Clinical Nephrology

1. SYNDROME METABOLIQUE
ET REIN
22 AVRIL 2008
Service de médecine interne
De l’hôpital Habib Thameur

2. Le syndrome métabolique et
l’insuffisance rénale chronique

2 problèmes majeurs de santé
publique

3. Terminologies
 Obésité androïde ou cushingoïde (J.
Vague 1950).
 Syndrome X (G. Reaven 1988).
 « Deadly quartet »
 Syndrome plurimétabolique.
 Syndrome d’insulinorésistance.
 Syndrome métabolique

4. Diabète vs pré-diabète
Glycémie à
jeun (g/l)
Glycémie PP
(2heures) (g/l)
Normal < 1 < 1,40
Intolérance au
glucose
1-1,25 1,40-1,99
Diabète  1,26  2
Alberti KGMM, Diabet Med 2006; 23: 469-480

5. Définitions….
NCEP-ATP III; circulation 2002; 106: 3134-3421

6. SM version 2005 selon
l’«Intenational Diabetes Federation »
1. Critère obligatoire: Élévation du tour de taille : Europe:
Homme  94 cm, Femme  80 cm
2. Deux autres critères parmi les suivants:
i. Élévation des triglycérides  1,5 g/l (1,7 mmol/l)
ii. Diminution du choléstérol HDL:
- Homme  0,4 g/l (1 mmol/l) et femme  0,5 g/l (1,3
mmol/l)
iii. Elévation de la pression artérielle  130/85 mm Hg
iv. Elévation de la glycémie à jeun  1 g/l (5,6 mmol/l)
Alberti KGMM, Diabet Med 2006; 23: 469-480

7. Critère d’obésité centrale: Selon
l’origine ethnique ?
Population sud-
asiatique et
chinoise
H  90 F  80
Population
japonaise
H  85 F  90
Afrique
subsaharienne et
pays
méditerranéens
H  94 F  80
Alberti KGMM, Diabet Med 2006; 23: 469-480

8. Prévalence du SM
ATP III
USA
France
IDF
Homme 33,7 % 10 % 39 %
Femme 35,4 % 7 % 39,9 %
Enfant 7-11: 4,8 %
12-17: 3 %
Alberti KGMM, Diabet Med 2006; 23: 469-480

9. Prévalence du SM aux USA chez les
adolescents et les adultes (1988-1994)
Pourcentage
Age

10. Prévalence du SM par sexe et
ethnie (1988-1994)
Pourcentage
Hommes Femmes

11. Associations …..
 Maladies cardiaques
 Diabète de type 2
 Syndrome ovaires polykystiques
 Cancer
 Stéatose hépatique non alcoolique
 Maladie d’Alzheimer
 Lithiase urinaire
 Atteinte rénale ?

12. SM et lithiases urinaires

13. Prévalence de la microalbuminurie et de
l’IRC selon les facteurs de risque du SM
dans la population générale (NHANES)

14. Prévalence de l’IRC aux USA
4,4
36,3
0
20
40
Insuffisance rénale modérée à sévère
Insuffisance rénale chronique minime
National Kidney Fundation, AJKD 2002

15. IRC et maladies cardiovasculaires

16. Déclin de la fonction rénale ?
Facteur de risque Déclin anticipé du DFG
Age > 40 ans 0,5-1 ml/min/an
HTA 4-12 ml/min/an
Diabète non insulinoDP 6-12 ml/min/an
Diabète insulinoDP 8-12 ml/min/an
Dyslipidémie 1,9 ml/min/an
Tabac Non prouvé
Race Non prouvé
Hovind et al. 2002, Yokoyama 1997, Fied 2001

17. Complications de l’IRC
Stade DFG Complications
3 30-59 Métabolisme minéral atteint (Ca++, Ph,  PTH)
Anémie
Hypertension, HVG
Malnutrition possible
4 15-29 Triglycérides
Hyperphosphatémie, hyperkaliémie.
Acidose métabolique.
Hypertension
5 < 15 ou
dialyse
Signes de l’urémie
Insuffisance cardiaque
Hypertension

18. Prévalence des complications
métaboliques

19. Concomitance des complications
métaboliques

20. RR d’IRC selon le BMI
Ajusté selon âge, sexe, race, éducation,
tabac, protéinurie, hématurie, créatinine, choléstérol

21. Impact du SM sur le greffon rénal
(1)

22. Impact du SM sur le greffon rénal
(2)

23. L’obésité est caractérisée par
l’hyperfiltration

24. Comment expliquer l’impact
de l’obésité sur le rein ?

25. L’obésité cause de maladies
rénales (adultes-enfants*)
 Glomérulomégalie (100 % des cas)
 Hyalinose segmentaire et focale (80 %
des cas).
 Hypercellularité et prolifération de la
matrice mésangiale et/ou épaississement
de la MBG.
*: Chez les enfants de plus de 3 ans

26. L’obésité cause de maladies
rénales
(glomérulomégalie)

27. Sclérose segmentaire et type
diabétique

28. Survie de la maladie
Temps (mois)
Survierénale

29. Patients Contrôle p=
Sexe (F) 59 (62.1%) 17 (42.5%) NS
Age (ans) 41.8±10.1 42.0±12.9 NSc
Poids 149.4±25.7 67.4±9.3 < 0,001
BMI (kgm2) 52 (46.9–58.3) 24.6 (22.1–26.0) < 0,001
BMI (kgm2) HSF 58.7 (50.6–63) 24.6 (22.1–26.0) < 0,001
TAs 138 (130–150) 130 (120–137) < 0,001
TAd 81 (70–90) 80 (70–85) NS
Gly à jeun 5.2 (4.9–6.5) 5.1 (4.7–5.5) 0,017
Cholestérol 4.9±1.0 4.6±1.1 NS
TG 1.3 (1.2–1.7) 1.2 (0.9–1.6) NS
Protides 69±5.6 67±7.0 NS
Créatinine 78.3±11.4 79.2±16.7 NS
Pr 24h 0.14 (0.10–0.34) 0.10 (0.10–0.12) 0,012
A. Serra Kidney Int 2008

30. A. Serra Kidney Int 2008

31. Nb de glomérules
No. of patients
with mesangial
cell proliferation
19 (20%) focal in
11; diffuse in 8 0
(0 %) 0.005d
No. of patients
with podocyte
hypertrophy 38
(40%) focal 0 (0
%) o0.001d
No. of patients
with any type of
glomerular lesione
73 (77%) 2 (5%)
34±32 (7–201) 75±37 (10–100) < 0,001

32. A. Serra Kidney Int 2008

33. A. Serra Kidney Int 2008

37. Mécanismes de l’hyperfiltration glomérulaire
ETABLIS SUPPOSES
Activation du SRAA
Malgré la suppression ou
une normalité du SRAA au cours
du diabète
Glomérulo et
tubulomégalie
Augmentation de la réabsorption
des solutés au niveau du TCP
Diminution de la sécrétion distale
de Na+et/ou Cl-, vasodilatation
due au feedback TG
Hyperglycémie Hormone de croissance
IGF1
Régime hyperprotidique Glucagon
Prostaglandines
Oxyde d’azote

38. Maladies rénales liées à l’obésité
Test de tolérance hémodynamique et
Glucose oral
Contrôle Obèse p=
BMI (kg/m2) 22,20,6 48.02,4 <0,0001
DFG (ml/min) 905 14514 0,001
DPR (ml/min) 61041 80349 <0,005
FF 0,150,01 0,180,01 <0,05
TAs (mmHg) 1202 1436 0,001
TAd (mmHg) 703 803 <0,05
Gly à jeun
(mmol/l)
5,060,22 6,210,27 <0,005
AUCglu 18910 34324 <0,0001
Insuline jeun
(UI/ml)
141 4010 <0,02
AUCins 0,410,04 0,760,06 <0,0005

39. DFG et débit rénal plasmatique chez les
obèses avant et après perte de poids
Moyenne de perte de poids : 48 kg entre 12 et
17 mois Changements du DFG corrélés avec
les changements de l’AUC glu

40. Les DFG/DSR augmentés sont corrigés par les
doses d’insuline intensives dans le diabète de
type 2

41. L’obésité est liée à une stimulation
du SRAA
 Augmentation des taux circulants
d’angiotensinogène, de rénine, d’ACE,
d’aldostérone chez les obèses et chez la femme
en post-ménopause.
 Une perte de poids modérée (BMI de 33 à 31
kg/m2) sur 16 semaines normalise les niveaux
des composants du SRAA.
 Le tissu adipeux exprime plus d’ARNm de
angiotensinogène chez les femmes obèses par
rapport aux maigres.
 Source probable de l’augmentation des taux
circulants.
 Corrigée aussi par la perte de poids
Engeli, Hypertension 2005

43. Le tissu adipeux comme source de
médiateurs inflammatoires
Augmentation des
proinflammatoires
Diminution des
antiinflammatoires
Leptine Adiponectine
TNF
IL1,6
CRP

44. Effets putatifs de l’inflammation
dans le SM
Vasculaires Métaboliques
Activation et lésions des
cellules endothéliales
Microalbuminurie
Résistance à l’insuline
Affaiblissement de la
signalisation de l’insuline
Diminution du FFA
Diminution de
l’adiponectine

45. Interaction entre le TNF et du signal de
l’insuline au niveau du tissu adipeux

46. La sévérité du SM est associée à une
diminution de l’adiponectine et à une
majoration de l’inflammation

47. Expression anormale de l’ARNm au niveau
du glomérule dans la glomérulopathie liée à
l’obésité

48. Effets systémiques de la leptine
dans l’obésité
Système nerveux
central
Périphérie
Résistance au niveau de ce
site
Sensibilité au niveau de ce
site
Appétit non inhibé Pro-inflammatoires
Les hormones et les récepteurs
ressemblent à ceux liés aux
cytokines (IL2)
Thermogénèse non
augmentée
Activation du système
nerveux sympathique
Activation su SRAA
Hyperinsulinémie

49. 21ème siècle: abondance des
aliments dans les pays développés
 Abondants et peu
coûteux.
 Bien manger: encrassé
dans les habitudes
 Un plaisir socialement
accepté.

50. Suralimentation et rein ?
 Est-ce que les nutriments directement aux
lésions rénales?

51. Processus de fabrication des advanced
glycation end products (AGE)

52. Induction des lésions cellulaires…

53. AGE au Microscope confocal au
niveau des cellules mésangiales
Normal Acides aminés Glucose élevé AA/Glc élevé
Tuttle KR et al. Kidney Int 2005

54. AGE au niveau des cellules mésangiales
(Effets de l’aminoguanidine et de la vit E)
Amino-
guanidine
Pas de
traitement
Vitamine E
Contrôle AA HG AA/HG
Tuttle KR et al. Kidney Int 2005

55. Inhibition des AGE prévient la
fibrose cellulaire mésangiale
Tuttle KR et al. Kidney Int 2005

56. Les inhibiteurs des PKC préviennent
l’accumulation des AGE au niveau des cellules
mésangiales exposées à un taux élevé de glc et
d’AA
Tuttle KR et al. Kidney Int 2005AA HG AA/HG

57. AGE et la néphrotoxicité d’un
régime hyperprotidique
Uribarri J et Tuttle KR CJASN 2006

58. Prise de protéines et Urine CML chez les
diabétiques et les non diabétiques
Prise de protéines
Urine
CML
(U/j)
Tuttle KR et al. JASN 2006

59. Modèle animal de SM
Rats obèses type Zucker
 Polyphagie: mutation au niveau du récepteur de
la leptine au niveau du cerveau.
 Obésité
 Facteurs de risque du SM: hyperglycémie,
hyperinsulinémie, résistance à l’insuline,
hyperlipémie, hypertension.
 Maladies rénales:
 Albuminurie, protéinurie, insuffisance rénale.
 Hypertrophie rénale, glomérulomégalie, HSF,
Expansion mésangiale.

60. Rats obèses type Zucker
Le contrôle de la prise alimentaire est un
véritable traitement
 Un régime amaigrissant prévient:
 L’obésité.
 L’hypertrophie glomérulaire.
 Les lésions histologiques.
 La microalbuminurie/la protéinurie de 24h.
 Perte de la fonction rénale

61. Stratégies potentielles pour
prévenir les lésions rénales en
cas de syndrome métabolique ?

62. Question posée ?
Est-ce que le fait de corriger une ou
plusieurs anomalies du SM prévient
effectivement l’IRC ?

64. Design de l’étude
• Etude Steno-2 : randomisation de 160 patients
diabétiques de type 2 ayant
une microalbuminurie.
• 2 bras divisés en:
•Traitement intensif:
• Hb glyquée < 6,5 %.
• CL total < 4,5 mmol/l.
• TG < 1,7 mmol/l
• TA < 130/80
• IEC/AAG II pour la microalbuminurie.
•Dose faible d’aspirine.
•Traitement conventionnel

65.  Période de traitement de 7,8 ans puis
suivi de 5,5 ans (suivi total jusqu’à 13,3
ans) jusqu’au 31 décembre 2006.
 Le 1er end point est le moment du décès
de n’importe quelle cause.

77. Background
 Etude multicentrique en double aveugle
randomisée Bergamo Nephrologic Diabetes
Complications Trial (BENEDICT)
 Objectif : effiacité IEC et IC non
dihydropyridiniques seuls ou en combinaison
sont efficaces sur la prévention de la
microalbuminrie chez les sujets hypertendus et
diabétiques de type 2 ayant une excrétion
normale de l’albumine.

78. Méthode
 1204 patients: randomisés pour recevoir
pendant 3 ans à base de trandolapril (2
mg/j) plus verapamil (180 mg/j) ou
trandolapril (2 mg/j) ou verapamil (240
mg/j) ou placebo.
 La TA cible: 120/80 mm Hg.
 Critère principal: développement d’une
microalbuminurie persistante ≥20 µg/min
à 2 visites consécutives.

84. Un régime diminué en protéines prévient
l’IRCT et le décès en cas de Néphropathie
diabétique (diabète de type 1)