Los corticoesteroides son hormonas producidas por la corteza adrenal o versiones sintéticas que tienen efectos metabólicos, antiinflamatorios e inmunosupresores. Pueden inducir efectos adversos como supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, síndrome de Cushing e infecciones si se usan a dosis altas o por periodos prolongados. Los corticoesteroides más utilizados son la prednisona, metilprednisolona y dexametasona, los cuales se administran principal
2. INTRODUCCION
• Son hormonas producidas por la corteza adrenal
o semisintéticos
• Corticosteroides naturales: Hormonas
sintetizadas por la corteza adrenal.
• Corticosteroides semisintéticos: Son análogos
estructurales de los corticosteroides naturales
3. INTRODUCCION
TIPOS Y LUGAR DE PRODUCCIÓN:
• Mineralcorticoides: Aldosterona y
corticosterona. Producidos en la zona
glomerular.
▫ Responsables de la regulación del equilibro
hidrosalino.
• Glucocorticoides: Cortisol (hidrocortisona),
cortisona. Producidos en la zona fasciculada.
▫ Controlan el metabolismo de carbohidratos,
grasas y proteínas.
4. EFECTOS METABOLICOS
• Metabolismo hidrocarbonado: Favorecen la acumulación
de glucógeno en el hígado y estimulan la gluconeogénesis.
Disminuyen la captación periférica de glucosa (músculo
esquelético, linfocitos, tejido graso y conjuntivo), y tienden a
elevarla glucemia.
• Metabolismo proteico: Incremento del catabolismo, con
movilización de aminoácidos de los tejidos y balance
nitrogenado negativo.
• Metabolismo lipídico: Redistribución de las grasas, que se
depositan sobre todo en cara (cara de luna llena) y cuello
(cuello de búfalo). Efecto lipolítico
• EQUILIBRIO HIDROELECTROLÍTICO: Incremento de
reabsorción de Na+, H2O y aniones a nivel del túbulo distal e
incremento en la eliminación de K+.
5. REGULACION
• Glucocorticoides
• Sistema hipotalámico-
hipofisario-adrenal.
▫ CRH-hormona
liberadora de
corticotropina
▫ ACTH:Adrenocorticotro
pina.
▫ Cortisol-transcortina.
▫ Retroalimentación
negativa
• Mineralcorticoides
▫ El sistema renina-
angiotensina
9. Resumen
Cortisol induce:
• Fosfoproteína lipocortina- esta inhibe a la
fosfolipasa A2
• Bloquea produccion Ac. Araquidonico-sirve
como precursor para síntesis de prostaglandinas
• Disminuye los mediadores de inflamación
10. Resumen
• Disminuye produccion Interleucina-1
• Reprimiendo su gen de expresión
• El cortisol bloquea toda la cascada de la
inmunidad mediada por células, así como la
generación de fiebre.
19. Farmacocinetica
Via de administracion
VO, IM, IV, Topica, Oftalmica, Inhalacion, Intraarticular
• VO: buena absorcion (naturales), los sinteticos
dependen de estructura
• IM: rápido las sales solubles (fosfatos, succinatos),
lento las insolubles (acetatos).
• IV: se administran sales solubles: son de acción
rápida en casos de emergencia
• Localmente: difunden bien a la circulacion sistemica
20. Farmacocinetica
• Los esteroides naturales (cortisol) circulan unidos a
una proteína transportadora en un 95%
(transcortina).
• Los sintéticos se ligan a las proteínas en menor
grado.
• Se metabolizan en hígado y eliminan por riñón (90%)
y aparato GI (10%)
• Los esteroides sintéticos se metabolizan con
lentitud.
23. Tx en Enfermedades Reumaticas
• Por su potente efecto
▫ Antiiflamatorio
▫ Modificar respuesta inmunologica
• Via admin preferible: ORAL (dependiendo caso: IM,
IV, Infiltraciones intraarticulares o periarticulares,
cutanea o topica)
• IM: no muy recomendable, crisis de gota y brotes de
artritis reumatoide (glucocorticoides de accion
prolongada: dexametasona)
24. Tx en Enfermedades Reumaticas
• Bolos IV: complicaciones de LES o de las vasculitis
(glucocorticoides de accion intermedia: prednisona o
metilprednisolona)
• Intraarticular (unica inyeccion): brotes agudos que
afecten articulaciones (betametasona o acetonido
de triamcinolona)
http://www.medicinabuenosaires.com/revistas/vol68-08/6/v68_n6_p455_464.pdf GC inhiben la síntesis, liberación y/o acción de citoquinas y otros mediadores que promueven la respuesta inflamatoria o inmune. Estas moléculas incluyen citoquinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa TNF –a, de expansión clonal como la IL-2, del subset linfocitos T ayuda (Th) 1como IL-12 e inteferon gama (IFN-y) y en menor medida el subset Th2 como IL-4 e IL-5, factores estimulantes de colonias como el GM-CSF, quimioquinas como RANTES y MIP-1ª y E-selectina, mediadores de la inflamación como bradiquinina, histamina, eicosanoides y oxido nítrico, así como moléculas involucradas en la presentación antigénica como el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II. Todo este amplio espectro de blancos moleculares explica tanto el pleitropismo como la fortaleza de su acción antiinflamatoria e inmunosupresora.
Dado su carácter no polar, los GC atraviesan libremente las membranas y se unen a un receptor de glucocorticoides (GR). Los GR son proteínas intracelulares que pertenecen a la superfamilia de los receptores a esteroides. El análisis estructural del GR revela la presencia de tres dominios que definen sus propiedades, un dominio C-terminal de unión al ligando, un dominio centran de unión al ADN (dedos de (zinc) y un dominio N- terminal qu determina la capacidad de activar la transcripción (transactivacion). El GR se ubica en el citoplasma formando complejos heteromericos con sistemas multiproteicos de chaperonas como hsp-90, hsp-70 y FKBP51. Estas proteínas asocias tiene gran importancia para la estabilización del receptor en el citoplasma, la afinidad por el ligando, la tras locación nuclear y la recirculación intracelular. Una vez producida la interacción ligando-receptor, el complejo GR-chaperonas se disocia, desenmascarando un dominio de localización nuclear que induce la traslocacion al núcleo. Allí los GR activados dimerizan y modifican la transcripción generando un nuevo set de ARN mensajeros (transcriptoma) y consecuentemente de proteínas ( proteoma) que modifica la funcionalidad celular. Si bien hay diversos mecanismos de acción descriptos para los GC, todos ellos pueden agruparse en dos mecanismos esenciales: la inducción transcripcional a través de su unión a secuencias regulatorias en sus genes blanco, o la modificación transcripcional indirecta al interactuar con otros factores de transcripción. a)actividad transcripcional mediada por unión directa al ADN: una vez en el núcleo, los GR activados dimerizan y se unen a secuencias consenso respondedoras en el ADN llamadas elementos respondedores a glucocorticoides (GRE) que son, aunque imperfectas, paliandromicas (GGTACAnnnTGTTCT, conde n es cualquier nucleótido) y por tanto favorecen el apareamiento de dimeros. Una vez formada la unión, el GR favorece el ensamblado del complejo basal de la transcripción compuesto por la ARN polimeras II, cofactores y factores de trascripcion basales y facilita de este modo la iniciación de transcripción basales y facilita de este modo la iniciación de la transcripcion. Este mecanismo es conocido como trans-activacion. Asi por ejemplo, parte de las acciones inmuno-supresoras de los GC pueden explicarse por la inducción del inhibidor del factor nuclear-kappaB (IkB), una proteína ligadora del factor de transcripcion factor nuclear-kappaB (NF-kB), que bloquea su traslocacion al núcleo e impide de ese modo la activación de genes inducidos por este factor, como citoquinas y proteínas mediadoras de inflamación. En algunos casos los Gc se pegan a sitios de unión en el ADN, pero en un lugar de inducir, reprimen la transcripcion. Estos sitios se conocen como GRE negativos (nGRE) y están descritos en escasos genes como el proopiomelanocortina (POMC) o el promotor de Fas ligando (FasL). En el futuro podrían describirse nuevos sitios de regulación negativa en nuevos sets de genes, en particular deberán establecerse que genes son reprimidos de esta forma por GC. b) Interaccion proteína-proteina: plantea la interaccion física entre GR activado y otros factores de transcripcion como NF-kB 24-27-29, T-bet (T-box expresado en células T) el factor de transcripcion especifico para la diferenciación hacia el linaje Th1 30 o proteína activadora 1 (AP-1). El secuestro de estos factores de transcripcion a través de la unión de GR, impide su pegado al ADN y por lo tanto su actividad transcripcional. Sin embargo, en muchos casos el GR activado impediría el reclutamiento de cofactores necesarios para el correcto ensamblado de la maquinaria de transcripcion basal o interfiriendo con la fosforilacion de la ARN polimerasa II y el consecuente inicio de la transcripcion. Todos estos mecanismos de represión transcripcional via interaccion proteína-proteina se denominan en conjunto trans-represeion. Muchas proteínas virales, lipopolisacaridos bacterianos, quimiocinas y cotocinas proinflamatorias ejercen sus efectos a través de la activación de NF-KB y AP-1. Esto explica a nivel molecular porque además de su acción inmunosupresora los GC son fuertes antiiflamatorios, a diferencia de lo que ocurre con el resto de las drogas. La transrepresion es el mecanismo fundamental por el cual los GC ejercen su acción antiiflamatoria e inmunosupresora. Si bien los mecanismos de trasactivacion pueden ejercer efectos inmunosupresores al verse activada la transcripcion de un gen inhibitorio como el de IkB. Los GC utilizan este mecanismo de acción para muchas otras acciones, y ello explica molecularmente los graves efectos adversos metabolicos y endocrinos producidos por la administración prolongada de corticosesteroides.
VO: sinteticos depende de estructura pero por lo general se absorben bien por su naturaleza lipidica IM: para obtener un efecto mas prolongado IV: para alcanzar concentracion alta en la circulacion sistemica de un modo rapido Localmente: si se administran de forma cronica pueden dar lugar a efectos sistemicos y suprimir el eje hipotalamo-hipofisis-suprarrenal
Cuando las concentraciones de corticoesteroide es muy grande la transcortina se satura La albumina tiene menor afinidad x los corticoides pero es mas abundante y tiene gran capacidad de transporte