Formas inhalables pulmonares

Formas destinadas
a las vías aéreas o
respiratorias (I)
Formas administración
pulmonar
Formas administración nasal
Juan M. Irache
Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Universidad de Navarra
IV. Formas destinadas a las vías aéreas o respiratorias

1. Preparaciones para inhalación
Preparaciones sólidas o líquidas, destinadas a su administración a los pulmones,
como vapores o aerosoles, con objeto de lograr una acción local o sistémica.
Contienen uno o más p.a. disueltos o dispersados en un vehículo adecuado.
Dependiendo del tipo, pueden contener agentes propelentes, co-disolventes,
diluyentes, conservantes, agentes solubilizantes y estabilizantes. Los excipientes no
afectan adversamente a la mucosa del TR ni a sus cilios. Se presentan en envases
multidosis o unidosis.
Las preparaciones destinadas a ser administradas en forma de aerosoles
(dispersión de partículas sólidas o líquidas en un gas) se administran empleando uno
de los siguientes dispositivos:
- Nebulizador
- Inhalador a presión con válvula dosificadora
- Inhalador de polvo
Pueden distinguirse preparaciones líquidas para inhalación: preparaciones
destinadas a ser convertidas en vapor, preparaciones líquidas para nebulización,
preparaciones en envase a presión con válvula dosificadora.
ENSAYOS
El tamaño de las partículas del aerosol que se van a inhalar
Control de la uniformidad de la dosis emitida
Ensayos de fugas: inhaladores en envase a presión con válvula dosificadora
Contaminación por partículas extrañas.

Ventajas aerosoles
• Método no invasivo para
administrar fármacos en la
circulación sistémica
– aplicable a moléculas que sólo
puedan administrarse por vía i.v.
• Vectorización efectiva del pulmón
para ciertas enfermedades
respiratorias
– enfisema, asma
– uso de menor cantidad fármaco
que si se administra por vía oral/
parenteral
• Permite acciones rápidas (casos
de urgencia)
– más rápido vía oral/ subcutánea
– beneficioso en el tratamiento
dolor, espasmos, anxiedad,
anafilaxia, arritmias, crisis
cardiacas, crisis hipertensivas
1.1. Preparaciones para
inhalación: inhalables
Aplicaciones actuales y futuras
– enfisema genético (alpha-1
proteinase inhibitor)
– transplantes (ciclosporina)
– infecciones (antibioticos)
– administración de proteinas (?)
– aplicación al tratamiento de
fibrosis quística
– tuberculosis, cancer de pulmón,
hipertensión pulmonar primaria

1.2. Preparaciones líquidas para inhalación:
características
 Clasificación
Disoluciones o dispersiones. Las dispersiones son fácilmente dispersables por
agitación y permanecen lo bastante estables como para permitir la administración
de la dosis correcta.
Se pueden distinguir tres tipos de preparaciones:
- en envase a presión con válvula dosificadora para inhalación
- destinadas a ser convertidas en vapor
- líquidas para nebulización

2. Preparaciones destinadas a ser
convertidas en vapor
Son disoluciones, dispersiones o preparaciones sólidas.
Normalmente se adicionan sobre agua caliente y se inhala el vapor
generado.

3. Preparaciones líquidas para inhalación
 Definición (Ph.E.)
Las preparaciones líquidas para inhalación destinadas a ser convertidas en
aerosoles por nebulizadores que funcionan en continuo o nebulizadores provistos
de válvula dosificadora son disoluciones, suspensiones o emulsiones. Pueden
utilizarse co-disolventes o solubilizantes adecuados para aumentar la solubilidad
de los principios activos. Las preparaciones líquidas para nebulización en forma
concentrada para uso en nebulizadores que funcionan en continuo se diluyen
antes de su uso hasta el volumen prescrito con el líquido prescrito. Los líquidos
para nebulización pueden prepararse también a partir de polvos. Las
suspensiones y emulsiones son fácilmente dispersables por agitación y
permanecen suficientemente estables como para permitir la administración de la
dosis correcta.
 Formulación
- cosolventes o solubilizantes adecuados para incrementar solubilidad p.a.(s)
- pH preparado líquido en nebulizadores operación continua no menor de 3
ni mayor de 8,5
- conservante si preparación multidosis sin propiedades antimicrobianas
Nebulizadores

3.1. Líquidos para nebulización: nebulizadores
Los nebulizadores de operación continua
son dispositivos que transforman los líquidos
en aerosoles por medio de gases a alta
presión, vibración ultrasónica u otros medios.
Permiten que la dosis se inhale a una
velocidad adecuada y con un tamaño de las
partículas que garantice que la preparación
se deposite en los pulmones.
Los nebulizadores con válvula
dosificadora son dispositivos que
transforman los líquidos en aerosoles por
medio de gases a alta presión, vibración
ultrasónica u otros medios. El volumen del
líquido a nebulizar está dosificado, de
manera que la dosis pueda inhalarse con
una sola inspiración - El fármaco es inhalado a través mascarilla
- Dosis fármaco mayor que aerosoles
- Duración inhalación dosis : 10-15 min
- Sistemas adecuados para el tratamiento
crisis agudas
- Se nebulizan soluciones (suspensiones)
- Forma de tratamiento eficacia reconocida
Nebulizadores

Nebulizadores
3.1.1. Dispositivos ultrasónicos El aerosol se produce al
chocar ondas de ultrasonidos
contra la solución de
nebulización. Estas ondas se
generan por un transductor
piezoeléctrico que vibra a una
frecuencia estable entre 0,5 y
3 MHz.

3.1.2. Dispositivos neumáticos
Salida de
producto
nebulizado
Entrada de gas
Area de
P negativa
Chorro
Deflector
Preparado
para
nebulizar
Nebulizadores
También llamados de impacto,
cascada o tipo “jet.
El líquido a nebulizar se coloca en
la cazoleta del nebulizador. El
aerosol se produce al pasar un
gas a alta presión que entra en la
cazoleta del nebulizador y al salir,
produce una presión negativa que
facilita la succión del líquido
nebulizado, fraccionándolo y
formando el aerosol que el
paciente inhala.

3.1.2. Dispositivos neumáticos
Nebulizadores

4. Preparaciones para inhalación en envases
a presión con válvula dosificadora
Son disoluciones, suspensiones o emulsiones que se suministran en
envases provisto de una válvula dosificadora y que se mantienen bajo
presión con gases propulsores adecuados o mezclas adecuadas de
gases propulsores licuados, que pueden actuar también como disolventes.
Pueden añadirse co-disolventes, solubilizantes y estabilizantes
adecuados.
La etiqueta debe indicar:
• dosis emitida (dosis que el inhalador proporciona al paciente), excepto en
preparaciones en las que la dosis se establece en función de la dosis medida o
previamente descargada,
•cuando proceda, número de descargas necesarias para dosis mínima.
•el número de descargas del inhalador.
•cuando proceda, nombre de todos los conservantes antimicrobianos añadidos.
Aerosoles / MDI

4.1. Preparaciones farmacéuticas en envase a presión
Se presentan en envases especiales bajo la presión de un gas y contienen uno o
varios p.a. Se liberan del envase con ayuda de una válvula apropiada, en forma de
aerosol o de un chorro líquido o semilíquido. La presión necesaria para asegurar la
proyección de la preparación se genera mediante gases propulsores apropiados.
Las preparaciones son soluciones, emulsiones o suspensiones. Se destinan a la
aplicación local sobre la piel, sobre las mucosas de diversas cavidades del cuerpo o
para inhalación. Pueden utilizarse disolventes, solubilizantes, emulgentes, agentes de
suspensión y lubrificantes destinados a evitar la obstrucción de la válvula.
Gases propulsores. Son gases licuados a presión, gases comprimidos o líquidos de
bajo punto de ebullición. Los gases licuados pueden ser, por ejemplo, hidrocarburos
fluorados e hidrocarburos de baja masa molecular (tales como propano y butano).
Entre los gases comprimidos se pueden citar CO2, nitrógeno y óxido nitroso. Pueden
utilizarse mezclas de estos gases propulsores para obtener las propiedades óptimas de
solubilidad y las características idóneas de presión, expulsión y pulverización.
Envases. Son herméticos y resistentes a la presión interna y pueden ser de metal,
vidrio, plástico o combinaciones de estos materiales
Dispositivos de pulverización. La válvula mantiene el envase cerrado
herméticamente y regula la salida del contenido. Las características de la pulverización
dependen del tipo de dispositivo de pulverización, en particular de las dimensiones,
número y situación del orificio u orificios. Ciertas válvulas proporcionan una liberación
continua, otras (llamadas «válvulas dosificadoras») expulsan, por cada
accionamiento de la válvula, una cantidad determinada de producto.
Para determinadas aplicaciones: provistas de un aplicador apropiado.
Aerosoles / MDI

4.2. Aerosoles farmacéuticos
• Definición aerosol
– Sistema disperso heterogéneo de fase interna líquida (aerosol niebla) o
sólida (aerosol humo) y fase externa gaseosa
– En Tecnología Farmacéutica: Aerosol = Envase aerosol
• Ventajas
– rapidez inicio acción
– evita degradaciones en tracto gastrointestinal y efecto primer paso
hepático
– mínimo riesgo de contaminación del preparado
– bajas dosis terapéuticas (menores efectos secundarios)
– valoración de dosis: requerimientos personalizados y ajuste de dosis
– posibilidad utilizar esta vía como alternativa en casos absorción errática y
evitar interacciones con otros fármacos administrados al mismo tiempo
– permite actividades normales diarias en personas asmáticas
• Aplicaciones
– Administración tópica (piel y mucosas)
– Sistemas para inhalación vía nasal: procesos locales y tratamientos
sistémicos
– Sistemas para inhalación vía pulmonar: terapéutica insuficiencia
respiratoria por asma: broncodilatadores, antialérgicos, corticoides
Aerosoles / MDI

4.3. Elementos de un sistema presurizado
1. Elementos de la formulación
– propulsor, fármaco, excipientes
2. Elementos mecánicos
– recipientes, válvulas, boquillas y espaciadores
Modo de obtener un aerosol (trilogía)
• Producto
– solución líquida de fármaco + excipientes
– polvo en suspensión en solución líquida
– polvo seco
• Energía: propulsar el producto
– gases licuados, comprimidos, líquidos bajo PE
– energía mecánica
• manual (bomba)
• respiratoria (inhalador polvo seco)
• electromecánica (reserva energía eléctrica: nebulizador)
• Sistema difusor: dispersar y pulverizar producto
Aerosoles / MDI

4.3.1. Aerosoles: elementos de la formulación
A. Propulsores
- proporciona fuerza para generar aerosol
- determina características producto
- mezclas de gases para conseguir
propiedades óptimas solubilidad y
características de presión, expulsión,
pulverización
i. Gases comprimidos
Sistema bifásico: fase gaseosa y fase
preparación
Tamaño de partícula = 50 µm
Poder de recubrimiento elevado
Peb (ºC) Pv (21ºC) Sol. agua
CO2 -78,33 58,74 0,7
Oxido nitroso -88,33 50,68 0,5
Nitrógeno -195,55 33,93 0,014
P inicial P inicial/2
 Inconvenientes
Al vaciarse, la Presión interna disminuye
llenar a altas presiones (4-6 atm)
dosificar sólo hasta 50% contenido total
salida líquido: pulverizador

 Ventajas de gases comprimidos
bajo precio, gran inercia química, baja
toxicidad
Presión interna independiente Tª ambiente
Ausencia de problemas de contaminación
ambiental
 Inconvenientes de gases comprimidos
modificación presión interna a medida se
descarga
llenar a elevada presión, llenado limitado
Deficiente dispersión del producto
Requiere la presencia de un solvente no
volátil
Uso de gases comprimidos esta restringido a
aquellas aplicaciones en las cuales las
caracteristicas del aerosol (tg) no son críticas
Aerosoles / MDI

4.3.1. Aerosoles: elementos
de la formulación
ii. Gases propulsores licuados
Gases pueden ser licuados a Tª ambiente y baja P (< 6 atm)
Sistema bifásico:
- fase superior gaseosa
- fase inferior preparación: propulsor licuado disuelto
o disperso
- no hay variación presión interna
- llenado recipiente puede llegar al 85% total
- ausencia toxicidad, no inflamables, no reactivos
 Inconvenientes:
al aumentar Tª = aumenta P (riesgo explosión)
al bajar Tª = baja presión (sistema no funciona)
Presión interna viene determinada por Pv gas
Aerosoles / MDI

Sistema
trifásico
Fase
gaseosa
Solución p.a.
Gas propulsor
disperso en
solución
Gas licuado
insoluble
 Casos particulares
Aerosoles / MDI

ii. Gases propulsores licuados
- P11, P12 y P114: los más usados
CFC/HFA designados por 3 cifras:
átomos de C (cifra centenas - 1)
átomos de H (cifra decenas + 1)
átomos de F (cifra unidades)
Nombre Fórmula Núm. Teb.
(ºC)
Pv(atm)
21ºC
Infl.(1)
TCFM CCl3F 11 23,8 0,9 no
DCDFM CCl2F2 12 -29,8 5,0 no
DCTtFE CClF2-CClF2 114 3,5 0,9 no
CDFE CH3-CClF2 142b -9,4 2,1 9,0-14,8
Propano C3H8 - -42,1 7,9 2,3-7,3
n-butano C4H10 - -0,5 1,1 1,6-6,5
Isobutano (CH3)2CHCH3 - -11,7 2,2 1,8-8,4
DFE CH3-CHF2 152a -24 4,4 5,1-19,1
Tetrafluoro
etano
C2H2F4 134a -26,5 no
Heptafluoro
propano
C3HF7 227 -16,5 no
(1) Inflamabilidad en aire (vol% en aire)
Clorofluorocarbonos
Hidrofluoroalcanos

Gases propulsores licuados: CFC e hidrofluoroalcanos
Clorofluorocarbonos (CFCs) :
• Uso CFCs restringido por Protocolo Montreal (1988)
• Uso CFCs prohibido en productos no esenciales desde 1996
a. Difluoroetano/ P152a/ Dymel 152a
– Generalmente mezclado con P142b. También con P22
b. Heptafluoropropano/ HFA227/ R227
c. Tetrafluoroetano/ Dymel 134a
– P134a y R-227 reemplazan P12 (P134a =Pv que P12)
– Salbutamol (+etanol, ácido oleico): Airomir® salbutamol
– Salbutamol disperso en HFA-134a (Ventolin)
d. Clorodifluoroetano/ HCFC 142b; Dymel 142b
– No está formalmente prohibido por el protocolo de Montreal,
aunque tiene una pequeña acción destructora del ozono.
Clasificado como Class II controlled substance
– Se usan mezclas con P152a o con P142b + P22
– Vehículo para suspensiones y emulsiones
Aerosoles / MDI

B. Principios activos y excipientes (concentrado): disueltos o
dispersos propulsor
• productos sin tensioactivos: (+ EtOH y/o agua p.i.)
– gases licuados no miscibles: 3 fases
• productos acuosos con tensioactivos / lubricantes
– emulsión H/L: fase continua oleosa (propulsor): Aerosol
– emulsión L/H: fase continua acuosa: espuma
• Tensioactivos/ lubricantes / estabilizantes
– Lubricación válvula
– Ayuda homogeneización de la dispersión de partículas sólidas en disolvente y
propelente
– Emulsionar el propelente y fase acuosa en aerosoles emulsión
– Aumentar la solubilidad del p.a. en el propelente o en disolvente
– Ejemplos: trioleato de sorbitano, sesquioleato sorbitano, ácido oleico, lecitina
soja, fosfatidilcolina, ácidos oligoméricos (ácido oligoláctico)
• Beclometasona dipropionato en solución (QVAR, 3M), uso de Etanol
• HFAs: no son buenos disolvente de tensioactivos utilizados (trioleato
de sorbitano, sesquioleato sorbitano, ácido oleico, lecitina soja)
– Cambio técnicas de fabricación / uso de ácido oligoláctico
Aerosoles / MDI

• Fármacos administrados en forma aerosol
Principalmente, acción local: tratamiento del asma
Corticosteroides Budesonida
Triamcinolona
Beclometasona (Becloforte®
)
Dexametasona
Beta2-agonistas
(broncodilatadores)
Metaproterenol
Terbutalina, Isoproterenol
Indacaterol
Salbutamol (Ventolin®
)
Anticolinérgicos
(broncodilatadores)
Ipratropio (Atrovent®
)
Antiinflamatorios Nedocromil sódico (Tilad®
)
Cromoglicato sódico
Aerosoles / MDI

Topical foam Inhalation aerosol Topical spray
Active Corticoid Albuterol
(broncodilatador)
Miconazole
(antifungal)
Surfactant Triethanolamine
stearate
Oleic acid Propylene
glycol
Propellent n-butane :
propane (30:50)
CFC11; CFC-12
(40:60)
n-butane;
propane (40:60)
Co- solvent None None Isopropyl
alcohol
Misc.
excipients
Lubricant Flavor or
sweetener
Perfume
Type of
Output
Stable foam Dry mist Wet mist
Example compositions
Aerosoles / MDI

4.3.2. Aerosoles: elementos mecánicos
A. Recipientes: Deben ser estancos, resistir la presión interna y
compatibles con contenido (inercia química)
metal, vidrio, plástico: recubrimientos con lacas y/o resinas
Recipientes de hojalata: chapa de hierro recubierto de estaño
- ligeros y relativamente económicos
- problema: inercia química
Recipientes de aluminio: material de elección
- tópico, dosificador, presurizado para inhalación
Recipientes de vidrio: uso limitado a preparados sin sobre presión
- suelen combinarse con plástico, recubiertos con envoltura plástica
B. Válvulas: Al apoyar sobre pulsador (boquilla), la válvula libera la dosis
precisa
Funciones
- garantiza cierre hermético y aislamiento recipiente
- regula la distribución / restitución contenido durante uso
- determina las características del pulverizado
- regula flujo producto desde envase
Tipos
- de descarga continua
- dosificadoras (doble válvula)
Composición: pulsador, núcleo, cuerpo, tubo de alimentación
Aerosoles / MDI

Funciones para un embalaje aerosol
- contener el producto
- aislar el producto
- restituir producto bajo forma pulverizada, controlada
- conservar producto (compatibilidad química, cierre hermético)
Componentes
- Recipiente, Válvula, Boquilla
- Espaciador o cámara de inhalación
Aerosoles / MDI

Female aerosol
valves
Metering
valves
Válvula continua
Bomba

Válvulas dosificadoras
Aerosoles / MDI

C. Boquillas
diseñados para la inhalación a través de la boca
ejerce función de pulsador
canal adecuado para aspiración producto por el paciente
Inconvenientes sistema válvula/ boquilla
Faltas de manipulación
respiración no suficientemente retenida tras inhalación (5-10”)
mala sincronización
pulsación no realizada en coordinación con inspiración
Para evitar estas faltas de manipulación:
cámaras de inhalación
inhaladores polvo seco
nebulizadores
D. Espaciadores o cámaras de inhalación
Reservorio plástico que retiene el fármaco volatilizado
Características
tamaño medio: 750 mL
favorece la coordinación pulsación/inhalación
aumenta el % fármaco accede al pulmón
Aerosoles / MDI

Aerosoles / MDI

4.3.3. Aerosoles presurizados disponibles
 Aerosol dosificador (Metered-dose inhaler, MDI: inhalador medidor de dosis)
- unidad generadora aerosol (recipiente + válvula)
- pieza bucal de plástico
- producto liberado como nube fina dispersa: tp < 8 um
- contenedor pequeño y compacto, fácil de usar
- salbutamol (Ventolin® Inhal), nedocromilo (Tilad®)
Respihaler® : similar MDI
- dexametasona (Decadron® phosphate, UK)
Syncroner®: MDI con pieza bucal alargada
- usado como entrenamiento para aprender coordinar
- nedocromil (Tilade®, UK)
Integra® : MDI + espaciador
- beclometasona (Becloforte®)
Autohaler®MDI de 3M
- activado por respiración propia
- no necesita coordinar pulsación/respiración
- beclometasona (Aerobec®; UK)
Aerosoles / MDI

Respimat ® Soft Mist™ Inhaler
It has a unique delivery mechanism, which is propellant-free and delivers a
metered dosage of medication as a fine mist. Medication to be delivered by
Respimat® SMI is stored as a solution in the drug cartridge (aluminium cylinder
containing a collapsible bag, which contracts as the solution is withdrawn).
The secret is the extremely fine nozzle system, the so-called uniblock. When the
solution is forced through it, two fine jets of liquid are produced. The two jets of
liquid converge at an optimised angle, and the impact of these converging jets
generate the Soft Mist™. This mist is extremely fine (average of 5.8 µm).
Sterile solution may be formulated with either ethanol, which acts both as a solvent
and preservative, or water, with added preservatives (e.g. benzalkonium chloride).
The soft mist emerges from the nozzle with a velocity approximately one-tenth of
the speed of release of an aerosol cloud from a pMDI (CFC- and HFA-MDI).
Because this slow-moving aerosol and the high fine particle fraction, less of the
dose from Respimat® SMI is deposited in the oropharynx and more reaches the
lungs than with pMDIs and DPIs
Aerosoles / MDI

Mean whole lung deposition of
flunisolide
from Respimat® SMI (39.7%) was
significantly higher than from pMDI
(15.3%) or pMDI plus spacer (28.0%).
TECHNICAL FILM
Aerosoles / MDI

4.4. Llenado de aerosoles
Depende del tipo de propulsor elegido
- gas licuado: suministrado al envase en forma líquida
llenado por presión o por enfriamiento
- gas comprimido: suministrado al envase en forma de gas
llenado por presión e introducir propulsor a través válvula
Dosificación
concentrado
Dosificación
propulsor
Fijación
válvula
Comprobación
cierre
Colocación
pulsador
Concentrado
Propulsor
-48ºC
55ºCLlenado por enfriamiento
Aerosoles / MDI

Dosificación
Eliminación
aire
Fijación
válvula Dosificación
propulsor
Comprobación
de cierre Colocación
pulsador
Concentrado
Propulsor
Llenado por presión
- Método más utilizado para
soluciones acuosas
soluciones hidroalcohólicas
suspensiones concentradas
emulsiones concentradas
- Eliminación aire por:
gotas propulsor en líquido antes
colocar válvula
método de la descarga gaseosa
Aerosoles / MDI
https://www.youtube.com/watch?v=Zs6vM6dsrBY&nohtml5=False

4.5. Control aerosoles presurizados
Control de estanqueidad y presión interna
- detector de derivados halogenados
- métodos gravimétricos (USP)
- manómetro acoplado a la válvula aerosol
aerosol dentro baño termostatizado
Control de descarga (USP)
Uniformidad de contenido (Ph. E.)
- uniformidad de dosis emitida
- uniformidad de dosis medida
Número de descargas por envase (Ph. E.)
Control de tamaño de partículas
Microscopía o Coulter
aerosol humo
Métodos basados en la dispersión de la luz
aerosol niebla
Evaluación aerodinámica de las partículas finas
Determinar la fracción representada por las partículas finas en los aerosoles
formados a partir de preparaciones para inhalación
Aerosoles / MDI

4.5.1. Uniformidad de la dosis emitida
Los envases funcionan normalmente en
posición invertida. En todos los casos, se
prepara el inhalador siguiendo las
instrucciones que se dan al paciente. El
aparato debe retener completamente la
dosis que se libera cuando se hace
funcionar el pulsador del inhalador. Se
puede utilizar el siguiente aparato y
procedimiento:
Aerosoles / MDI

APARATO A:
Impactador de vidrio en cascada
Single stage impactor (Glaxo type)
4.5.2. Evaluación aerodinámica de las partículas finas
Single stage impactor (Fyson type)
APARATO B:
Impactador de metal en cascada
Aerosoles / MDI

APARATO C. Impactador multi-zona en fase líquida
Dosis partículas finas y distribución de tamaños
Astra type multi-
stage liquid Impinger

APARATO D. Analizador de tamaños de
partícula “Andersen”
Dosis partículas finas y distribución de tamaños
Aerosoles / MDI

5. Polvos para inhalación
Se presentan como polvos unidosis o multidosis. Para facilitar su uso, los
p.a.(s) pueden combinarse con excipiente adecuado. Se administran
generalmente utilizando inhaladores de polvo. En el caso de sistemas
predosificados, el inhalador se llena con polvos dispuestos previamente en
cápsulas o alguna otra forma farmacéutica adecuada. En el caso de
sistemas que llevan un depósito de polvos, la emisión de la dosis unitaria se
efectúa dentro del inhalador por acción de un mecanismo dosificador.
La dosis emitida es la dosis que emite el inhalador. En algunas
preparaciones, se ha establecido la dosis en términos de dosis medida o
pre-dosificada. La dosis medida se determina sumando la cantidad
depositada, en del dispositivo, a la dosis emitida. También puede
determinarse directamente.
ENSAYOS
Uniformidad de la dosis emitida.
Dosis de partículas finas. Estudio aerodinámico de las partículas finas.
Número de descargas por envase para inhaladores multidosis.
Inhaladores polvo seco

5.1. Inhaladores polvo seco
• Aparecen años 70 (Spinhaler®), impulso con toxicidad CFCs
– HFAs: problemas solubilidad p.a./excipientes que modifican F y dosis administrar
• diferencias en dosis emitidas y distribución tg
• modificación de formulación (propelente): implica demostrar equivalencia clínica
• Características
– requieren cierto grado de destreza para su manipulación
– producto se dispersa en forma de polvo, por efecto corriente de aire generada por
paciente
– inspirando profundamente: el polvo se deposita en bronquios sin necesidad
sincronización de MDIs
• Ventajas
– sin propelentes, formulación más simple
– menor necesidad coordinación paciente
– mayor estabilidad de muchos fármacos en forma sólida
– incorporar mayor cantidad fármaco: MDIs: 1-2% p.a., inhaladores: 50-95% p.a.
– menor riesgo de contaminación microbiana
• Inconvenientes
– dependencia del flujo inspiratorio del paciente: sólo 17% pacientes con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica consiguen flujos > 40 l/min
– más caros que aerosoles presurizados: mayor número de elementos mecánicos y
mayor complejidad de montaje
– menor protección contra efectos medioambientales (humedad)
– mayores problemas potenciales en uniformidad de dosis

5.1. Inhaladores polvo seco
• Formulación
– p.a. sólo o mezclado con un diluyente o soporte (lactosa o
glucosa)
• buen sabor de boca y el paciente confirma administración
– Solución p.a. + sacárido, secado rápido (spray-drying) y obtención
de partículas sólidas pequeñas (1-5 µm) y baja aw
– Procesamiento sólidos: Spray-drying / Supercritical Fluid
Technology
• Tipos de inhaladores de polvo seco
• Sistemas Unidosis
– Rotahaler® / Spinhaler®
– Inhale® Pulmonary Delivery System / Nektar Dry
– HandiHaler®
– Aerolizer®
– Breezhaler ®
• Sistemas Multidosis
– Accuhaler®
– Turbuhaler®
– Diskhaler®
– Clickhaler®
– Otros: Pulvinal®, Easyhaler®, Maghaler®, Ultrahaler®

5.2. Sistemas Unidosis: Rotahaler
Aleta
Cartucho
dosificador
Entrada de
aire
Boquilla
Rejilla
Pared interna
y externa
Rotahaler®
usado con cápsulas (1 dosis) Rotacaps®
- beclometasona (Becotide®, UK)
- cromoglicato sódico (Nebulasma®)
Elementos
cartucho dosificador: cápsula dura
aleta: romper la cápsula
boquilla: por donde se realiza inhalación
Ventajas
tecnología y utilización relativamente
sencilla
Inconvenientes
necesidad de recargar el dispositivo
requiere cierta habilidad

5.2. Sistemas Unidosis: Spinhaler
Spinhaler®
cromoglicato sódico (Intal®) Spinhaler

5.2. Sistemas unidosis: otros
Inhance® Pulmonary Delivery System (PDS)
Nektar Dry powder inhaler / Nektar pulmonar inhaler
IV. Vías aéreas o respiratorias
Formas de administración pulmonar

5.2. Sistemas Unidosis: otros
HandiHaler
Spiriva (tiotropium)
Aerolizer
Foradil (formoterol)

5.2. Sistemas Unidosis: otros
Breezhaler
Onbrez (indacaterol)
http://www.youtube.com/watch?v=KExkHWBpx5Y

Canal de
inhalación
Dosis prepaarda
para inhalación
Disco
dosificador
Entrada de
aire
Rosca giratoria
Deposito
de fármaco
Boquilla con canales
en forma de espiral
5.3. Sistemas multidosis: Turbuhaler
Diseñado para la inhalación de bajas
dosis de fármaco (1 mg) en forma de
polvo seco sin necesidad de elevado flujo
inspiratorio
- aparece en 1988, hasta 200 dosis
- actúa por la propia inhalación
- funcionan bien con bajos flujos
inspiratorios (50-60 L/min)
Elementos
- canal de inhalación, boquilla,
entrada de aire
- fármaco en forma de granulado
- al girar la rosca, la cantidad
fármaco prescrita deja el reservorio
- terbutalina (Terbasmin®)
- budesonido (Pulmicort®)

5.3. Sistemas multidosis: otros
Accuhaler / Diskus
- tira metálica con 60 blisters con 1 dosis de fármaco
- salmeterol (Serevent®)

Diskaler: Relenza
1. Remove mouthpiece cover. Then remove the
white tray by pulling it out gently and then
squeezing the white ridges either side until it
slides out.
2. Put foil disk - numbers uppermost - on the
wheel and slide tray back.
3. Slide tray in and out by holding the corners of
the tray. This will rotate the disk. A number will
appear in the small window. Rotate until number
8 appears. As the disk contains 8 doses, this is a
convenient way of knowing how many doses
remain.
4. Keeping the Diskhaler level, lift the rear of the
lid and pull it up as far as it will go. This will
pierce the top and bottom of the blister. Close
the lid.
5. Hold the Diskhaler level, breathe out gently,
and put the mouthpiece in the mouth. Breathe in
through the mouth as quickly and deeply as
possible.
6.Remove the Diskhaler from the mouth and
hold the breath for about 10 seconds.

Ultrahaler®
- opera a flujos 30-90 l/min
Clickhaler® DPI
- se modifica para conseguir distintas dosis
- tolva reservorio de polvo
- salbutamol y beclometasona dipropionato
Otros: Pulvinal®, Easyhaler®, Maghaler®
Device from Sun-Pharma: The device
employs a novel de-agglomeration engine to
separate the drug from the lactose ‘carrier’
particles. It is capable of delivering
significantly more of the drug to the deep lung
than traditional inhalers.

Pulmonary-protein delivery devices
AERx First-Generation Delivery Devices
The key electrical and mechanical
elements are identical, with minor
variations in the user interface, the case
and add-on features such as security. With
the insulin delivery system in Phase 3, we
are creating a standard for similar products
to follow, offering the most rapid route to
the market.
The first-generation devices include the
three examples shown below. Devices for
insulin and opioid delivery are shown with
customized options implemented.

5.4. Controles
Uniformidad de la dosis emitida. En todos los casos, preparar el
inhalador como se indica en las instrucciones de uso. El aparato de
recogida de dosis debe retener cuantitativamente la dosis emitida. Puede
utilizarse un aparato similar al que se describe para la evaluación de
inhaladores a presión con válvula dosificadora, siempre que las
dimensiones del tubo y del filtro se adapten al caudal que se ha de medir.
Número de descargas por envase (Ph. E.)
Evaluación aerodinámica de las partículas finas

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