Hen là bệnh lý hô hấp phổ biến của con người. Trong xã hội hiện đại, với tình trạng ô nhiễm mội trường ngày càng trầm trọng, các bệnh lý hô hấp đang ngày càng phát triển trong đó có bệnh hen. Những bệnh nhân hen nặng luôn trong tình trạng bị đe doa tính mạng bất cứ lúc nào nếu cơn hen bị khởi phát. Các nỗ lực cũa y khoa đang dần hướng về nhóm bệnh nhân này trong điều trị hen.

1. BỆNH HEN NẶNG VÀ KHÓ KiỂM
SOÁT Ở NGƯỜI LỚN
Elliot Israel, Helen K. Reddel ( Review article, NEJM, 07/09/2017 )
NHÓM DỊCH MEDICAL LONG

2. GiỚI THIỆU
• Bệnh nhân hen nặng chiếm 3 – 10% số bệnh nhân hen nhưng chiếm đến hơn 60%
tổng chi phí điều trị, chi phí dành cho bệnh hen cao hơn dành cho bệnh nhân đái
tháo đường típ 2, đột quị và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
• Các nghiên cứu tìm hiểu về bệnh học cũng như điều trị đã được tiến hành trong
suốt 5 năm qua.
• Bài viết giới thiệu về các đặc điểm sinh bệnh học của hen nặng cũng như cách tiếp
cận đánh giá bệnh nhân hen nặng khó kiểm soát.

3. ĐỊNH NGHĨA
• Năm 2014, định nghĩa được đồng thuận về hen không
kiểm soát là vẫn chưa được kiểm soát mặc dù đã điều trị
liều cao glucocorticoide hít hoặc các thuốc kiểm soát khác
hoặc cần những điều trị như vậy để kiểm soát tốt bệnh.
• Hen nặng là một nhóm nhỏ của hen không kiểm soát, ám
chỉ những bệnh nhân chưa kiểm soát được bằng liều cao
glucocortocoide hít, kết hợp với LABA, thuốc điều hòa
leucotriene, hoặc theophylline trong 1 năm hoặc điều trị
với glucocorticoide hệ thống trong ½ năm.
• Tiêu chuẩn của hen không kiểm soát: số đợt cấp, triệu
chứng kiểm soát kém, giảm chức năng phổi hoặc phối hợp
các yếu tố này.

4. TiẾP CẬN ĐÁNH GIÁ VÀ ĐiỀU TRỊ
• Xác định chẩn đoán hen + đánh giá sự tuân thủ diều trị +
hỗ trợ các yếu tố đi kèm với điều trị hen  tái phân loại
lại gần 50% BN được cho là hen nặng.
• Đánh giá sự tuân thủ và kỹ thuật hít là rất quan trọng vì
yếu tố này đi kèm từ 50 – 80% hen không kiểm soát, gợi ý
qua các dấu hiệu như: đáp ứng với glucocorticoide (GC)
tiêm bắp (Triamcinolone), ức chế phân xuất khí NO thở ra
sau 5 ngày điều trị vớ GC hít.
• Đánh giá các yếu tố đi kèm và làm nặng như: dùng quá
liều đồng vận beta2, môi trường, khói thuốc, COPD đi
kèm, lo âu và trầm cảm…

5. TiẾP CẬN ĐÁNH GIÁ VÀ ĐiỀU TRỊ
• Trước khi quyết định phối hợp điều trị sinh học, điều trị
với Tiotropium, đối vận với muscarinic, được khuyến cáo
vì giá thành thấp hơn  tăng chức năng phổi + kéo dài
thời gian xuất hiện đợt cấp.
• Dùng glucocortocoide uống hằng ngày nên tránh vì nguy
cơ nhiều tác dụng phụ.
• MART = điều trị giảm nhanh triệu chứng + duy trì: dùng
GC hít liều thấp + formoterol như điều trị thường qui cũng
như điều trị triệu chứng. Hiện tại FDA chưa công nhận
cách điều trị này.

6. CƠ CHẾ VÀ KiỂU HÌNH
• Kiểu hình viêm:
 Viêm típ 2 của đường thở được mô tả bởi sự xuất hiện của các
cytokine (interleukin 4,5,13) do tế bào Th2 tiết ra hoặc do các tế
bào lympho miễn dịch bẩm sinh (không biểu lộ receptor của tế
bào T hoặc B) khi đáp ứng với các tác nhân nhiễm trùng hoặc
kích thích từ môi trường.
 IL4,5 kích thích sàn xuất IgE và BC ái toan  dị ứng
 Thường gặp ở thể hen nhẹ-TB, điều trị dễ dàng bằng
glucocorticoide
 Tuy nhiên, thể hen nặng, dạng phản ứng viêm này kéo dài, BC ái
toan chiếm > 2% trong đàm chiếm tỷ lệ hơn 1/2 số TH.
 Nhiều cơ chế đóng góp vào tình trạng kéo dài này, trong đó có
cơ chế hormone, các kháng nguyên tiếp xúc tại chổ ở

7. CƠ CHẾ VÀ KiỂU HÌNH
 Phân tích nhóm gộp bằng máy tính cho thấy: nhóm dị ứng ít, có
khuynh hướng khởi phát hen lúc trưởng thành đi kèm tăng nhạy
cảm và giới hạn đường dẫn khí nặng hơn, phụ nữ béo phì có
khuynh hướng khởi phát hen muộn.
• Quá trình viêm típ 2:
 Khởi đầu bởi hệ thống miễn dịch mắc phải, nhận biết kháng
nguyên thông qua hoạt động của TSLP, kích thích biệt hóa Th2 và
ILC2 sản xuất các IL4,5,13.
 Sự biệt hóa phụ thuộc vào yêu tố dịch mã GATA3.
 Các cytokine đưa đến sản xuất IgE, hoạt hóa tế bào mast, hoạt
hóa và quy tụ các tế bào ái toan thông IL-5,3 trên tế bào cơ trơn
đưa đến tăng nhạy cảm và tái cấu trúc.
 Tế bào mast tổng hợp PGD2, thông qua hoạt động trên CRTH2
gây kích thích điều hòa lên số lượng tế bào BC ái toan.

8. CƠ CHẾ VÀ KiỂU HÌNH
 Phản ứng viêm típ 2 có thể được kích thích thông qua hệ thống
miễn dịch bẩm sinh bởi sự sản xuất IL-33,25 kích thích ILC2 và
Th2.
• Viêm do BC đa nhân:
 Ở bệnh nhân hen nhẹ có viêm do BC đa nhân nhưng không kèm
theo BC ái toan thì ít đáp ứng ngắn hạn với GC.
 Điều trị với macrolide được đề nghị nhưng cần NC thêm.
• Quá trình viêm do BC đa nhân:
 Th17 đóng vai trò kích thích và quy tụ các BC đa nhân,
 Miễn dịch bẩm sinh kích hoạt Th1, sản xuất cytokine kích thích
Bc đa nhân
 Một số BN giảm khả năng tổng hợp lipoxin, có tác dụng điều hòa
xuống quá trình viêm do BC đa nhân và đối kháng hoạt động của
leucotriene

9. CƠ CHẾ VÀ KiỂU HÌNH
• Viêm hỗn hợp:
 IL-6,17 kích hoạt cả Th2 và Th17 thúc đẩy cả hai quá trình viêm
• Kiểu hình ít BC hạt:
 Một số BN không có sự hiện diện đáng chú ý của tế bào trong
quá trình viêm đường thở
 Thường gặp ở BN hen nhẹ hoặc số ít BN hen nặng dùng GC liều
cao
• Cơ chế sinh bệnh học khác:
 Tái cấu trúc đường thở
 Lắng đọng collagen và tăng sinh cơ trơn
 Tăng tiết đàm
 Cơ chế thần kinh nội tiết

10. ĐiỀU TRỊ MỚI
• Đối kháng Ig-E:
 Omalizumab kháng thể đơn dòng gắn IgE tự do, ngăn hoạt hóa các tế bào như tế bào mast,
BC ái kiềm, tế bào đa túc và điều hòa xuống ái tính vớ Fc của IgE.
 GC hít cùng với omalizumab giảm đợt cấp đến 45%, tỷ lệ nhập viên đến 85%, dùng liều thấp
GC mà không dùng kèm LABA.
 Trên BN hen nặng, omalizumab phối hợp làm giảm 25-35% đợt cấp

11. ĐiỀU TRỊ MỚI
• Kháng IL-5:
 Mepolizumab và Reslizumab, kháng thể đơn dòng kháng IL-5.
 Benralizumab gắn receptor của IL-5 đưa đến tăng chết theo chương trình của BC ái toan.
 Các NC về hen nặng đa số dùng Mepolizumab, ở BN có tối thiểu 2 đợt cấp/năm và số lượng
BC ái toan > 300/ul làm giảm đợt cấp từ 40-60%, khi so sánh với placebo, mepolizumab làm
giảm 50% sử dụng GC uống.
 Tuy nhiên, với mức Bc ái toan < 300/ul, mepolizumab không làm giảm có ý nghĩa đợt cấp.

12. ĐiỀU TRỊ MỚI
• Chẹn tín hiệu của IL-4,13:
 Dupilumab kháng thể đơn dòng kháng lai bán đơn vị alpha của receptor IL-4, qua đó chẹn
tín hiệu của cả IL-4,13.
 Ở những BN dùng GC hít TB-cao + LABA, dupilumab giảm 60-80% đợt cấp, tăng FEV1.
 Tác dụng không phục thuộc mức BC ái toan trên hay dưới 300/ul.
 Các BN trong NC với dupilumab có mức IgE cao hơn các NC với anti-IL5.
 Tuy nhiên cũng làm tăng BC ái toan thoáng qua.

13. ĐiỀU TRỊ MỚI
• Các điều trị kháng viêm khác:
 Kháng thể kháng CRTH2, kháng TSLP, kháng DNAzyme đặc hiệu GATA3, kháng IL-23, ST2 hòa
tan (receptor Il-33).
 Các can thiệp lên con đường BC đa nhân chưa cho thấy nhiều kết quả.
 Tác động vào tế bào mast gợi ý cho thấy điều hòa sinh học đường thở ở BN hen nặng.

14. THE END