Giảm tiểu cầu do thuốc : Cases lâm sàng nhi từ tài liệu y khoa (Drug-induced Thrombocytopenia: Pediatric Cases from the Medical Literature )

1. DITP October 13, 2020
1
Giảm tiểu cầu do thuốc : Cases lâm sàng nhi từ tài
liệu y khoa (Drug-induced Thrombocytopenia:
Pediatric Cases from the Medical Literature )
Source Link: https://www.medscape.com/viewarticle/733695_3
Dịch: dr.nhữ thu hà
Một bệnh nam ,7 tuổi có tiền sử bệnh động kinh và hiện đang điều trị thuốc
Depakin hàng ngày vào khoa hô hấp vì ho ít và sổ mũi ,đau họng kèm sốt cao
39 độ đã được 2 ngày. Làm xét nghiệm thường quy không phát hiện gì bất
thường ngoài CTM có số lượng tiểu cầu 110,000/mm3, NS1 âm tính. Câu hỏi
đặt ra tại sao số lượng tiểu cầu lại hơi thấp so với giá trị bình thường như vậy?
1. Tóm tắt và giới thiệu (Abstract and Introduction):
Giới thiệu (Introduction):
Giảm tiểu cầu do thuốc (Drug-induced thrombocytopenia-DITP) thì hiếm
nhưng có thể gây phản ứng thuốc nghiêm trọng. Hơn 100 thuốc thì có liên quan
với DITP, rất nhiều thuốc được sử dụng phổ biến ở trẻ em. Nó thường không
được nhận ra, và được cho là sepsis hoặc nhầm với xuất huyết giảm tiểu cầu
miễn dịch (immune thrombocytopenic purpura -ITP).Vấn đề “điều trị thuốc
trong nhi khoa- Pediatric Pharmacotherapy) cung cấp một cái nhìn tổng quát
ngắn gọn về những cơ chế cơ bản DITP, mô tả những báo cáo gần đây về những
tác động có hại ở trẻ em đã được báo cáo trong tài liệu y khoa, và cung cấp
thêm tài nguyên cho sự đánh giá và quản lý bệnh nhân.
2. Định nghĩa và những cơ chế được đề xuất(Definition and Proposed
Mechanisms):
▪ Giảm tiểu cầu do thuốc xảy ra khi tiếp xúc với thuốc dẫn đến một sự tiêu
hủy tiểu cầu nhanh hơn qua hệ thống lưới nội mô ( reticuloendothelial
system). Nó thì không liên quan đến sự ức chế sản xuất tiểu cầu. Bệnh
nhân biểu hiện chủ yếu xuất huyết petechiae và vết bầm, thường kèm với
những triệu chứng giống cúm( sốt,ớn lạnh, buồn nôn,nôn) . Một lượng
nhỏ trường hợp sẽ tiến triển tới giảm tiểu cầu nặng (< 20,000/mm3) và
chảy máu nặng. Hiếm trường hợp , DITP gây tử vong.
▪ Có 6 cơ chế khác nhau hiện nay được đề xuất cho sự phát triển của ITP.
Hầu hết trường hợp DITP kết quả từ sự sản xuất kháng thể phụ thuộc
thuốc cái mà gắn với epitopes đặc hiệu trên bề mặt tiểu cầu.
▪ Thuốc gây nhạy cảm được cho là liên kết với cả kháng thể và bề mặt tiểu
cầu, tạo thành liên kết chặt chẽ tại phức hợp glycoprotein IIb / IIIa hoặc
Ib / V / IX, các thụ thể chính đối với fibrinogen và yếu tố von Willibrand
Những kháng thể phụ thuộc thuốc thường phát triển sau 5-14 ngày tiếp

2. DITP October 13, 2020
2
xúc với thuốc nhưng có thể xảy ra với khoảng dài hơn khi thuốc được cho
gián đoạn. Những triệu chứng thường bắt đầu biến mất trong vài ngày kể
từ ngày dừng thuốc, và số lượng tiểu cầu thường trở về mức ban đầu
trong một tuần .Mặc dù những kháng thể phụ thuộc thuốc có thể tồn tại
trong nhiều tháng tới nhiều năm, giảm tiểu cầu sẽ không tái phát (recur)
trừ khi thuốc được đưa vào lại.
3. Chẩn đoán (Diagnosis):
▪ Năm 1998, George và đồng nghiệp đã nghĩ ra một bộ tiêu chuẩn ( a
set of criteria) để giá những bài báo cáo về DITP và mức độ bằng
chứng để xác định 1 thuốc cụ thể nguyên nhân của giảm tiểu cầu ở
một bệnh nhân cụ thể. Để thỏa mãn định nghĩa của DITP, sự cho
thuốc phải có trước sự phát triển giảm tiểu cầu (thrombocytopenia :
số lượng tiểu cầu <100,000/mm3) và sự ngưng thuốc phải đem lại
một sự giải quyết hoàn toàn.Hơn thế nữa những nguyên nhân khác
phải được loại trừ. Các loại thuốc khác được sử dụng trong thời
gian được đề cập phải được tiếp tục hoặc sử dụng lại sau khi giải
quyết tình trạng giảm tiểu cầu để loại trừ vai trò của chúng (to rule
out their role).
▪ Cuối cùng,bất kì 1 sự dùng lại (re-introduction ) thuốc đó phải gây
ra 1 sự giảm tiểu cầu tái diễn. Mặc dù được phát triển từ sự phân
tích case lâm sàng đã được công bố,những tiêu chuẩn này thì rất
hữu ích cho sự xác định chẩn đoán DITP trong thực hành lâm sàng
và quyết định cần cần ngưng thuốc.
▪ Hơn thế nữa để đánh giá lâm sàng, mối quan hệ giữa thuốc và sự
phát triển DITP phải được xác nhận qua tài liệu về những kháng
thể kháng tiểu cầu phụ thuộc thuốc(drug-dependent anti-platelet
antibodies). Một số kĩ thuật tồn tại để xác định sự hiện diện của
kháng thể. Mặc dù sự nhận ra (identification: ID) kháng thể do
heparin thì khá thường xuyên(fairly routine), xét nghiệm kháng thể
liên quan với những thuốc khác có thể mất vài ngày để hoàn thành
và có thể không có sẵn ở tất cả các cơ sở(institutions).Trong khi đó
test (+) thì thường hữu ích để tránh dùng thuốc đó trong tương lai,
test(-) thì không chắc loại trừ DITP vì hiệu giá kháng thể (antibody
titers ) có thể quá thấp để xác định.
4. Những thuốc liên quan đến DITP(Drugs Associated with DITP):
Aster, George và những đồng nghiệp từ Đại học Wisconsin và Oklahoma đã
viết nhiều về chẩn đoán và quản lý DITP trong hơn một thập kỉ. Họ đã hoàn
thành đánh giá hệ thống (systematic review) đầu tiên về trường hợp DITP từ
năm 1998 và đã xuất bản nhiều bản cập nhật từ thời điểm đó. Dựa trên những
đánh giá này , các tác giả đã biên soạn 1 danh sách những thuốc liên quaan phổ
biến với DITP ở người trưởng thành.
Table. Drugs Most Frequently Linked to DITP1

3. DITP October 13, 2020
3
Abciximab Interferon-α
Acetaminophen Linezolid
Carbamazepine LMW heparins*
Chlorothiazide Methyldopa
Chlorpropamide Nalidixic acid
Cimetidine Naproxen
Cyclosporine Oxaliplatin
D-penicillamine Phenytoin
Danazol Procainamide
Diazepam Quinidine
Diclofenac Quinine
Efalizumab Ranitidine
Eptifibatide Rifampin
Fludarabine Tirofiban
Gold salts
Heparin Trimethoprim/sulfamethoxazole
Hydrochlorothiazide Valproic acid
Ibuprofen Vancomycin
Infliximab
*LMW, low-molecular-weight
5. Những báo cáo và loạt case lâm sàng nhi (Pediatric Case Reports and
Series)
▪ Mặc dù hình như xảy ra ít thường xuyên ở trẻ em so với người lớn,
DITP luôn luôn bao gồm chẩn đoán phân biệt giảm tiểu cầu cấp.
Rất nhiều trường hợp DITP ở trẻ được chẩn đoán(misdiagnosed)
nhầm lẫn ngay từ đầu là ITP. Điều này đã được giải thích trong 1

4. DITP October 13, 2020
4
báo báo gần đây của Biner và đồng nghiệp , đã mô tả bé nữ 6 tuổi
nhập viện với lượng tiểu cầu 24,000/mm3 được chẩn đoán ITP.
▪ Sinh thiết tủy xương (bone marrow aspiration) phát hiện tăng
megakaryocytes, dấu hiệu sự phản ứng với phá hủy tiểu cầu đang
diễn ra( on-going platelet destruction). Trẻ được điều trị với
corticosteroids và immune globulin tĩnh mạch trong 6 tháng mà
không cải thiện.Tại một lần tái khám, ghi nhận bệnh nhận đã được
dùng isoniazid và rifampin để điều trị lao phổi(pulmonary
tuberculosis) suốt 8 tháng trước.
▪ Cả hai thuốc đã được ngưng và số lượng tiểu cầu của bệnh nhân
tăng về giá trị bình thường trong một tuần.
▪ Nỗ lực để đánh giá tỷ lệ mắc (incidence) DITP ở trẻ em, Bertuola
và đồng nghiệp (được tài trợ bởi the Italian National Institute of
Health) đã thực hiện một nghiên cứu tiền cứu đa trung tâm (multi-
center prospective study) về sử dụng thuốc ở trẻ em được nhập
viện với chẩn đoán giảm tiểu cầu hoặc xuất huyết trong 8 năm.
▪ Trong thời gian nhập viện (During admission), tiền sử dùng thuốc
được khai thác cẩn thận ở mỗi trẻ để xác định sự tiếp xúc với thuốc
trong 3 tuần trước hoặc được chích vắc-xin trong vòng 6 tuần
trước. Tổng 387 trường hợp giảm tiểu cầu được xác định và so
sách với 1924 đối chứng. Những thuốc được xác định trong nghiên
cứu này thì giống với thuốc được báo cáo bới nhóm Aster. Sử dụng
kháng sinh thì tăng gấp 2 lần nguy cơ giảm tiểu cầu (OR 2.4, 95%
CI 1.8, 3.1) .Tác nhân tiêu nhầy, NSAID, acetaminiophen, vắc xin
sởi, quai bị, rubella (measles, mumps, rubella -MMR) cũng tăng
nguy cơ giảm tiểu cầu.
6. Thuốc chống động kinh (Antiepileptic Drugs):
▪ Vài thuốc chống động kinh có liên quan với DITP. Valproic acid
(Depakin) là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất được báo
cáo.
▪ Năm 2008, Nasreddine và Beydoun đã tiến hành thử nghiệm tiền cứu,đa
trung tâm ,mù đôi để đánh giá tác động của nồng độ valproic acid cao với
thấp với đếm số lượng tiểu cầu.
▪ Họ đánh giá tổng 851 nồng độ valproic acid và đồng thời đếm số lượng
tiểu cầu từ 265 bênh nhân có độ tuổi 10-75 tuổi. 17 % bệnh nhân trải qua
ít nhất 1 giai đoạn giảm tiểu cầu.
▪ Khả năng phát triển tình trạng giảm tiểu cầu thì có tương quan mạnh với
giá trị đáy. Không có bệnh nhân nào trải qua xuất huyết nặng nhưng 5%
bỏ cuộc do giảm tiểu cầu. Tất cả bệnh nhân bình phục sau khi ngưng
thuốc hoặc giảm liều.
▪ Mối quan hệ đáp ứng với liều dùng và khả năng vài bệnh nhân dung nạp
với sự điều trị lại gợi ý có thể DITP không qua trung gian miễn dịch.

5. DITP October 13, 2020
5
▪ Mặc dù trước đây chỉ được báo cáo ở một số ít người lớn, giảm tiểu cầu
do levetiracetam gần đây đã được mô tả ở một trẻ 6 tuổi. [13] Bệnh nhân
đã được dùng levetiracetam vì co giật liên quan đến huyết khối tĩnh mạch
não (cerebral venous thrombosis). Năm tuần sau khi bắt đầu điều trị, anh
ta phát triển các đốm xuất huyết(petechiae) trên da và niêm mạc(
mucosa). Ngoài giảm tiểu cầu, các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm
không có gì nổi bật. Chọc hút tủy xương chỉ cho thấy các tế bào
megakaryocytes tăng lên. Vì không có tác nhân gây bệnh nào khác có thể
xuất hiện, levetiracetam đã được ngừng sử dụng. Trong vòng vài ngày,
số lượng tiểu cầu bắt đầu tăng và bình thường 4 tuần sau khi ngừng
thuốc.