Explicación de las mas importantes citoquinas (interleuquinas) en el ambito inmunológico. Dra. Elvita - Inmunología UPAO.

1. CITOCINAS
Dra. ELVA MEJÍA DELGADO
2009- II

2. CITOCINAS
 Son moléculas de 30 kd, secretadas
por:
Cel In innata Cel In adaptativa
 Se sintetizan en respuesta a
microorganismos y otros Ags
 Importantes como terapéuticos y
como antagonistas en
enfermedades inmunitarias e
inflamatorias.
 La morbi-mortalidad en sepsis:
elevado nivel de citocinas.

3.  Linfocinas, monocinas o
interleucinas
 Producidas por:
 Células del sistema inmune
(macrófagos, linfocitos T, NK)
 Células no inmunes
(fibroblastos, células
endoteliales)
 Se agrupan:
 Interleucinas, INFs
quimioquinas, CSFs,
factores de crecimiento,
TNF.

4. FUNCIONES DE LAS CITOCINAS
 Son muy variadas, pero se
pueden clasificar en tres
categorías:
 Diferenciación y maduración
de células del sistema
inmunitario
 Comunicación entre células.
 Funciones efectoras directas.
Sólo actúan en un margen
estrecho de tiempo.

5. Son multifuncionales
 1. Citoquinas autocrinas -
sobre las propias células que
las producen.
 2. Citoquinas paracrinas -
actúan sobre las células
próximas.
 3. Citoquinas endocrinas
actúan sobre células
distantes, igual que las
hormonas.

6. Principales tipos de respuesta de
las Citocinas
1. Activación de los fagocitos, NK, eosinófilos e inducción de la síntesis
de proteínas de fase aguda en el hígado.
2. Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a
células plasmáticas secretoras de anticuerpos.
3. Intervención en la respuesta celular específica.
4. Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como
crónica.
5. Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.
6. Reparación tisular.

7. Receptores de las Citoquinas
 Cadena alfa, subunidad
específica de la citoquina, sin
capacidad de enviar señales al
citoplasma.
 Cadena beta, subunidad
transductora de señal, que a
menudo no es específica de
una sola citoquina.
 Es compartida por
receptores de otras
citoquinas.
 Permite explicar: la
redundancia y el
antagonismo.

8.  Provocan la dimerización de las
subunidades del receptor
 JAK se unen a las colas del
receptor se activan y autofosforilan.
 Las JAK fosforilan a las STAT
unidas a las colas del receptor.
 Fosforiladas, las STAT tienden a
formar dímeros entre sí.
 Los dímeros de STAT fosforilados
emigran al núcleo de la célula,
como activadores de la
transcripción de genes diana.

9. Propiedades de las Citocinas

10. Interacción de las citoquinas
Median sus efectos biológicos, efectos sumativos
Interacción celular

11. Mecanismo de regulación de las
citocinas
 Frente a patógenos intracelulares
existe un aumento de citoquinas de
LTH1
 Frente a alergias y ante helmintos
es superior el nivel de LTH2.
 Existe una regulación cruzada
entre TH1 y TH2:
 El IFN-gama secretado por las
TH1 inhibe la proliferación de
las TH2.
 La IL-10 secretada por las TH2
inhibe la secreción de IL-1.

12. CITOQUINAS PARA
SUBPOBLACIONES DE LT

13. LTH3
 Se ha descubierto un tercer grupo de
linfocitos T llamado TH3 que producen:
 IL-10 y
 Factor de crecimiento transformador beta
(TGF-β) característicos de células
inmunosupresoras e inductoras de tolerancia
inmune.

14. Inflamación
C.F

15. Citocinas de los macrófagos
 Los macrófagos
secretan citoquinas:
IL-1
IL-2
TNF alfa
Factores
estimulantes de
colonias.
 Activan otras células e
inducir su proliferación.

16. Microglia
 Las células microgliales del SNC, producen: IL-1, IL-3, IL-6.
 Las microglias, expresan moléculas MHC clase II y por lo tanto actúan
como CPA.
 Los astrocitos producen IL-1, IL-3, IL-6, IFNα, IFN-ß, TNFα, y GM-CSF,
estimulados por otras citoquinas o por endotoxina. Estas células
normalmente no expresan moléculas MHC clase II, pero lo pueden
expresar por acción del IFNγ así presentan Ag a los linfocitos T.
 Otra fuente de citoquinas son las neuronas dañadas, que liberan TGF-ß y
Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF) en el sitio de la lesión.

17. IL1
Los efectos de IL-1 son variados:
 Tiene un papel principal en la
cascada inflamatoria
 Es uno de los mayores inductores
de inflamación: Proteínas de fase
aguda
 Actúa directamente en el
hipotálamo (principal inductor de
fiebre. Pirógeno endogeno.
 Vínculo más importante entre el
sistema inmunitario y el sistema
neuroendocrino.

18. IL2
 Producida por el LTCD4,
CD8 y LGG
 Factor activador potente de
LT de todos los tipos
 Induce crecimiento y
diferenciación de LB y LGG
 Se utiliza en el tratamiento de
cáncer de células renales.

19. IL3 Producida por LT y monocitos
Crecimiento de todas las
líneas
hematopoyéticas.
 Por la IL-3 y GM-CSF: Se
originan las líneas
mieloide y linfoide
 La IL-3, IL-7 más la
Timopoyetina generan
linfoblastos dando lugar
a: LT, LB y LNK

20. CITOCINAS IMPLICADA EN EL DESARROLLO
HEMATOPOYETICO
CITOCINA EFECTOS BIOLOGICOS PRINCIPALES CELULA PRODUCTORA
PRINCIPAL
IL-3 Hematopoyesis en situaciones de estrés Linfocitos T activados
IL-5 Diferenciación, proliferación y activación de Linfocitos Th activados
eosinofilos
IL-7 Maduración de linfocitos T y B Células estromales de la célula
ósea
IL-9 Proliferación de precursores eritroides y de linfocitos T activados
linf. T
IL-11 Megacariocitopoyesis Fibroblastos de la medula ósea
GM-GSF Desarrollo y diferenciación de Linfocitos T activados
Granulocitos y Macrófagos
G-CSF desarrollo y diferenciación de granulocitos Fibroblastos, cel. endoteliales y
monocitos
M-CSF Desarrollo y diferenciación de macrófagos Monocitos y macrófagos

21. Factor Estimulador de Colonias
(FSC)
IL5

22. Antiinflamatoria
Antagonismo de efecto
Reacciones de IFN-y (estimulador). Como factor de
alérgicas  Inhibición de la crecimiento para
inflamación Th2.

23. Funciones IL-5
OPSONIZACIÓN DE HELMINTOS
RECONOCIMIENTO DE
HELMINTOS
Activación
 TAMBIÉN estimula proliferación de linfocitos B y producción
de IgA.

24. IL6
 La disminución en la producción
de estrógenos durante la
menopausia:
 Disregula la síntesis de IL-6,
se eleva a nivel de la médula
ósea, lo que condiciona un
aumento en la actividad
osteoclástica.
• Produciendo osteopenia.
 En piel proliferación de
queratinocitos: Sarcoma de
Mas importante en resp de fase aguda Kaposi

25. IL-6
EN INM. EN INM.
INNATA ADAPTATIVA
Estimula síntesis de proteínas de fase Principal factor de crecimiento
aguda por los hepatocitos  para células B activadas.
contribuye a efectos sistémicos de Participa en la activación de los
inflamación “respuesta de fase linfocitos T.
aguda”.
EN
NEOPLASIAS
Factor de crecimiento de células plasmáticas cancerosas (mielomas) Estas secretan IL-6 como
un factor de crecimiento autocrino.
En régimen terapéutico ha demostrado producir regresión de ciertos
tipos de tumores malignos como el carcinoma de mama

26. IL7 , IL8 e IL9
 IL7
 Se sintetiza en el estroma
del timo
 Actúa sobre los timocitos,
factor de crecimiento y
activación de LT y de
macrófagos
IL9
Induce proliferación de
mastocitos

27. IL10 e IL11
 IL10
 Estimula el crecimiento de las stem cells y timocitos.
 Activación de LT y LB, proliferación de mastocitos
 Antiinflamatoria.
 Es inmunosupresora por excelencia
 Inhibe la presentación de Ag
 Inhibidor de citoquinas (IL-2, IL-12, INF, TNF1 y TGF…)
IL11
Producidos por fibroblastos, osteoblastos
Con IL3 CSF megacariocítica.
Interviene en eritropoyesis, producción de Ac.

28. IL-12
MEDIADOR FUNDAMENTAL DE RPTA. INNATA INICIAL.
INDUCTOR CLAVE DE INMUNIDAD ADAPTATIVA
 En pacientes HIV positivos IL-12
induce a linfocitos periféricos a
producir IFNγ y mejora la
actividad citotóxica de las
células NK .
Diferenciación de LTH0
A LTH1
 Favorece las respuestas de
tipo TH1
Activación de
LNK
 Activa a los macrófagos y
LNK
 Induce la formación de
interferón
Interleucina 12

29. IL-13 Producida por LTh2 y cél.
Receptor: en cél. no
Estructura epiteliales.
linfoides (macrófagos)
similar a IL-4
CARACTERÍSTICAS
IL-13
EFECTOS
Estimula produc. de Antagoniza a IFNγ
Inhibe activación de moco
macrófagos Anti-inflamatoria
Antinflamatoria

30. IL14
Producidos por LT
Factor activador de LB de memoria
IgG.
IL16
Producida por LTCD8
Quimioatrayente de TCD4, inhibe
la replicación del VIH
inhibiendo la expresión del
RNAm
IL-15, IL-18, IL-28
Proinflamatorias

31. IL 15 es producida principalmente por macrófagos y
endotelio activado
Citoquina proinflamatoria

32. IL-18
 Estructuralmente homóloga a la IL-1
transmite señales de modo semejante.
 Síntesis: macrófagos en respuesta al LPS y
otros productos microbianos.
 ESTIMULA SÍNTESIS DE IFN-γ.
SINERGISMO CON IL-12  induce
inmunidad celular.
Citocina Proinflamatoria

33. TNF
 Vital para mantener localizadas las infecciones.
 TNF-α produce activación local del endotelio vascular,
liberación de óxido nitroso con vasodilatación
 Aumento de la permeabilidad vascular: Reclutamiento
de las células inflamatorias, inmunoglobulinas y
complemento,
 Aumenta la activación y adhesión plaquetaria: Oclusión
vascular necrosis tumoral, de donde proviene el
nombre.
 En Artritis Reumatoidea (AR) se demostró un aumento
de TNF-α sèrico

34. Caquexia: Cel musc y
adipos.
ENDOTELIO quimiotaxia y atrac. de
leucocitos.
Expresión de moléculas de adhesión Inhibición de la
contractibilidad miocárdica

35. INTERFERÓN
 En reacción a células
infectadas por virus.
 Estimulan a las células
adyacentes a:
 Sintetizar enzimas antivirales
evitando la proliferación viral.
 Inhiben la replicación del
genoma vírico: Impidiendo la
síntesis de proteínas
 Activan a las células NK
para destruir a las células
infectadas

36. Clasificación de los IFN
 Los IFN se clasifican en :
IFN α, IFN β e IFN γ, los
IFN omega y tau.
 Los IFN alfa, beta,
omega y tau comparten
similitudes estructurales y
constituyen el tipo I.
 El IFNγ es
estructuralmente distinto
a los demás y constituye
por sí solo el tipo II.

37. ACCIONES DE IFNγ:
-1: Microbicida, activando
enzima Oxidasa del
fagocito.
2: Induce cambio de Isotipo de
Igs.
1
-3: Activa a cél.endoteliales
3
-Activa neutrófilos
-Estimula acción citotóxica de
LNK.
2

38. ACCIONES DEL TGF- β
Antinflamatoria INHIBE PROLIFERACIÓN Y
INDUCE EN LB CAMBIO DE DIF. DE LT Y LA ACTIVACIÓN
ISOTIPO HACIA IgA DE MACRÓFAGOS.
inmunidad de las mucosas.
TGF- β
ACTÚA SOBRE ENDOTELIO Y PMN
CONTRARRESTANDO EFECTOS DE
CITOCINAS PROINFLAMATORIAS.

39. Respuesta inmune celular contra
M. tuberculosis
 Luego de la infección, los
macrófagos activados
secretan citoquinas que
activan macrófagos, LT,
neutrófilos y LNK..
 Los LT y los LNK producen
IFN-γ que, junto con otras
citoquinas, induce la
activación de los
macrófagos contribuyendo
a la eliminación de M.
tuberculosis.

43. CITOQUINAS ANTIINFLAMATORIAS

44. Cioquinas asociadas a respuesta

46. Citoquinas en Inflamación
 Las principales son:
 Interleukina 1 (IL-1)
 Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-
α)
 Interleuquina 6 (IL-6), Interleukina 8 (IL-
8)
 Interleukina 12 (IL-12), Interleukina 16
(IL-16)
 Interferones, todas son pro-
inflamatorias.
-IL-15, IL-18, IL-28 Proinflamatorias

47.  ACCIÓN TERAPÉUTICA DE LAS
CITOCINAS:
 La Administración de Drogas y Alimentos de
los EE. UU. (FDA) ha aprobado:
 INFα para hepatitis virales crónica,
sarcoma de Kaposi, verrugas genitales,
leucemia; en herpes genital, infección por
HIV, linfoma cutáneo de células T.
 Tratamiento para esclerosis múltiple (IFN-
B)
 El INFβ en pacientes con HIV, cáncer de
vejiga, cáncer de mama, herpes genital,
hepatitis B, C, papiloma, rinovirus, y encefalitis
viral, en leucemia, leucoplasias, melanoma, y
sarcomas de tejidos blandos.

48.  se ha demostrado
que el G-CSF y el
GM-CSF reducen:
 La duración de la
granulocitopenia
 La frecuencia de
complicaciones
infecciosas
 IL2
 IL6

49.  El pescado tiene grandes
concentraciones de ácidos
grasos N-3 son muy
antiinflamatorios.
 Bloquean la síntesis de la
IL-1 y también reducen la
síntesis de PGE2 en los
tejidos, tanto en la periferia
como en el cerebro.

50.  “Amigo que nunca
falla que siempre
perdona y siempre
espera”
Jesús