Farmacodinâmica, farmacocinética e metabolismo dos principais agentes anestésicos venosos da atualidade

1. Farmacologia dos
Anestésicos Venosos
DR. LEANDRO BRAZ DE CARVALHO
29 DE SETEMBRO DE 2014

2. Anestesia Intravenosa
 Indução da Anestesia Balanceada
 TIVA – Anestesia Venosa Total
 TCI – Infusão alvo-controlada
 Drogas de ação rápida
 Sistemas de infusão dinâmica farmacocinética
 Monitores cerebrais baseados no EEG

3. Anestésico Venoso Ideal
 Solubilidade aquosa e estabilidade em solução
 Sem dor a injeção, sem irritação venosa ou dano tecidual
 Baixo potencial de liberação histamínica ou reação
alérgica
 Início de ação hipnótica rápido e suave sem atividade
excitatória
 Rápido metabolismo a metabólitos farmacologicamente
inativos

4. Anestésico Venoso Ideal
 Relação dose-resposta previsível para permitir titulação
e evitar acúmulo tecidual
 Sem depressão aguda cardiovascular ou respiratória
 Redução do metabolismo cerebral e pressão
intracraniana
 Retorno rápido e suave da consciência e habilidades
cognitivas com analgesia residual
 Ausência de náuseas e vômitos pós-operatórios,
amnésia, reações psicomiméticas, tonteira, cefaleia ou
sedação prolongada (ressaca)

6. Mecanismos de ação
 Benzodiazepínicos: ligam-se receptor específico no complexo do
receptor GABAA, aumentando a eficiência do acoplamento
GABA com canal de cloro;
 Barbitúricos e propofol: ligam-se receptor específico no complexo
do receptor GABAA , reduzindo a dissociação do GABA de seu
receptor, aumentando a duração da abertura do canal de cloro;
 Etomidato aumenta as correntes de cloro no receptor GABA,
mesmo na ausência de GABA;
 Cetamina antagoniza receptores N-metil-D-aspartato (NMDA);
 Clonidina e dexmedetomidina são agonistas α2-adrenérgicos,
inibindo a liberação de noradrenalina.

8. Farmacocinética e metabolismo
 Solubilidade lipídica facilita difusão dos anestésicos,
inclusive na barreira hemato-encefálica, mas só a forma
não-ionizada atravessa membranas (proporção definida
pelo pKa)
 Efeito rápido dos anestésicos venosos no SNC determinado
pela alta lipossolubilidade e alta proporção do débito
cardíaco que vai para o cérebro (20%)
 Variável grau de histerese (“tempo de equilíbrio”) entre a
concentração sanguínea da droga hipnótica e seu início
de ação no SNC
 Percentual de ligação protéica também tem importância
no efeito da droga e na sua velocidade de metabolização

9. Farmacocinética e metabolismo
 Hipnóticos venosos tem rápida redistribuição em
compartimentos, de acordo com o fluxo sanguíneo em diversos
tecidos.
 A duração de efeito é determinada pela velocidade de
redistribuição do compartimento central para os periféricos.
 Eliminação comumente por metabolismo hepático e excreção
renal, alguns metabólitos ativos (como diazepam e cetamina)
 A taxa de eliminação reduz-se com a redução da
concentração plasmática (cinética de primeira ordem), exceto
quando há acúmulo em infusões prolongadas, com a
eliminação tornando-se independente da concentração
(cinética de ordem zero)

10. Farmacocinética e metabolismo
 A meia-vida de eliminação (t1/2β) é o tempo necessário para que
a concentração plasmática caia 50% na fase final da curva.
 O t1/2β depende do volume de distribuição e da eficácia do
sistema de eliminação.
 Os volumes de distribuição dos anestésicos venosos são similares,
portanto o t1/2β varia de acordo com a velocidade de clearance
(eliminação).
 O “estado-de-equilíbrio” é alcançado em um tempo
correspondente a 3 vezes o t1/2β, dependendo portanto da
velocidade de infusão e do clearance

11. Farmacocinética e metabolismo
 Biofase é o local onde os fármacos ajem
 KeO é uma constante que determina a velocidade em que o
fármaco deixa a circulação e entra na biofase
 T1/2 KeO representa o tempo para que ocorra a metade do
fenômeno de equilíbrio, se a concentração plasmática
permaneceu constante.

12. Farmacocinética e metabolismo
 A histerese (tempo de equilíbrio entre a concentração plasmática
e a biofase) para fármacos venosos é de 4,32 vezes a meia vida
do fármaco
 Meia vida contexto-dependente determina o tempo para que
ocorra redução da concentração plasmática para metade, após
o ponto de equilíbrio entre concentração plasmática e biofase.
Incorpora as meias vidas de eliminação e distribuição lenta e
rápida

16. Farmacodinâmica dos
Anestésicos Venosos

17. Farmacodinâmica dos
Anestésicos Venosos
 Devido a variabilidade farmacodinâmica entre indivíduos, a
concentração de um anestésico venoso necessária para
alcançar um determinado efeito é descrita como um intervalo,
ou “faixa terapêutica”.
 A maior parte dos sedativos-hipnóticos produz redução do
metabolismo cerebral (CMRO2) e fluxo sanguíneo cerebral,
consequentemente reduzido a pressão intracraniana.
Alguns ainda tem efeitos neuroprotetores adicionais.
 Baixa concentrações de hipnóticos produzem padrões de alta
frequência no EEG (15 a 30 Hz) enquanto altas concentrações
levam a redução da frequência e aumento da amplitude.
 Depressão respiratória e dos reflexos de tosse dose-dependente

18. Farmacodinâmica dos
Anestésicos Venosos
 Efeitos hemodinâmicos dependem do status do paciente (idade,
doenças preexistentes, volemia, uso de medicamentos, tônus
simpático) e da velocidade de injeção e outros anestésicos.
 Anestésicos venosos deprimem a resposta do SNC e periférico,
inibem a resposta barorreceptora, deprimem o miocárdio e
reduzem a resistência vascular sistêmica.
 Reações alérgicas raras, liberação histamínica frequente.
 A função neuroendócrina é influenciada pelo estímulo cirúrgico,
com elevação da resistência sistêmica, redução do débito
urinário e intolerância a glicose.

20. Barbitúricos: Tiopental
 Tiopental é metabolizado no fígado para metabólitos pouco
ativos;
 Clearance de eliminação lento (3,4 ml/kg/min) com t1/2β 11
horas;
 Doença renal ou hepática reduz ligação protéica aumentando
efeitos cardiovasculares e no SNC;
 Infusões prolongadas levam a aumento da concentração
tecidual, passando a eliminação dependente de metabolismo
(cinética de ordem zero);

21. Barbitúricos: Tiopental
 Dose de indução maior em crianças, reduzida em idosos,
baseada no peso de massa magra;
 Redução proporcional de metabolismo e fluxo cerebral, levando
a redução da pressão intracraniana, além de efeitos
neuroprotetores;
 Depressão respiratória dose-dependente;
 Efeito cardiovascular por venodilatação e depressão
miocárdica.

22. Propofol
 Insolúvel em solução aquosa;
 Formulação de emulsão em óleo de soja (10%), glicerol (2,25%) e
ovo (1,2%);
 Novas formulações apresentam menor conteúdo lipídico (Ampofol)
ou pró-droga solúvel em água (Aquavan);
 Em modelo tri-compartimental, distribuição inicial em 1 a 8 minutos
e distribuição lenta em 30 a 70 minutos, t1/2β de 2 a 24 horas;
 Metabolismo hepático, Clearance de 20 a 30 ml/kg/min;

23. Propofol
 Meia vida contexto-sensitiva em infusões de até 8 horas de 40 min;
 Redução do metabolismo e fluxo cerebral, consequentemente da
PIC, porém redução da pressão arterial sistêmica pode
comprometer PPC;
 Depressão respiratória, apnéia em 25 a 35% dos pacientes;
 Efeitos cardiovasculares por cardiodepressão e vasodilatação
arterial e venosa

24. Benzodiazepínicos
 Diazepam e lorazepam são insolúveis em água;
 Midazolam tem formulação aquosa, com pH 3,5, tornando-se mais
lipossolúvel em pH fisiológico;
 Metabolismo hepático por oxidação e conjugação;
 Efeitos de ansiólise, amnésia anterógrada, sedação, hipnose,
anticonvulsivante e relaxante muscular (espinhal) dependentes de
dose;

25. Benzodiazepínicos
 Podem ser hipnóticos, com efeito teto, mais ansiolíticos e
sedativos;
 Meia vida de equilíbrio do midazolam é de 2 a 3 minutos;
 Reduzem metabolismo e fluxo cerebral, mas não levam a
supressão do EEG;
 Depressão respiratória dose-dependente, especialmente
associado a opiáceos;
 Redução da pressão arterial, antagonizada pela laringoscopia e
intubação.

26. Etomidato
 Solução aquosa instável em pH fisiológico, contém propileno-glicol,
contribuindo para dor à injeção, irritação venosa e hemólise;
 Rápido início da anestesia, produz mioclonias, despertar rápido
mesmo após doses repetidas;
 Clearance elevado (18 a 25 ml/kg/min) devido a hidrólise no
fígado;

27. Etomidato
 Reduz metabolismo e fluxo cerebral, reduz PIC e mantém PPC,
usado para proteção cerebral (cirurgia de carótida, angiografia,
eletroconvulsoterapia);
 Mínima depressão cardiorrespiratória, sem liberação histamínica,
não abole resposta a intubação ;
 Alta frequência de náusea e vômitos pós-operatórios;
 Efeito inibitório na síntese de cortisol (por 5 a 8 horas), aumento de
mortalidade relacionado a sepse, inibe função plaquetária.

28. Cetamina
 Solução aquosa com pKa 7,5; Isômero S (+) com maior potência
analgésica e anestésica;
 Metabolizado pelo citocromo P450, norcetamina com 1/3 a 1/5 da
potência;
 Meia vida de distribuição reduzida, clearance de 1 l/min, t1/2β 2 a
4 horas;
 Depressão dose-dependente do SCN , anestesia dissociativa,
profunda analgesia e amnésia, embora possa manter consciência
e reflexos protetores de vias aéreas;
 Duração de ação de 20 min após bolus, orientação recuperada
em 60 a 90 min;

29. Cetamina
 Utlizado para analgesia preemptiva e resistência a opiáceos;
 Reaçoes psicomiméticas, reduzida pela administração de
benzodiazepínicos, barbitúricos ou propofol;
 Pode elevar metabolismo e fluxo cerebrais, aumentando PIC;
 Produz mioclonias, mas pode ser utilizado como anticonvulsivante;
 Pode ser usado em broncoespasmo, instabilidade hemodinâmica,
depressão.

30. Dexmedetomidina
 Aprovada para sedação em UTI por período < 24 horas, menos
depressão ventilatória que outros sedativos ou opiáceos;
 Uso para sedação em procedimentos diagnóstico ou
terapêuticos “off-label”;
 Maior incidência de hipotensão e bradicardia que os
benzodiazepínicos;
 Reduz ansiedade, resposta simpática e necessidade de
opiáceos;
 Efeito sedativo, amnéstico e analgésico mesmo em baixas doses
de infusão;

31. Dexmedetomidina
 Como pré-medicação, comparável ao midazolam, ou como
adjuvante na indução ou manutenção da anestesia geral;
 Adjuvante potencialmente útil durante anestesia local ou
regional;
 Sedação comparável ao midazolam;
 Início de ação e despertar mais lentos que o propofol.

32. Dexmedetomidina

33. Referências
 Paul F. White, “Intravenous Anesthetics” , In: Barash, Clinical Anesthesia,
Chapter 18, 6th edition, 2009
 T. E. Peck, S. A. Hill. Pharmacology for anaesthesia and intensive care ・
Fourth edition.
 Joseph Antognini (Ed). Neural mechanisms of anesthesia , 2003D
 Duarte, Nádia. Anestesia Venosa Total. Rio de Janeiro: Sociedade
Brasileira de Anestesiologia/SBA, 2011. 248 p.
 Fernando Squeff Nora. Infusão Alvo-Controlada de Drogas Venosas.
In: Curso de Educação à Distância em Anestesiologia, volume III /
Comissão de Ensino e Treinamento.– São Paulo: Office Editora 2003
 Fernando Squeff Nora. Farmacocinética das Drogas Intravenosas.
In: Curso de Educação à Distância em Anestesiologia, volume II /
Comissão de Ensino e Treinamento.– São Paulo: Office Editora 2002