ANTIHYPERTENSIVE TREATMENT AND CHRONIC KIDNEY DISEASE

QUELLE ASSOCATION
ANTIHYPERTENSIVE EN CAS DE
MALADIE RENALE CHRONIQUE?
Kais HARZALLAH
Pr agrégé de Néphrologie
Tunis, Tunisie
02/06/2016
Symposium SANOFI
Journées de
la Cardiologie Francophone

• Monsieur M, 58 ans consulte pour le suivi d’une HTA.
• Non tabagique
• HTA découverte en 2010
Le bilan étiologique de l’HTA fait en 2012 a été négatif.
• ATCD F : obésité, diabète, IDM à l’âge de 50 ans chez le
père.
• Diabète de type 2 depuis 3 ans traité par ADO.
• Sédentarité.

• Hypothyroidie traitée depuis 5 ans par lévothyrox 75 µg/j.
• Syndrome d’apnée du sommeil appareillé en pression
positive.
• Cure d’hernie discale en octobre 2013.
• Arthrose cervicale très douloureuse traitée par des AINS.
Traitement actuel:
Metformine 850: 1 cp fois 2/j
Celebrex (celecoxib) 200: 1 cp fois 2/J
Paracétamol: 3 grammes
Cardensiel (bisoprolol) 2,5: 1 cp fois 2/j
Loxen (nicardipine) 50: 1 cp fois 2/j

A l’examen
• Poids: 102 kg, taille: 1,62 m, BMI: 39,
• Circonférence abdominale: 128 cm
• TA: 174/84 mmHg
• Fc: 100 b/min
• ECG: rythme sinusal, Sokolow à 40 mm
• FO: signe de croisement

Bilan biologique
• Na+: 140 mmol/l, K+: 3,8 mmol/l,
• Créatininémie: 110 µmol/l,
• glycémie: 0,99 g/l, Hb glyquée: 6,5 %,
• TSH: 4,6 UI/l,
• TG: 2,06 g/l, CL: 2,25 g/l, HDL CL: 0,5 g/l, LDL CL calculé:
1,25 g/l.

Quelle stratégie
de prise en charge ?

o Evaluer le niveau tensionnel réel du patient.
o Évaluer des facteurs de risque associés
o Rechercher d'éventuelles lésions des organes cibles (cœur,
rein, cerveau)
Estimer le niveau de risque
cardiovasculaire global

Que penser
de l’EQUILIBRE tensionnel ?

Importance des conditions de mesure
Les conditions de mesure sont importantes:
o La pression artérielle prise aux deux bras
Patient couché et debout
o Importance d’un brassard adapté chez un patient obèse
(fausse hypertension).
o Intérêt de l’automesure et de la MAPA
Appareil validé

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2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension
The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) - J Hypertension 2013;31:1281-1357
Category Systolic Diastolic
Optimal <120 and <80
Normal 120–129 and/or 80–84
High normal 130–139 and/or 85–89
Grade 1 hypertension 140–159 and/or 90–99
Grade 2 hypertension 160–179 and/or 100–109
Grade 3 hypertension ≥180 and/or ≥110
Isolated systolic hypertension ≥140 and <90
* The blood pressure (BP) category is defined by the highest level of BP, whether systolic or diastolic. Isolated systolic
hypertension should be graded 1, 2, or 3 according to systolic BP values in the ranges indicated.
Hypertension:
SBP >140 mmHg ± DBP >90 mmHg

Question ?
Quelle est la tension optimale chez ce patient ?
1. <150/90 mmHg
2. <130/80 mmHg
3. <140/90 mmHg
4. <140/80 mmHg
5. <140/85 mmHg

Guideline Population(s) Objectifs thérapeutiques
< 60 ans ≥ 60 ans
ESC/ESH (2013) Tous les patients < 140/90 < 140/90
JNC 8 (2014) Non compliques, HTA,
diabète, IRC, race
noire
< 140/90 < 150/90
CHEP (2015) Tous les patients < 140/90 <140/90
ASH/ISH (2014) Tous les patients <140/90 <140/90
JSH Tous les patients <140/90 <140/90
AHA/ACC/ASH (2015) Malades coronariens
et artéritiques
< 140/90 pour les patients
coronariens et artéritiques,
En cas d IC associée: <130/80:
si patients coronariens et
artéritiques, post-IDM, AVC
ou AIT, maladie carotidienne,
anévrysme aortique,
abdominal
< 140/90 pour les patients
coronariens et artéritiques,
En cas d IC associée: <130/80:
si patients coronariens et
artéritiques, post-IDM, AVC
ou AIT, maladie carotidienne,
anévrysme aortique,
abdominal
ADA (2015) Diabètes <140/90 <140/90

Guideline Objectifs thérapeutiques
DIABETE de type 2 Maladie rénale
chronique
Age > 80 ans
ESC/ESH (2013) < 140/90 < 140/90 < 150/90
JNC 8 (2014) < 140/90 < 140/90 < 150/90
CHEP (2015) < 130/80 < 140/90 < 150/90
ASH/ISH (2014) < 140/90 < 140/90 < 150/90
JSH < 130/80 < 140/90 et
< 130/80 si protéinurie
< 150/90
AHA/ACC/ASH (2015) Non déclaré Non déclaré < 150/90
ADA (2015) < 140/90 < 140/90 Non déclaré

SPRINT STUDY
(critère primaire)
25 %
P< 0,001

SPRINT STUDY
(critère secondaire)
43 %
P= 0,005

2,648 patients avec une MRC (28,3 %)

Eléments manquants à
l’évaluation du RCV global?

Pour le cœur ?
• Sokolow à 40 mm > 35 mm:
o Signe de HVG
o ECHO cardiaque

Pour le rein ?
o Microalbuminurie : 540 mg/24 h

La microalbuminurie: facteur de risque de mortalité

Protéinurie et ECV…
Miettinen, H. et coll., Stroke 1996

Pour le rein ?
o Grader la fonction rénale

Pour le rein ?
58 110
102
162
CALCUL

Pour le rein ?
Résultats
www.sitegpr.com

Stratification du risque cardiovasculaire
(ESH/ESC 2013)
Mancia et al. Journal of Hypertension 2013;31:1281–357

Mancia et al. Journal of Hypertension 2013;31:1281–357

Quel traitement
antihypertenseur ?

Quel traitement antihypertenseur ?
Guideline IEC/ARA II/IC Diurétique
thiazidique
bloquants
ESC/ESH Oui Oui Oui
JNC-8 Oui Oui
(chlorothalidone)
Non
CHEP (2015) Oui Oui Age < 60 ans
ASH/ISH Oui Oui Non
JSH Oui Oui Age < 65 ans
AHA/ACC/ASH
(2015)
Oui Oui Non
UK NICE Oui Non Non

Plusieurs antihypertenseurs nécessaires
pour atteindre l’objectif tensionnel
Moyenne d’antihypertenseurs utilisés
1 2 3 4
Etude (TAS atteinte)
Reproduced from Am J Med 116(5A), Bakris et al. pp. 30S–8. Copyright © 2004,
with permission from Elsevier; Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895–906
ASCOT-BPLA (136.9 mmHg)
ALLHAT (138 mmHg)
IDNT (138 mmHg)
RENAAL (141 mmHg)
UKPDS (144 mmHg)
ABCD (132 mmHg)
MDRD (132 mmHg)
HOT (138 mmHg)
AASK (128 mmHg)

A quel moment commencer
par une bithérapie ?
• Traitement de 1ère intention:
 Elévation marquée de la TA associée à un risque CV
élevé/très élevé.
• Traitement de 2ème intention:
 Elévation modérée associée à un risque CV bas/modéré.
Guidelines 2007
The Task Force for the management of Arterial Hypertension
of The European Society of Hypertension (ESH)
and the European Society of Cardiology (ESC)
J Hypertens 2007
Mancia G, J Hypertens 2009

Quels Arguments pour le
choix de notre association ?

Quels arguments pour le choix de notre
association ?
IEC/ARAII
DT
IC
βB
Particulièrement efficace
Moins efficace

Monothérapie
et Mécanisme de Contre-Régulation ?
Diminution de la TA

« déviation »

Réaction de l’organisme

Mise en jeu de mécanismes compensateurs

Mécanismes de contre-régulation
Réponse tensionnelle Echappement
incomplète thérapeutique

Les inhibiteurs
de l’enzyme de conversion
Inhibition de l’enzyme de
conversion :  de la formation
d’AG II circulante et tissulaire
( des résistances périphériques)
ACTION
Inhibition de la
dégradation de la
bradykinine
(vasodilatation)
 de la sécrétion de la
rénine
Production d’AG II par
les chymases
myocardiques
CONTRE-REGULATION

Les antagonistes de
l’angiotensine II
Blocage des AT-1 récepteurs :
- Vasodilatation
- Inhibition de la sécrétion
d’aldostérone
ACTION
Augmentation de la
production de rénine et
augmentation de l’AG II
circulante
CONTRE-REGULATION
Inhibition de la
dégradation de la
bradykinine
(vasodilatation)

Les inhibiteurs calciques
Vasodilatation artériolaire :
 des résistances
périphériques
Action natriurétique
faible
Stimulation réflexe du
système nerveux
sympathique avec
Tachycardie
ACTION
CONTRE-REGULATION

Inhibiteurs
calciques IEC/ARA II
Effet
natriurétique
intrinsèque
modéré
Plus efficaces en
présence d’une HTA à
rénine basse (âgés et
race noire)
plus efficaces en
présence d’une HTA à
rénine haute (jeunes)
Avantages de l’association IEC ou ARA II/IC
L’association est efficace indépendamment de l’âge
et du niveau de la rénine

Avantages de l’association IEC ou ARA II/IC
Inhibiteurs
calciques
IEC/ARA II
L’association s’oppose simultanément à :
• La stimulation du tonus sympathique induite par l’IC
(dihydropyridine)
• La stimulation de la libération de rénine (déplétion
sodée et stimulation sympathique)

Period B Period C
• Principales caractéristiques initiales
o PA 148.8/85.0 mmHg
o 15.3% DT2
o 6.6% atcdt de maladies CV
• Critère principal: Pression Artérielle Systolique à domicile (PAS) après
5 semaines
I-COMBINE study
Bobrie G I-COMBINE Study Investigators. Clin Ther.
2012;34(8):1705-19.
Period A
APROVASC® 150/5 APROVASC® 150/10
Patients avec
hypertension artérielle
essentielle non
controlée
(OSBP ≥145 mmHg)
Amlodipine 5 mg Amlodipine 10 mg
Amlodipine
5 mg Phase de titration forcée
5 weeks 5 weeks7 à 10 jours
| 68

Changement par rapport au départ de la PAS après 5 semaines
Bobrie G I-COMBINE Study Investigators.
Clin Ther. 2012;34(8):1705-19.
-6.3
-12.4
-15
-10
-5
0
Changefrombaseline
(mmHg)
APROVASC® 150/5
(n=144)
Amlodipine 5 mg
(n=143)
p<0.001
Reduction
supplémentaire
de 6.1 mmHg
| 69

Bobrie G I-COMBINE Study Investigators. Clin
Ther. 2012;34(8):1705-19.
Obtention de la TA cible
Pourcentage de patients ayant atteint la cible de la pression artérielle au cabinet
52.1
74.1
49.3
72.6
28.7
55.1
25.9
52.9
0
10
20
30
40
50
60
70
80
PercentageofPatients
OSBP = office systolic blood pressure
p<0.001
APROVASC® 150/5 Amlodipine 5 mgAPROVASC® 150/10 Amlodipine 10 mg
OSBP <140 mmHg
(W5)
OSBP <140 mmHg
(W10)
OBP <140/90 mmHg
(W5)
OBP <140/90 mmHg
(W10)
p<0.001
p<0.001
p<0.001
| 70

Les diurétiques
Augmentation de la natriurèse
et diminution de la volémie
avec une diminution modérée
du débit cardiaque (effet aigu)
ACTION
Diminution de la réactivité Vx
aux vaso-constricteurs
physiologiques  diminution
des résistances périphériques
(effet chronique)
CONTRE-REGULATION
Stimulation du SRAA et du
système nerveux
sympathique et
augmentation de la
sécrétion de la
vasopressine

Avantages association
IEC/ARA II + diurétiques
Attention : majoration risque
hypotension orthostatique chez les sujets âgés
Stimulation du SRAA et des
catécholamines par les
diurétiques

contrebalancée par les IEC/ARA II
La sensibilité Vx à l’AG II produite
en réponse à l’accumulation de
rénine (ARA II) 
limitée par les diurétiques
Potentialisation de l’effet par
réduction de la réactivité Vx à l’AGII

Guideline Traitements recommandés en cas de diabète
Sans MRC ni protéinurie Avec MRC ou protéinurie
ESC/ESH (2013) IEC, ARA II, diurétiques
thiazidiques, IC ouβ
bloquants
IEC ou ARA II
JNC 8 (2014) IEC ou ARA II IEC ou ARA II
CHEP (2015) IEC, ARA II, diurétiques
thiazidiques, IC
IEC ou ARA II
ASH/ISH (2014) IEC ou ARA II IEC ou ARA II
JSH IEC ou ARA II IEC ou ARA II
AHA/ACC/ASH (2015) Non déclaré Non déclaré
ADA (2015) IEC ou ARA II IEC ou ARA II

Etude IRMA 2
Parving HH et al. N Engl J Med. 2001;345(12):870-8.
* Relative risk reduction with irbesartan 150 mg vs. placebo: 39% (p=0.08)
RRR = relative risk reduction
Placebo 201 201 164 154 139 129 36
150 mg of irbesartan 195 195 167 161 148 142 45
300 mg of irbesartan 194 194 180 172 159 160 49
No. at Risk
IRMA-2: Incidence of progression to diabetic nephropathy
Follow-up (months)
Patients(%)
20
15
10
5
0
0 3 6 12 18 22 24
Placebo (n=201)
Irbesartan 150 mg (n=195)
*
70%
RRR
p<0.001
Bénéfice
indépendemment
de la baisse des
chiffres de la PA®
| 76

Etude IDNT
Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345(12):851-60.
Placebo 579 555 528 496 400 304 216 146 65
Amlodipine 10 mg 565 542 508 474 385 287 187 128 46
Irbesartan 300 mg 568 551 512 471 401 280 190 122 53
No. at Risk
Pourcentages cumulés de patients présentant une progression de leur
néphropathie diabétique
Follow-up (months)
Proportionwith
PrimaryEndPoint
0.7
0.4
0.3
0.1
0
0 6 12 30 42 48 54
Placebo (n=569)
Amlodipine 10 mg (n=567)
23%
p=0.006
-20% risque de
progression comparé au
placebo (p=0.02)
0.5
0.2
18 24 36
0.6
| 78

Etude RENAAL
Etude RENAAL
1428 patients

Conduite pratique (1)
• Prescrire un ARA II associé à un IC en une combinaison fixe.
• Penser au diurétique thiazidique surtout si le patient ne
respecte pas le régime sans sel

Les recommendations
pour le régime salé
2,300 mg sodium (Na)
= 100 mmol sodium (Na)
= 5.8 g de sel (NaCl)
= 1 cuillère à café de sel de table
• 80% de l'apport moyen en sodium est dans les aliments
transformés
• Seulement 10% est ajouté à la table ou en cuisinant
Age Apport
suffisant
(mg)
Limite
supérieure
(mg)
19-50 2000 2300
51-70 2000 2300
≥ 71 2000 2300
Institute of Medicine, 2003

Impact sur l’albuminurie et sur
l’HTA systolique

Impact sur les événements rénaux

Impact sur les événements
cardiovasculaires

• Prescrire un ARA II associé à un IC en une combinaison fixe.
• Penser au diurétique thiazidique surtout si le patient ne
respecte pas le régime sans sel
• Arrêt du bétabloquant en l’absence de coronaropathie.
• Statine
• Aspirine une fois l’HTA contrôlée.

• Arrêt de l’AINS, remplacement par un antalgique de niveau 2
(codéine, dihydrocodéine et tramadol).
• Se donner 4 semaines avant toute modification
thérapeutique.
• Coopération cardiométabolique.

Autres objectifs : mesures
comportementales

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The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) - J Hypertension 2013;31:1281-1357
Lifestyle changes for hypertensive patients
* Unless contraindicated. BMI, body mass index.
Recommendations to reduce BP and/or CV risk factors
Salt intake Restrict 5-6 g/day
Moderate alcohol intake Limit to 20-30 g/day men,
10-20 g/day women
Increase vegetable, fruit, low-fat dairy intake
BMI goal 25 kg/m2
Waist circumference goal Men: <102 cm (40 in.)*
Women: <88 cm (34 in.)*
Exercise goals ≥30 min/day, 5-7 days/week
(moderate, dynamic exercise)
Quit smoking

CONCLUSION
• Les ARA II occupent une place privilégiée dans la néphrotection,
mais pour atteindre les objectifs tensionnels, une association
antihypertensive est généralement à préconiser.
• Les associations fixes ARA II/IC ou ARA II/DT peuvent être très
bénéfiques en terme d'augmentation de l'efficacité.
• Le choix va s’effectuer en fonction des situations (ex: micro ou
macroalbuminrie, coronoropathie, IC, AC/FA etc…)
• Le traitement antihypertenseur optimal entre dans le cadre de la
prévention du risque cardiovasculaire en globalité.

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