O documento discute a fisiopatologia da obesidade, abordando: 1) Os mecanismos centrais de regulação do balanço energético no hipotálamo e os principais neuromoduladores envolvidos como a leptina e a insulina; 2) A resistência à ação da leptina e da insulina no hipotálamo de pessoas obesas, dificultando o controle do apetite e da ingestão alimentar; 3) Os efeitos da leptina recombinante em roedores e a resistência à

1. SEMINÁRIOS INTEGRADOS EM SAÚDE- OBESIDADE
FISIOPATOLOGIA FISIOPATOLOGIA
Resistencia à insulina
Clínica
Fisiologia
Transtornos Alimentares
Discussão
INTERVALO15MIN
Biomarcadores na obesidade
Disfunção Endotelial
Discussão

2. OBESIDADE
Fisiopatologia
Ieda Dorneles
Ieda Dorneles

3. Obesidade
A obesidade pode ser definida como
o acúmulo excessivo de gordura
corporal, fator que traz prejuízos à
saúde, destacando-se as dificuldades
respiratórias, problemas
dermatológicos e distúrbios do
aparelho locomotor, além de
favorecer o desenvolvimento de
Diabetes Mellitus tipo II,
dislipidemias, doenças
cardiovasculares e alguns tipos de
câncer.
Conceito:
Panel, NHLBI Obesity Education Initiative Expert. "Clinical guidelines on the identification,
evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults." (1998)).

4. ETIOLOGIA
COMPLEXA INTERAÇÃO
DOENÇA MULTIFATORIAL
FATORES
COMPORTAMENTAIS
CULTURAIS GENÉTICOS
DOIS CONTEXTOS:
FATORES GENÉTICOS OU
ENDÓCRINOS E METABÓLICOS
POR INFLUÊNCIA DE
FATORES EXTERNOS
ORIGEM DIETÉTICA
COMPORTAMENTAL
AMBIENTAL
FISIOLÓGICOS
PSICOLÓGICOS
(NOBREGA, 1998; BOUCHARD, 2000; DAMASO, 2003).

5. Balanço energético
Energia armazenada
Estado prandial
Glicogênio Tiacilgliceróis
Capacidade limitada Capacidade ilimitada
Síntese dessas macromoléculas
ANABOLISMO
Regulação do gasto energético
Bear, 2008

6. Jejum Estado pós absorvitivo
Glicogênio e tialcilglicerois
Combustível para o
metabolismo celular
catabolismo
O sistema está em um
balanço adequado quando
as reservas energéticas são
repostas na mesma taxa
em que são gastas.
Obesidade= desequilíbrio entre a
ingestão e o gasto corporal de energia
Bear, 2008

7. CONTROLE DO BALANÇO ENERGÉTICO
Realizado por conexões neuroendócrinas
hormônios circulantes leptina
insulina
sinalizam
neurônios especializados do
hipotálamo
Estoques de gordura
induzem respostas apropriadas
Estabilidade
Maioria dos casos de obesidade se
associa com quadros de resistência
central à ação da leptina e da insulina
Manutenção

8. Mecanismos centrais da manutenção
da homeostase energética-HISTÓRICO
• 1840- Autópsia obesos= tumor hipofisiário
• 1901-lesão hipofisiaria= causa da obesidade
• FINAL DA DÉCADA DE 30- obesidade hipotalâmica em ratos sem lesão hipofisiaria.
• 1940-Anand e Brobeck descreveram o desenvolvimento de afagia em ratos e gatos
após lesão bilateral de uma pequena área localizada no hipotálamo lateral.
• Existência de um centro da fome e um centro da saciedade regulados por neurônios
do hipotálamo.
CONTROLE DO BALANÇO ENERGÉTICO REGULADO POR POPULAÇÕES
ESPECIFICAS DE NEURÔNIOS SITUADOS EM SUA MAIOR PARTE NO
HIPOTÁLAMO

9. Mecanismos regulatórios
Múltiplos mecanismos regulatórios agem a
curto prazo ou a longo prazo para manter as
reservas de gordura corporal ajustado a um
dado ponto de equilíbrio.

10. REGULAÇÃO CENTRAL
Hipotálamo
lateral
Hipotálamo
ventromedial
Adaptado de Bear, 2008.
CENTRO DA FOME
CENTRO DA SACIEDADE

11. DE ONDE VEM ESSE EQUILIBRIO ENTRE A
INGESTAO E O GASTO NO INTUIDO DE
MANTER AS RESERVAS CONSTANTES?
1953, Kennedy propôs que isso poderia
ocorrer por meio da detecção, pelo
hipotálamo, de metabólitos presentes
na circulação.
Animais submetidos à restrição
alimentar retornam ao seu peso
inicial assim que a oferta é
reestabelecida e manipulações na
densidade energética do alimento
por meio da sua diluição em material
inerte. P
A
R
A
B
I
O
S
E
Adequação da quantidade
ingerida à quantidade de
calorias, e não ao volume.
CAMUNDONGOS ob/ob e db/db
Obesidade extrema.
Parabiose de ob/ob com controles
Perda de peso apenas nos obesos
Parabiose de db/db com controles
Perda de peso apenas nos controles
Concluiu-se que os animais ob/ob seriam
deficientes em um fator circulante que inibe a
ingestão alimentar, enquanto os db/db
produziriam esse fator em excesso, mas não
seriam capazes de responder a ele.

12. Leptina
• Produzida pelo tecido adiposo branco.
• Possibilidade de uma comunicação entre tecido adiposo e
cérebro.
• Concentração no sangue reflete a quantidade de gordura
armazenada
• Ação:
Ingestão alimentar
Gasto energético
+ Gordura
+ Leptina

13. Diminuição Aumento
Leptina NPY
POMC AGRP
CART MCH
CRH/ Urocortina Oxerinas
α-MSH Noradrenalina
Serotonina Grelina
Substâncias envolvidas no controle do apetite,
ingestão alimentar e saciedade.
Beck B. Neuropeptides and obesity. Nutrition2000; 16: 916-23.

14. OUTROS NEUROMODULADORES
Anorexígenas Orexígenas
Leptina Endorfinas
Serotonina Galanina (GAL)
Norepinefrina Cortisol
Insulina Grelina
Colecistocinina (CCK) Endocanabinoides
Peptídeo YY (PYY)
GUYTON, A. C. et al. 2011

15. Controle do comportamento alimentar
e do peso corporal
O controle da
ingestão
alimentar e do
peso corporal é
divido em dois
sistemas:
CURTO PRAZO
LONGO PRAZO
que determina o
início e o término de
uma refeição
responsável pelo
estoque de gordura
corporal
CCK
PYY
Grelina
Leptina
Insulina
Beck B. Neuropeptides and obesity. Nutrition2000; 16: 916-23.

16. REGULAÇÃOACURTO PRAZO
• Distensão gástrica
Sinal de saciedade
Estas informações chegam ao
núcleo do trato solitário no
tronco cerebral e ao
hipotálamo, inibindo o NPY e a
AGRP por via anabólica e
determinando o fim da refeição.
A distensão do estômago e a
digestão dos alimentos estimulam
o nervo vago e os nervos espinhais
e promovem a liberação de CCK e
PYY.

17. Ação do neuromoduladores
leptina
que ocorre com o
aumento da gordura
corporal
balanço energético
positivoestimula o POMC e o CART
Via
catabólica
inibe os neurônios NPY/AGRP
Via anabólica no hipotálamo
α-MSH
MC4R
ingestão alimentar
Derivado da POMC

18. Ação dos neuromoduladores
α-MSH
MCR-3
MCR-4
Diminuição do
consumo
Núcleo do
trato solitário
Ativação do
sistema nervoso
simpático
Aumento
do gasto
energético
(GUYTON, A. C. et al. 2011)
Ativação
AgRP
Aumento
da
ingestão
alimentar
Adiposidade e
obesidade

19. Ação do neuromoduladores
grelina Iniciador de refeição
balanço energético
negativo
Regulação
do peso
corporal
estimula os neurônios NPY/AGRP
AGRP
MC4R
adiposidade
Curto e
longo
prazo
Bloqueia a
sinalização
2 hs antes de uma refeição
ingestão alimentar
peso corporal

20. LEPTINA RECOMBINANTE
• Camundongos ob/ob: ausência do gene da leptina
Cura da obesidade?
Adaptado de Bear, 2008.

21. LEPTINA
• Em seres humanos...

22. LEPTINA
• Em seres humanos...
RESISTÊNCIA À LEPTINA
REDUZIDA SENSIBILIDADE DE NEURÔNIOS NO ENCÉFALO À
LEPTINA CIRCULANTE NO SANGUE
REDUZIDA EXPRESSÃO DE RECEPTORES PARA LEPTINA EM
NEURONIOS DO HIPOTALAMO PERIVENTRICULAR

23. NEUROMODULADORES
• Sintetizados principalmente pelos neurônios do
núcleo arqueado. A ligação da leptina ao seu
receptor estimula:
– Neurônios pró-opiomelanocortina anorexígenos
(POMC)
• hormônio α-melanócito estimulante (α-MSH)
• transcrito relacionado a cocaína e a anfetamina (CART)
• Sua ativação: ↓ ingestão alimentos e ↑ gasto energético.
– Neurônios produtores de substâncias orexígenas
• neuropeptídio Y (NPY)
• proteína relacionada ao agouti (AgPR)
• Sua ativação: ↑ ingestão alimentos e ↓ gasto energético.
GUYTON, A. C. et al. 2011

24. Mecanismos de ação da Leptina
Sinalização de leptina
hipotálamo
Receptores de
leptina
Sintese de
neuropetídeos
anorexigenicos
Neuronios do NA
POMC
SACIEDADE
Ligação aos
receptores
Inibem a síntese NPY
Propriedade inibidora do apetite
ingestão alimentar
A-MSH
CART
CRH
ingestão alimentar
TERMOGÊNESE

25. Relação liquor/leptina sérica
LEPTINA ELEVADA NA OBESIDADE
RELACIONADA AO IMC E A MASSA GORDA
 Contribui para manter o peso corporal elevado em
alguns sujeitos obesos;
 Presença de altos níveis de leptina no plasma-
indicativo de uma resistência, seja por sua síntese ou
secreção, por alterações no transporte cerebral, ou
anomalias nos receptores;
 Taxas no líquor reduzidas;
 Aumento da concentração sérica= numero de células
adiposas.

26. Leptina e obesidade
INDIVÍDUOS OBESOS
NÚMERO MAIOR DE CÉLULAS
ADIPOSAS
Maior quantidade de RNAm ob,
encontrada em seus adipócitos,
do que em indivíduos eutróficos.
O tamanho do tecido
adiposo não depende
somente da concentração
sérica de leptina, uma vez
que a redução de 10% do
peso corporal provoca uma
diminuição de
aproximadamente 53% de
leptina plasmática, sugerindo
além da adiposidade
tecidual, outros fatores,
estão envolvidos na
regulação de sua produção.
Romero & Zanesco (2006),

27. A obesidade não é caracterizada pela deficiência de leptina
A incapacidade da elevação dos níveis de leptina para alterar
o estado de obesidade destas pessoas, pode ser relacionada:
com a resistência à leptina
incapacidade da leptina em entrar no fluido
cérebro-espinhal, para alcançar as regiões
hipotalâmicas
Indivíduos obesos apresentam elevados
níveis plasmáticos de leptina, cerca de
cinco vezes maiores do que aqueles
encontrados em sujeitos magros
alterações no receptor de leptina ou a uma deficiência em seu sistema de
transporte na barreira hemato-encefálica, denominado resistência à leptina
hiperleptinemia, encontrada em pacientes obesos

28. Relação liquórica/leptina sérica
Resistência poderia resultar de um
defeito de transporte da leptina ao
SNC. defeito no pós-receptor
Falha na ativação dos mediadores
neuroendócrinos
Reguladores do peso corporal
acúmulo excessivo de leptina curto prazo
diminuição dos
receptores centrais
reajuste do seu efeito
inibitório sobre o apetite
insuficiência do sistema de transporte da leptina para dentro do
cérebro, pacientes obesos = uma diminuição das concentrações
liquóricas de leptina, quando comparadas às concentrações
plasmáticas do hormônio

29. INSULINA
Regula o balanço energético
efeitos anabólicos
concentrações de insulina
inibição da lipólise
reduz a mobilização dos ácidos graxos
presentes no tecido adiposo
depleção do glicogênio muscular
O índice glicêmico dos alimentos
deve ser levado em conta, uma vez
que alimentos com alto índice
glicêmico tendem a fazer aumentar
as concentrações de insulina e,
com isso, impedir o processo de
queima das gorduras.
leptina
insulina
ação hipotalâmica efeitos catabólicos

30. leptina aumenta a oxidação de ácidos
graxos no músculo esquelético indivíduos magros
obesos
Na obesidade o aumento dos níveis de leptina
pode ocorrer devido à hiperinsulinemia crônica
Mais importante do que o papel antiobesidade, antes atribuído à
leptina, é que este hormônio é responsável pelo fornecimento da
informação ao cérebro de que o organismo está passando fome.
Com a ausência da leptina, o cérebro
tem a sensação de fome, apesar da
obesidade.
Steinberg et al. (2002)

31. Leptina X sensibilidade à insulina
 Independe da obesidade
 da idade,
 do sexo,
 da relação circunferência cintura-
quadril.
Crianças e adolescentes obesos
o determinante principal da variação dos níveis de leptina,
em, é o IMC e não a insulina basal e o índice de resistência à
insulina.
Há associação inversa, isto é,
quanto menor a sensibilidade à
insulina, maior o nível de leptina
OLIVEIRA et al., 2004

32. Aplicações e perspectivas futuras
A identificação dos genes regulados pela leptina melhorou o
conhecimento sobre como esta causa os seus efeitos a nível
do peso e do apetite, e também pode abrir novos campos de
investigação no que diz respeito à criação de novos fármacos
que estimulem a perda de peso.
Como afeta o sistema nervoso e outros tecidos do organismo.
Tanto na obesidade quanto em outras doenças.
Longo caminho
Bear, 2008

33. GRELINA
ATIVIDADE OREXÍGENA
Papel na sinalização dos centros hipotalâmicos que regulam a
ingestão alimentar e o balanço energético
Administrada perifericamente ou centralmente, reduz a oxidação
das gorduras e aumenta a ingestão alimentar e a adiposidade.
Mota & Zanesco (2007)
Controle da secreção ácida (estimulação) e da motilidade gástrica.
Influência sobre a função endócrina pancreática e metabolismo da
glicose
Envolvida no estímulo para iniciar uma refeição

34. FATORES HORMONAIS GASTROINTESTINAIS
GRELINA
É orexígeno
Funções:
Inicia impulso alimentar.
↓ ação da Leptina
↑ secreção e motilidade do TGI
Ação no Hipotálamo:
Estimula neurônios orexígenos (NPY e AgRP) ↑ fome.
É inibida pela hiperglicemia pós-prandial e a hiperinsulinemia.

35. Grelina
Após refeições ricas em hidratos de carbono concomitantemente
com a elevação da insulina plasmática.
Mudanças agudas e crônicas no estado nutricional
Diretamente envolvida na regulação a curto prazo do balanço energético
jejum prolongado
hipoglicemia
após uma refeição ou
administração intravenosa de
glicose
Tipos de nutrientes, e não o
seu volume, os responsáveis
pelo aumento ou diminuição
pós-prandial dos níveis
plasmáticos de grelina.
Refeições ricas em proteínas animais e
lipídeos, associados aumento pequeno da
insulina plasmática.
grelina
ROSICKA et. al., 2003

36. Fatores que alteram as concentrações
de Grelina
Cirurgia bariátrica reduz a ingestão alimentar, acelera a saciedade e causa
má-absorção de nutrientes da dieta.
A cirurgia de bypass gástrico é
freqüentemente usada como um
tratamento de sucesso para a obesidade
Balanço energético negativo
Síndrome de Prader-Willi
Enquanto a obesidade leva a uma diminuição dos níveis de grelina, a
obesidade associada a esta síndrome acompanha-se de níveis elevados
de grelina sérica, que não declinam após uma refeição.

37. Considerações finais
 Hormônios abordados relação positiva com a
obesidade;
 No controle do apetite;
 Através de estímulos hipotalâmicos;
 Na captação de glicose sanguínea, balanço energético,
 Mobilização dos ácidos graxos livres provenientes do
tecido adiposo;
 tecido adiposo é responsável por secretar adipocinas
ligadas ao processo inflamatório que é a obesidade.

38. Considerações finais
 Há evidências que mostram que a obesidade está
ligada à genética, devido à proliferação de células
adiposas na infância;
 Relação positiva do consumo de alimentos de alto
índice glicêmico com o aumento das concentrações de
insulina e,consequentemente, há inibição do processo
de quebra de gorduras, a lipólise.
 Algumas outras adipocinas importantes no processo
inflamatório da obesidade não foram abordadas de
forma mais aprofundada, como a TNF-α,
Adiponectina, IL-6, porém, exercem papel relevante no
processo inflamatório da obesidade.

39. OBESIDADE
Fisiopatologia
Ieda Dorneles
Ieda Dorneles