Sommet de l'Elevage 2015 - Pauline Michot (INRA GABI)

1. Les anomalies génétiques récessives
Pauline Michot (ALLICE /GABI INRA)

2. Rappels sur les anomalies
récessives
• Déterminisme récessif : l’expression de l’anomalie nécessite deux copies
de la mutation
+/‐ ‐ /‐+/+
ANIMAL SAIN
Homozygote
pour l’allèle sauvage
Hétérozygote
PORTEUR de la mutation
ANIMAL SAIN
Homozygote
pour la mutation
ANIMAL ATTEINT

3. +/‐ +/+
+ /‐ +/++/‐ +/+
+/‐ +/‐
‐ /‐ +/‐+/‐ +/+
• Présence d’un ancêtre commun dans les généalogies des
parents
• Émergence favorisée par la consanguinité
• Transmission durant un nb de générations élevé dans la
population avant observation des premiers homozygotes
• Faible prévalence dans la population générale (<5 %)
• Prévalence élevée dans certains accouplements / montages
génétiques (max. 25%)
Rappels sur les anomalies
récessives

4. Parce qu’elles sont les plus fréquentes
Sélection naturelle moins efficace que pour d’autres modes de déterminisme 
transmission possible sur un nombre de générations élevé
Émergence favorisée par la consanguinité
Parce qu’elles sont les plus étudiées
Fréquence plus élevée / Impact plus important
Commodité (recrutement des cas plus aisé, cartographie par homozygotie)
Objectif (et possibilité) d’éviter la naissance d’individus atteints
Parce que l’on a trop tendance à penser que le déterminisme est récessif
dès lors que les parents sont phénotypiquement sains !
Pourquoi dans l’inconscient collectif les anomalies
génétiques sont‐elles presque exclusivement
récessives ?

5. Remaniements chromosomiques
(ex: Cheiloschisis en Blonde d’ Aquitaine)
Mutation dominante avec mosaïcisme
germinal/somatique
(ex: Nanisme harmonieux en Charolaise )
Transmission liée à L’X
(50% des descendants mâles d’une femelle porteuse atteints)
Mutation récessive
Fréquent
Rare
Les autres déterminismes génétiques
Transmission avec empreinte parentale
hétéroplasmie mitochondriale
déterminisme multiallélique,…
Cheiloschisis : Translocation 6‐20
Nanisme harmonieux
Caryotype
anormal
équilibré
Caryotype
normal

6. • Premiers cas reportés au printemps 2013
• Phénotype similaire à la dysplasie ectodermique anhidrotique (DEA) chez l’Homme :
– Hypo‐trichose (absence de poils)
– une ano‐ ou dys‐odontie (absence partielle ou totale de dents)
– une hypo ou an‐hydrose (absence de transpiration / glandes sudoripares)
Un exemple d’anomalie récessive en détail :
les veaux « sans poils, sans dents » en Charolaise
Capitan et al., in prep.

7. Veaux d’une semaine
Veau de 4 mois ½
Description du phénotype

8. Un exemple d’anomalie en détail : les veaux
« sans poils, sans dents » en Charolais
• Anomalie causée par la mutation de l’un des trois gènes de la voie de l’ectodysplasine:
(EDA, EDAR et EDARADD) protéine impliquée dans le développement de diverses
glandes dont les glandes mammaires ainsi que les poils, les dents, les écailles et les
plumes
• Des cas sporadiques décrits chez des veaux mâles de différentes races (issue fatale…)
mais jamais de femelles rapportées jusqu’à cette émergence
• 11 signalements dont 10 généalogies exploitables : 1 ancêtre commun sur les 2 voies !
 Déterminisme autosomal récessif supposé

9. • Cartographie par homozygotie
à l’aide de marqueurs moléculaires
• Génotypage des individus et parents
sur puce à SNP 50K
• Grande zone d’homozygotie (27 Mb) commune aux cas
et hétérozygote chez leurs parents
• Plus d’une centaine de gènes présents dans l’intervalle identifié
dont un gène candidat : EDAR !
Cartographie par homozygotie
La cartographie par homozygotie
Ytournel et al. (2008)

10. Séquençage d’un trio père‐mère‐cas et d’un animal contrôle non porteur
contrôle
cas
parents
Identification d’une insertion
d’un C qui modifie le cadre de
lecture du gène
La protéine mutée n’a plus de
domaine transmembranaire
permettant son interaction
avec EDARADD
Vérifications sur l’ensemble du pedigree…
Recherche de la mutation causale

11. La mutation s’est produite chez un
taureau né en 1993
Il existe des homozygotes à l’haplotype
mais pas à la mutation bien portants
La mutation est causale
Identification de la mut causale en – de 6
mois et dvpt d’un test à Labogena

12. Epidermolyse bulleuse jonctionnelle en Charolais
(Michot P. et al. 2015)
• Anomalie de la peau caractérisée par la formation de
lésions bulleuse au niveau de la jonction entre le derme
et l’épiderme
• Cas sporadiques depuis années 80. Euthanasie directe
• 4 veaux issus du même élevage nés entre 2010 et 2013 :
– érosion marquée et ulcères de la peau
– désongulation
– déformation des oreilles

13. 1 seul prélèvement biologique exploitable
 insuffisant pour une cartographie par
homozygotie
 Séquençage du génome complet a permis de :
1) Recherche de régions d’homozygoties
supérieures à 1 Mb
2) Recherches de mutations dans les gènes
candidats fonctionnels de ces intervalles
 Identification d’une grande délétion du gène
de l’intégrine beta 4 , protéine intervenant
dans la jonction dermo‐epidermique
Test en cours de développement
Epidermolyse bulleuse jonctionnelle en Charolais

14. L’ataxie progressive du Charolais :
40 ans que ça dure !
Duchesne et al, in prep.
• Des symptômes à apparition tardive:
– premiers symptômes entre 8 et 24 mois
– Difficultés au relever
– Ataxie (incoordination) des membres postérieurs, mouvements en
saccades
– Miction en jet, posture anormale
– Evolution des symptomes en quelques mois jusqu’au décubitus total
(12‐24 mois en moyenne)
– Evolution d’autant plus rapide que l’apparition des symptômes est
précoce
• Symptômes aspécifiques et pas toujours évocateurs
 difficultés à poser un diagnostic
• 2014 : mutation causale trouvée
• 2015 : test bientôt disponible
(transfert technologique à Labogena)
Photos : JM Nicol

15. • Rouge des prés : les veaux tourneurs
Mutation causale identifiée en septembre 2012
Test disponible en routine
• Blonde d’ Aquitaine :
• Parthenaise : « Crises d’épilepsie »
• Charolaise : SAP
Et bien d’autres anomalies résolues
et en cours de résolution
Veau Tourneur (photo: JM Nicol)
Axonopathie (photo : ENVT)
Veau Paillasson (photo: ENVT)

16. Conclusion
• Tout n’est pas récessif mais conséquences économiques supérieures
• Les anomalies génétiques touchent à la fois monte naturelle et IA ,
toutes les races (allaitantes /laitières; petits ou grands effectifs)
• Rapidité dans la détection d’anomalie grâce à la puissance des outils
technologiques
• A condition :
– Remontée de cas
– Matériel biologique suffisant
– Phénotype précis
• Comme pour l’Ataxie, les anomalies non résolues aujourd’hui pourront l’être
demain !