李雁：胃肠道癌腹膜转移癌治疗技术的创新与发展

11/04/11 胃肠道癌腹膜转移癌治疗技术的创新与发展李雁武汉大学中南医院肿瘤科湖北省肿瘤医学临床研究中心肿瘤生物学行为湖北省重点实验室

11/04/11 报告提纲 1 、恶性肿瘤的流行病学 2 、胃癌的现状 3 、规范性外科治疗 4 、创新性综合治疗

11/04/11 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],癌症的临床流行病学卫生部： 2009 年中国卫生统计提要

11/04/11 2009 年中国卫生统计提要

11/04/11 胃癌的死亡率在过去三十年 ↑↑↑

11/04/11 T : 原发肿瘤 T1 : 浸润至粘膜或粘膜下 T2: 浸润至肌层或浆膜下 T3: 穿透浆膜层 T4: 侵及邻近组织和器官胃癌 TNM 分期 (AJCC 7 版）

11/04/11 N- 区域淋巴结 pN1 1 ～ 2 枚区域淋巴结转移 pN2 3 ～ 6 枚区域淋巴结转移 pN3 ≥ 7 枚区域淋巴结转移胃癌 TNM 分期 (AJCC 7 版）

11/04/11 M- 远处转移 M0 无远处转移 M1 有远处转移（脱落细胞阳性为转移）胃癌 TNM 分期 (AJCC 7 版）

11/04/11 AJCC 第七版分期的生存率 N=10.601 Stage IA=1,194; Stage IB=655; Stage IIA=1,161; Stage IIB=1,195; Stage IIIa=1031; Stage IIIB=1,660; Stage IIIC=1,053; Stage IV=6,148

11/04/11 我国（湖北省）的临床现实 Chen C….Li Y*. Hepatogastroenterology. 2008; 55:991-997 ,[object Object],[object Object]

11/04/11 Chen C, Chen LQ, Chen LD, Yang GL, Li Y*. Evaluation of tumor markers biochip C12 system in the diagnosis of gastric cancer and the strategies for improvement: analysis of 100 cases. Hepato-Gastroenterol. 2008;55(84):991-997. 特别重要的概念局部性疾病：强化局部控制区域性疾病：关注区域控制，防止继续播散全身性疾病：控制疾病进展，强调整体受益

[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],11/04/11 武汉大学中南医院

胃肿瘤手术的原则和要求 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],11/04/11 武汉大学中南医院

11/04/11 总体疗效评价日本： 3 年生存率 70.1% ，局部失败率 2.8% ，腹膜复发率 15.8% （ Sakuramoto S, et al. N Engl J Med. 2007;357:1810-20.

11/04/11 NEJM 的特色介绍 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]

11/04/11 复发的特点（ Sakuramoto S, et al. N Engl J Med. 2007;357:1810-20.

11/04/11 治疗难点：复发转移 - 胃癌发展：回顾性临床研究－发现问题，提出解决思路

胃癌复发之源－腹腔内游离的癌细胞 11/04/11 ,[object Object],[object Object]

对胃癌腹膜癌的疗效 11/04/11

胃癌复发之源－腹腔内游离的癌细胞 11/04/11

11/04/11 Time 0 1 2 3 4 5 6 Survival(%) 0 20 40 60 80 100 X2=20.965, P<0.001 Wilcoxon Test 図 -29 ： P0,Cy1 胃癌切除後ＴＳ－１投与例の術後生存曲線ＴＳ－１投与例ＴＳ－１非投与例 TS-1 非投与　　 N=57 28% 11% 7% 6 月　　　　　　　 TS-1 投与　　 N=40 　 85% 47% 38% 　 22 月 group 　　　　　 No 1 y.s.r 2 y.s.r 3 y.s.r MST

武汉大学中南医院肿瘤科湖北省肿瘤医学临床研究中心治疗腹膜转移癌的基础和临床研究 11/04/11 局部区域复发转移：目前可以取得实质性进步的领域

如何诊断腹膜转移癌： Take-home message 11/04/11 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]

11/04/11 如何治疗腹膜转移癌？

11/04/11 临床前研究 1: 小动物模型结果 Nude Mice Model of PC IF=2.366 武汉大学学报 ( 医学版 ), 2008; 29(6): 703-706. J Cancer Res Clin Oncol. 2008; 134(1):37-44.

11/04/11 腹膜转移癌的实验动物模型人肝癌细胞 HCCLM3 腹腔内注射形成腹膜癌 : 腹膜腔内肿瘤结节

11/04/11 人肝癌细胞 HCCLM3 腹腔内注射形成腹膜癌：肠系膜广泛种植弥漫性腹膜癌的动物模型

11/04/11 巨结节型腹膜癌

11/04/11 治疗方案：验证腹腔内化疗的疗效 HCCLM3 腹腔内注射半数裸鼠死亡全部裸鼠存活 W1 W2 W3 W4 W5 W6 W7 试验组 n=15 HCPT 2mg/kg, i.p. qd. HCPT 2mg/kg, i.p. qd HCPT 2mg/kg, i.p. qd 对照组 n=15 NaCl, i.p. qd. NaCl, i.p. qd. NaCl, i.p. qd.

11/04/11 腹腔内灌注化疗有效消减肿瘤、延长宿主生存期

11/04/11 腹腔内灌注化疗：有效缩瘤有效减轻肿瘤重量

11/04/11 腹腔内灌注化疗：延长生存期临床意义：有效延长宿主生存期

11/04/11 腹腔内灌注化疗小动物实验的结论 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Take-home message

11/04/11 临床前研究 2: 大动物模型结果中国肿瘤临床 .2009;36(9):523-526. BMC Cancer. 2010, 10:124. IF=3.08

11/04/11 临床前研究 2: 大动物模型结果典型溃疡型胃癌典型腹膜种植性转移

肠系膜转移小结节；网膜饼；肠管粘连；融合成团 11/04/11 腹膜癌动物模型制作及影像学诊断

11/04/11 CRS+HIPEC 治疗家兔腹膜癌模型 D 0 D 8 Survival (median) P values 空白对照 n=13 肿瘤接种造模 18~27 (23) days 0.272 单纯 CRS n=9 CRS 20~28 (26) days 0.004 CRS+HIPEC n=13 CRS+HIPEC (Doc 10 mg + Carb 40 mg), 42℃,30min 33~51 (41) days

11/04/11 腹腔热灌注化疗大动物实验的结论 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Take-home message

11/04/11 再次证明一个临床事实对于已经形成的腹膜转移癌，单纯手术并不能改善临床转归 Take-home message

11/04/11 I 期临床研究 Ann Surg Oncol.2009;16:345-351. IF=4.13

11/04/11 自主开发研制的全自动腹腔内热灌注化疗仪

11/04/11 优点 1. 加温快， 30 min 2. 容量大， 12,000 ml 3. 温控精确， 43±0.1℃ 4. 操作简便，封闭式和 / 或开放式 5. 安全性好，无菌操作

11/04/11 ,[object Object],[object Object],[object Object]

11/04/11 武汉大学中南医院的临床研究 2

11/04/11 时间： 200501~200701 人数： 21 例（胃癌 12 、结直肠癌 5 、卵巢癌 2 、腹膜黏液瘤 1 、腹膜恶性间皮瘤 1 ） I 期临床研究 21 例腹膜转移癌患者的临床病理特征参数结果人口学特征年龄范围（岁） 24 ～ 72 （ 45 ）性别（男 / 女） 9/13 临床病理数据（人数）胃癌未分化癌 2 低分化腺癌 4 中分化腺癌 5 中分化鳞状细胞癌 1 结直肠癌印戒细胞癌 2 黏液腺癌 2 高分化腺癌 1 卵巢癌浆液性囊腺癌 1 浆液性乳头状囊腺癌 1 腹膜假性黏液瘤 1 腹膜恶性间皮瘤 1

11/04/11 ,[object Object],[object Object],21 例患者术后重要恢复指标的变化情况指标结果（术后 5 天）范围（中位数） 1 2 3 4 5 体温（℃） 36.7 ～ 38.1 37.3 36.7 ～ 38.0 37.3 36.2 ～ 37.2 36.8 36.3 ～ 37.2 36.8 36.1 ～ 37.1 36.7 心率（次 / 分） 75 ～ 117 92 75 ～ 107 88 73 ～ 94 82.5 67 ～ 94 80 65 ～ 92 82

11/04/11 TABLE 3. Blood profile and biochemical test results 21 例患者术后主要血液学指标 ,[object Object],[object Object],Parameters Range (median) Normal value Day 1 Day 7 Peripheral blood tests Hemoglobin (G/L) 80.6~148 (118) 103~136 (113) 120~160 Red blood cell (×10 9 /L) 3~4.91 (3.92) 3.47~4.94 (3.67) 4~5.5 White blood cell (×10 9 /L) 6.71~30.1 (10.1) 8.77~15.6 (9.89) 4~10 Neutrophil count (×10 9 /L) 4.99~27.4 (9.63) 6.61~14.8 (8.15) 2~7 Platelet count (×10 9 /L) 95.4~356 (199) 105~336 (230) 100~300 Liver function tests AST (U/L) 14~99 (25) 14~43 (42) 0~46 ALT (U/L) 10~116 (27) 13~65 (30) 0~46 TB ( μmol/L ) 0.19~1.76 (1.25) 8.4~18.4 (13.2) 0~25 DBILI (μmol/L) 0.2~12.5 (3.8) 1.8~6.2 (5.8) 0~7 IBILI ( μmol/L ) 2.9~17.9 (8.8) 5.5~12.56 (10.3) 1.5~18 TP ( g/L) 41.3~71 (63.2) 54.1~72.3 (69.2) 60~80 ALB (g/L) 26.6~45.1 (24.2) 30.5~42.6 (40.2) 35~55 GLB (g/L) 14.6~30.4 (24.2) 18.5~29.7 (24.1) 20~30 GGT (g/L) 8~84 (20) 19~135 (37) 5~55 ALP (U/L) 41~99 (70) 65~146 (98) 35~134 Renal function tests BUN (mmol/L) 1.69~6.68 (3.27) 2.9~8.92 (4.08) 1.7~7.2 Cr ( μ mol /L ) 47.2~103.8 (59) 49.3~91.2 (70.2) 45~117 Electrolytes K + (mmol/L) 3.68~4.9 (4.2) 3.08~6.52 (4.22) 3.5~5.5 Na + (mmol/L) 130~141.7 (136.1) 133.5~141 (137.4) 135~145 Cl - (mmol/L) 99~114.6 (103.7) 94.5~111.9 (102.9) 96~106 Ca ++ (mmol/L) 1.81~2.9 (2.25) 2.18~2.4 (2.26) 2~2.7

11/04/11 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],围手术期安全性

11/04/11 疗效：改善生存 The follow-up: 8-43 months (median 22.5 months), with 11 patients died, 3 surviving with tumor, and 7 surviving free of tumor.

11/04/11 I 期临床研究的结论 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Take-home message

2004 2007 2012 选择研究对象：腹膜癌回顾性研究前瞻性研究回顾性研究前瞻性研究临床医学研究

11/04/11 当前要特别注意的突出问题：要进行登记

11/04/11 Ⅱ 期临床研究生存率 06 月： 78.6% 12 月： 50.0% 18 月： 42.8% 24 月： 42.8%

11/04/11 Ⅱ 期临床研究中位生存期 PCI≤ 20 ： 27.7 月 (95% CI 15.2–40.3) PCI ＞ 20 ： 6.4 月 (95% CI 3.8–8.9)

11/04/11 CCR-0, CCR-1, and CCR-2 and 3 are 43.4 months (95% CI, 26.9–59.9 months), 9.4 months (95% CI 7.4– 11.4 months), and 8.3 months (95% CI 3.0–13.6 months) (P0.001, CCR0 vs. CCR1–3, log rank test) Ⅱ 期临床研究

11/04/11 III 期临床研究延长生存期，尤其是同时性腹膜癌病人

11/04/11 不良事件 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]

11/04/11 II/III 期临床研究结论 ,[object Object],[object Object],[object Object],Take-home message

11/04/11 按照循证医学的标准评价我们的工作证据水平定义本研究结果意义 1 Meta-analysis or PRCT of un-doutful statistical and methodological values None Recommendation A 2 PRCT of lower statistical value OS ↑65% Recommendation B 3 Non-randomized controlled trials OS ↑ 4 Descriptive / retrospective trials Safe & feasible Recommendation C 5 Clinical reports / expert opinions None 6 Experimental studies OS ↑28-50%

11/04/11 腹膜转移癌综合防治策略 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Take-home message

11/04/11 胃癌腹膜转移癌综合防治 - 下一步？分子靶向治疗

11/04/11 胃癌腹膜转移癌综合防治 - 下一步？ 23.6±0.8g, 分子靶向药物组 18.4±3.0g, 传统药物组 24.3±1.4g, 对照组分子靶向治疗

11/04/11 ,[object Object],[object Object]

PADM 急性毒性试验 11/04/11 Bliss 法计算得 PADM LD 50(i.p.) = 129.61 mg/kg (71.90 mg/kg ADM 当量 ) 95% 可信区间 (Feiller 校正 )= 124.75~135.73 mg/kg (69.20~75.30 mg/kg ADM 当量 ) 组别剂量实验动物数 (KM ♂♀ 各半 ) 死亡动物数死亡率 (%) 1 0 mg/kg 10 0 0 2 90.0 mg/kg 10 0 0 3 112.0 mg/kg 10 1 10 4 120.6 mg/kg 10 1 10 5 130.0 mg/kg 10 3 30 6 140.0 mg/kg 10 10 100

PADM 大动物研究现阶段结果 11/04/11 组别生存期 ePCI 荷瘤比 (%) Control group (n=2) 21, 32 11, 9 7.55, 11.17 CRS+HIPEC group (n=4) 33, 39, 47, 47+ 9, 11, 7, - 2.56, 3.83, 6.24, - CRS+HIPEC+ADM group (n=4) 23, 38, 40, 42 3, 3, 3, 9 0.49, 0.41, 0.67, 0.65 CRS+HIPEC+PADM group (n=4) 32, 44, 46, 48 3, 6, 6, 3 0.43, 0.96, 0.75, 0.7

11/04/11 本中心探索的阶段性成果 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]

11/04/11 国际交流 2 ： ASCO 奖励

11/04/11 国际交流 4 2011 年会上报告我们的结果

11/04/11 湖北省肿瘤医学临床研究中心

11/04/11 推动了湖北省肿瘤医学临床研究中心的工作

11/04/11 推动提升研究水平

11/04/11 发展了肿瘤学新理论和新技术新技术：－为晚期肿瘤患者提供了新治疗选择－将肿瘤内外科异时治疗合并为同时治疗－将近似治疗上升到精确治疗新效果：－延长患者的生存期－改善患者的生存质量新概念：－基于肿瘤转移复发的基本生物学原理－基于化疗药物代谢的基本药代动力学原理－从组织学根治上升到细胞学根治甚至分子根治新疗法：－分子靶向治疗－增效减毒

11/04/11 CRS+HIPEC 在世界各地发展情况 2 20 1 2 30 5 2 完整专家共识国际诊断和分期指南 7 届国际会议与 CRC 肝转移的疗效相同

11/04/11 医学研究 1 ：明确方向 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],临床一线

11/04/11 在中国进行 III 期临床研究 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],The only answer to skepticism, criticism, professional arrogance and political stubbornness.

11/04/11 致谢 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]

11/04/11 谢谢大家 ! [email_address] ; 13387558721

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