurs permettront-ils de retarder,
J Cardiol 1989;63:322-6.
voire d’éviter la chirurgie cardiaque.
[16] Roman MJ, Devereux RB, Kramer-Fox R, O’Loughlin J. Two-
dimensional echocardiographic aortic root dimensions in normal
children and adults. Am J Cardiol 1989;64:507-12.
[17] Reed CM, Richey PA, Pulliam DA, Somes GW, Alpert BS. Aortic
“ Points essentiels [18]
dimensions in tall men and women. Am J Cardiol 1993;71:608-10.
Gutgesell HP, Rembold CM. Growth of the human heart relative to
body surface area. Am J Cardiol 1990;65:662-8.
La maladie de Marfan est de transmission dominante [19] Rozendaal L, Groenink M, Naeff MS, Hennekam RC, Hart AA, van der
autosomique. Wall EE, et al. Marfan syndrome in children and adolescents: an
Le risque est la dilatation et la dissection aortique qui adjusted nomogram for screening aortic root dilatation. Heart 1998;79:
justifie une surveillance échographique annuelle. 69-72.
Le traitement repose sur les bêtabloquants, la proscription [20] Meijboom LJ, Groenink M, van der Wall EE, Romkes H, Stoker J,
des sports violents et la chirurgie préventive de Mulder BJ. Aortic root asymmetry in Marfan patients; evaluation by
remplacement de l’aorte ascendante. magnetic resonance imaging and comparison with standard
echocardiography. Int J Card Imaging 2000;16:161-8.
De nouvelles données sur l’implication de la voie du TGF-b
[21] Albornoz G, Coady MA, Roberts M, Davies RR, Tranquilli M,
pourraient révolutionner le traitement médical de la Rizzo JA, et al. Familial thoracic aortic aneurysms and dissections--
maladie de Marfan. incidence, modes of inheritance, and phenotypic patterns. Ann Thorac
Proche de la maladie de Marfan, de nouveaux syndromes Surg 2006;82:1400-5.
sont en cours de description, ayant en commun le risque [22] Davies RR, Goldstein LJ, Coady MA, Tittle SL, Rizzo JA, Kopf GS,
de dissection aortique. et al. Yearly rupture or dissection rates for thoracic aortic aneurysms:
Tous les anévrismes de l’aorte ascendante survenant chez simple prediction based on size. Ann Thorac Surg 2002;73:17-28.
des sujets jeunes sont a priori suspects de présenter un [23] Elefteriades JA, Hatzaras I, Tranquilli MA, Elefteriades AJ, Stout R,
Shaw RK, et al. Weight lifting and rupture of silent aortic aneurysms.
syndrome de Marfan et justifient une enquête familiale. JAMA 2003;290:2803.
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Circulation 2008;117:2802-13.
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■ Références Collignon P, et al. Recommendations for the medical management of
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Angéiologie 9



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624-31. aortic aneurysms and dissections. Nat Genet 2007;39:1488-93.

G. Jondeau (guillaume.jondeau@bch.aphp.fr).
Centre de référence pour les syndromes de Marfan et apparentés, Hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France.
Service de cardiologie, Hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France.
Unité Inserm U698, Hôpital Bichat, 46, rue Henry-Huchard, 75018 Paris, France.
D. Detaint.
F. Arnoult.
Service d’explorations fonctionnelles, Hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France.
G. Delorme.
M. Gautier.
C. Boileau.
Service de biochimie, hormonologie et génétique moléculaire, Hôpital Ambroise Paré, 9 bis, avenue Charles de Gaulle, 92100 Boulogne, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Jondeau G., Detaint D., Arnoult F., Delorme G., Gautier M., Boileau C. Syndrome de Marfan. EMC (Elsevier
Masson SAS, Paris), Angéiologie, 19-1840, 2010.

Disponibles sur www.em-consulte.com
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