1. Nutrición y Desarrollo
Cerebral
Dr. Marco Rivera Meza
Médico Pediatra

2. Tópicos a discutir
 Leche materna, el standard de oro
 Avances en la investigación nutricional
infantil: Composición versus desempeño
 Qué hacer para reducir las distancias entre el
desempeño de la Lactancia Materna y la Fórmula
Infantil
 Neuro-nutrientes
 Estudios clínicos

3. Evolución de la Investigación de
Fórmulas Infantiles
ANTES
 Imitación Composición de la Leche Materna
 Crecimiento antropométrico
 Prevención de deficiencias
AHORA
 Desempeño similar al del lactante alimentado con LM
 Identificación de variables de tipo fisiológico/desarrollo
 Variables/resultados clínicos

4. Similitud con la Leche Materna
Retos
• La LM no puede ser reproducida exactamente
• Lo que se puede reproducir es el desempeño
que se obtiene por lactantes alimentados con
LM
Estrategia de las investigaciones
• Identificar las diferencias entre los lactantes alimentados con
leche materna versus los que son alimentados con fórmulas
• Desarrollar estrategias que reducan las diferencias

5. “Teoría de la Programación
Nutricional”
“Una nutrición subóptima durante las etapas del
desarrollo cognitivo a temprana edad, puede tener
efectos a largo plazo en la función cognitiva”
A. Lucas, BMJ. 1998

6. Desarrollo Cerebral y Función
Período
Genético
“Embrionico”
Desarrollo
Cerebral Período Fetal
y Función
Medio
Postnatal
ambiente

7. Función de la Nutrición
Componentes • Lipidos
Estructurales • DHA
Procesos • Hierro
• Zinc
Metabolicos • iodine
Factores • Acido Fólico
Epigeneticos • Vitaminas
Suplementos de proteinas y energía

8. Períodos Críticos y Sensitivos
Periodo Periodo
Critico Sensitivo
Formacion Desarrollo
Visual
Acido
DHA
Folico

9. Nutrientes Importantes Durante el
Desarrollo Fetal y Postnatal
Nutriente Función en desarrollo cerebral Región cerebral afectada
Proteína- Proliferación celular y diferenciación Corteza global
energía Sinaptogénesis
LC-PUFA Sinaptogénesis Corteza, visión
Formación de Mielina
Hierro Síntesis de Monoamina Sustancias blanca/gris
Energía metabólica neuronal y glial Corteza frontal, hipocampo
Iodo Neurogénesis, migración neuronal, Corteza global
mielinización, sinaptogénesis

10. Nutrientes Importantes Durante el
Desarrollo Fetal y Postnatal
Nutriente Función en el Región cerebral afectada
desarrollo cerebral
Zinc Síntesis de ADN Liberación SN autónomo
de Neurotransmisores Hipocamo, cerebelo
Colina Síntesis de Sustancias blanca/gris
Neurotransmisores Corteza frontal, hipocampo
Metilación del ADN
Selenio Component e de las Corteza global
selenoproteínas: glutatión
peroxidasa e yodotironina
deiodinasa
Cobre Síntesis de Cerebelo
Neurotransmisores
Actividad antioxidante

11. Ácidos Grasos Esenciales (AGE)
 Ácidos Grasos Esenciales:
 ώ-6 (LA), ácido linolénico, 18:2,n-6
 ώ-3 (ALA), ácido α linolénico, 18:3,n-3
 ώ-6 (LA) y ώ-3 (ALA):
 Lípidos estructurales del cerebro y membranas celulares
 DHA representa 10-15% del total de AG en la materia gris
 DHA representa 10-15% del total de AG en bastones y conos de los
segmentos externos
 Precursores de los eicosanoides

12. Síntesis de los LC-PUFA de los AGE
18:2ώ-6 18:3ώ-3
Liver ER α Linolenic acid
Linoleic acid
Δ5 Desaturase
Δ6 Desaturase
20:4ώ-6 20:5ώ-3
Eicosapentanoic
Arachidonic acid acid
Δ5 Desaturase
Β Oxidation
22:5ώ-6
Docosapentanoic 22:6ώ-3
acid Docosahexanoic acid

13. Regulación de la Síntesis de
LC-PUFA
 Síntesis de LC-PUFA – baja producción
 Factores que regulan:
 Factores genéticos
 Polimorfismos FADS1 y FADS2
 Relacionado con el Género
 Varias vitaminas y cofactores minerales
 Ingesta de otros ácidos grasos
 Niveles de hormonas de estrés
 Presencia de estrés oxidativo

14. La Función del DHA
• Propiedades físicas de las membranas celulares neuronales
• Formación de balsas lipídicas y biogénesis de la membrana
 Sistemas de neurotransmisores/ transducción de señales
 Altera la fluidez de la membrana
 Regulación de los canales iónicos
 Modulación de endocitosis y exocitosis
 Modulación de las actividades de receptores de
membrana (hormonal, efectos inmunológicos, expresión
genética)

15. La Función del DHA
 DHA desesterificado:
 Regulación de la expresión genética
 Metabolismo del neurotransmisor
 Neurogénesis y migración de neuronas
 Protección contra el daño peroxidativo de lípidos y
proteínas
 Precursores de eicosanoides

16. LC-PUFA en la Fórmula para Lactantes
Nacidos a Término
 Razón fundamental para la adición de LC-PUFA a la fórmula
infantil (FI):
 Los LC-PUFA se encuentran en grandes cantidades en la leche
materna, el cerebro y la retina de los lactantes
 No hay aumento de LC-PUFA después de añadir precursores de
LC-PUFA a la fórmula infantil
 Los lactantes alimentados con una fórmula infantil que contiene
LC-PUFA y los lactantes alimentados con leche materna tienen
niveles comparables de ARA y DHA en los glóbulos rojos y el
plasma
 Sin embargo, los beneficios funcionales en el desarrollo particular
visual o neuronal de la fórmula infantil que contiene LCPUFA
, especialmente en lactantes nacidos a término, sigue siendo
controversial

17. LC-PUFA en la Fórmula Infantil
 Causas de inconsistencias:
 Diferencias en el contenido de LC-PUFA entre distintas
Fórmulas Infantiles
 Diferencias en otros componentes de la FI
 Diferencias en los diseños del estudio
 Diferencias en los procedimientos de análisis, resultados
 Diferencias en la duración del suministro de LC-PUFA
 Diferencias en el tamaño de la muestra y la edad en los
análisis y en los grupos de control
 Reproducibilidad de las medidas de resultados

18. Suplementación de la Fórmula Infantil para lactantes
nacidos a término con LC-PUFA: Efecto en el
Neurodesarrollo
Estudio Tipo y Intervención/ Resultados e intervención de
número Control Resultados versus Placebo
Makrides M, et al.Pediatrics. DBPC AA versus DHA versus IDM de Bayley y PEV no muestran diferencias
2000 Jan;105(1 Pt 1):32-8. 114 nacidos a control versus
término amamantados de
1 semana a 1 año
Auestad N, et al.Pediatrics. 2001 DBPC AA versus DHA versus Los lenguajes receptivos y expresivos así como el
Aug;108(2):372-81. 404 nacidos a control versus CI, función motora y visual y la agudeza visual no
Follow up at 12 and 39 months término amamantados de 1 muestran diferencias comparadas con los lactantes
semana a 1 año amamantados
Birch EE, et al.Early Hum Dev. 52 Lactantes sanos DHA versus control El grupo con la fórmula de control tuvo una agudeza
2007;83:279-84. nacidos a término versus amamantados visual más pobre que los lactantes amamantados
4 años de El DHA fue simila al de los lactantes amamantados con
seguimiento respecto a la agudeza visual
El grupo Control y con DHA tuvo una puntuación de CI
verbal más pobre versus los lactantes amamantados
Agostoni C, et al.Am J Clin Nutr. 1160 recién nacidos 20 mg DHA líquido No hay efectos persistentes demostrables de la
2009;89:64-70. sanos versus placebo suplementación con DHA en los hitos del desarrollo
motor posterior
Beyerlein A, et al. J Pediatr G,N. Metanálisis de DPI 4 Suplementados con LCPUFA supplementation of infant formula does
2010;50:79-84. ensayos clínicos DHA versus control not have a clinically meaningful effect on the
870 niños neurodevelopment assessed by Bayley scores at
18 m, except, possibly, for very-low-birth-weight

19. Suplementación con LC_PUFA de la Fómula
Infantil para lactantes nacidos a término
Efecto en el Crecimiento
Estudio Type and Intervención Resultado e Intervención de
number / Control Resultados versus Placebo
Udell T, et al. PUFA Study 5 RCT term DHA versus fórmula Mejor crecimiento solamente en lactantes a
Group.Lipids. 2005;40:1-11. infants 3 RCT infantil de control término
preterm infants Los índices de desarrollo de los lactantes a
término no mostraron diferencias
Mejoría transitoria en la función de la retina de
lactantes prematuros
Rosenfeld E, et al. Acta Metanálisis de Suplementación con No hay evidencia de que la suplementación con
Paediatr. 2009;98:91-7 Datos de DHA versus control LC-PUFA altere el crecimiento de los niños a
pacientes los 18 meses de edad
individuales DPI

20. Suplementación con LC-PUFA de la Fórmula
Infantil para Lactantes Nacidos a Término
Simmer K, et al. Revisión 2008 de la Base de Datos
Cochrane
 Incluidos 14 RCT trials, 1719 lactantes
 9 estudios evaluaron la agudeza visual (distintos métodos,
distintas edades)
 3 mejorías/ 5 sin efecto
 11 estudios evaluaron el resultado del desarrollo neurológico
 El conjunto de datos no mostró diferencias en el índice de desarrollo
mental ni psicomotor de la escala de Bayley
 12 estudios evaluaron el crecimiento físico – no hubo efectos en
los lactantes nacidos a término

21. LC-PUFA en la Fórmula Infantil
 Aspectos Problemáticos:
 Dificultad de imitar leche materna por contenido variable de
LC-PUFA
 Falta de datos sobre la cantidad óptima y proporción de n-6 a
n-3
 No hay consenso sobre las pruebas adecuadas para evaluar el
neurodesarrollo o el beneficio funcional
 La comparación entre los niños alimentados con leche materna
y con fórmula es inadecuada y se confunde por distintos
factores adicionales
 No existe datos sobre la seguridad

22. LC-PUFA en la Fórmula Infantil de Lactantes
Nacidos a Término
Conclusiones y Recomendaciones
 La alimentación con leche materna es el método de
alimentación de preferencia en lactantes sanos nacidos
a término
 Se recomienda una fórmula infantil para lactantes
nacidos a término, que provea el DHA en niveles entre
0.2 y 0.5 del porcentaje en peso del total de grasas, con
el fin de proveer LC-PUFA similares a los de la leche
materna, en caso de que ésta no esté disponible.
Asociación Muncial de Meidina Perinatal, Academia de Nutrición Temprana y Fundación de la Salud Infantil

23. Recomendaciones de los Expertos de AA y DHA en la Fórmula
para Lactantes Nacidos a Término
% del Total de Ácidos
Grasos
Organización Año AA DHA
ESPGHAN 1991/2005 † †
Fundación Británica de Nutrición 1992 0.4 0.4
Organización Mundial de la Salud 1994 0.65 0.33
Las recomendaciones de la OMS se basan en
mg/kg al día
Oficina de Investigación de Ciencias de la Vida 1998 † †
Child Health Foundation (Fundación de Salud Infantil) 2001 0.35 0.20
Academia Americana de Pediatría/Comité de Nutrición 2002 † †
Comisión de Dirección de EE.UU 2006 > 0.20 0.20
Revisión de Cochrane 2008 † †
† Evidencia insuficiente para garantizar la recomendación de AA & DHA

24. El Hierro y el Desarrollo Cerebral
 La deficiencia de hierro (DH) es una de las
deficiencias nutricionales mundiales más
comunes
 La DH ocurre en un 6.6% a 15.2% de niños pequeños en EE.UU
 La prevalencia de la Anemia por Deficit de Hierro (IDA) es de 0.9% a
4.4% en EE.UU.
 Los niños se encuentran en un riesgo particular
 El hierro está involucrado de muchas maneras en
el desarrollo y función del cerebro

25. El Hierro y el Desarrollo Cerebral
 El hierro es esencial para la función del cerebro:
 Neurogénesis Normal:
 Hipocampo y striatum
 Ubicación y función de los oligodendrocitos
 Metabolismo del Neurotransmisor
 Falla en la utilización del ATP.

26. Estudios en Humanos sobre los Efectos en
el Desarrollo por la Deficiencia de Hierro
 Se ha demostrado que casi todos los aspectos del
desarrollo humano infantil se ven alterados por la
deficiencia de hierro durante la infancia:
 Desarrollo mental
 Desarrollo motor
 Conducta social y emocional
 Parámetros neuropsicológicos
 La deficiencia de hierro perinatal puede tener
efectos similares en el desarrollo infantil

27. Efectos a Largo Plazo de la
Deficiencia de Hierro
Seguimiento a finales de la edad pre-escolar (seis
estudios)
 Conclusiones:
 Incluso después de controlar la madurez neurológica y
factores de antecedentes, las diferencias en las
habilidades psico-educativas, de lenguaje y motoras
finas aún fueron estadísticamente significativas
Lozoff B, et al. N Engl J Med 1991;325:687–694

28. Requerimientos de Hierro/ Fuentes por Edad
 Embarazo:
 El 80% del hierro presente en un recién nacido a término se va
acumulando durante el tercer trimestre del embarazo
 Niños de 0-6 meses de edad:
 El porcentaje del contenido de hierro de la leche materna es de
aproximadamente 0.35mg/L
 Esto proporciona una ingesta de 0.27 mg/día (considerada adecuada para
recién nacidos a término de 0-6 meses de edad)
 Niños de 6-12 meses de edad:
 Según la OIM, el DRI para esta edad es de 11 mg/día
 Niños pre-escolares de 1-3 años de edad
 El OIM determinó que el DRI de hierro de 1 a 3 años de edad
es de 7 mg/día
The Institute of Medicine (IOM)

29. El Zinc y el Desarrollo Cerebral
 La deficiencia de Zinc afecta a más del 20% de la
población mundial
 El Zinc es esencial para el crecimiento y desarrollo
normal del feto
 La deficiencia de Zinc altera la neurogénesis, la
migración neuronal, la diferenciación y la apoptosis
 Se ha demostrado que la deficiencia de Zinc en
animales preñados resulta en malformaciones y un
desarrollo y funcionamiento anormal del SNC

30. El Zinc y el Desarrollo Cerebral
 La evidencia de la literatura humana es menos clara
 La deficiencia de Zinc ha sido vinculada con
 Pobre desarrollo cognitivo
 Disminución en la actividad, atención y desarrollo
motor
 Los estudios de intervención muestran relaciones
conflictivas entre la suplementación con zinc y
diferentes pruebas neuropsicológicas en distintas
poblaciones

31. Luteína
 Pigmento amarillo, miembro del grupo de los carotenoides
 Frutas, legumbres de hojas verdes y la yema del huevo son ricas
fuentes de luteína
 En los humanos la luteína se concentra en la mácula lútea de la retina
 Función: protección de fotorreceptores contra la iniciación del daño
oxidativo leve
 La Luteína puede proteger contra la ceguera (degeneración macular)
y la degeneración macular relacionada con la edad (estudios
epidemiológicos)
 El Calostro y la leche materna son ricos en retinoides y carotenoides,
pero las concentraciones varían
 Para individuos que carecen de una ingesta suficiente de luteína, están
disponibles los alimentos fortificados con luteína

32. Fosfolípidos
 Los fosfolípidos (FL) son lípidos dipolares
 Los fosfolípidos son los principales consituyentes de la
membrana celular bicapa lipídica
 Estructura básica de los fosfolípidos:
 Diglicerol/ esfingosina
 Grupo de fosfatos
 Molécula adicional: colina/ serina/ inositol/ etanolamina
 Las principales clases de fosfolípidos son:
 Sphingomyelin
 Fosfatidilcolina (lecitina)
 Fosfatidiletanolamina
 Fosfatidilserina
 Fosfatidilinositol

33. Funciones de los Fosfolípidos
 Principales constituyentes de la
membranas celulares (fosfatidilcolina)
 Constituyentes de la mielina
(shingomyelin) con galactocerebrósidos
 Precursores de moléculas de señalización
(acetilcolina)

34. La Colina y el Desarrollo Cerebral
 Colina – el componente de la fosfatidilcolina y
shingomyelin
 La colina y sus metabolitos tienen tres papeles principales:
 Integridad estructural y funciones de señalización en la membrana
celular
 Neurotransmisión (síntesis de la acetilcolina)
 Principal fuente para los grupos metilos a través de sus metabolitos,
betaína
 El desarrollo del SNC es particularmente sensible a la
disponibilidad de colina
 Los requerimientos de colina son altos durante el embarazo
y el período postnatal
 La colina se presenta en grandes cantidades en la leche
materna y es suplementada en las fórmulas infantiles

35. Estudios Cerebrales & Visuales en
Recién Nacidos a Término
Estudio prospectivo, aleatorio, doble ciego de
recién nacidos sanos a término en los EE.UU.
 1a evaluación a los 12 meses de edad
 2a evaluación a los 14 meses de edad
 3a evaluación a los 39 meses de edad
 Ensayo de confirmación
(Auestad et al., 2001, Pediatrics)

36. Primera Evaluación: Diseño del
Estudio
 Grupos de Estudio
 Fórmula control: sin AA/DHA (n=65)
 Fórmula que contiene 0.23% de DHA (n=65)
 Fórmula que contiene tanto AA (0.43%) como
DHA (0.12% ) (n=66)
 Grupo de referencia (n=80), exclusivamente
amamantados por 3 meses y luego aleatorizados a una
fórmula
 Resultados: Agudeza Visual y niveles de
glóbulos rojos
Auestad et al., 1997, Pediatric Research

37. DHA en los Glóbulos Rojos a los 4
y 12 Meses de Edad
4 Months 12 Months
DHA in RBC-PE DHA in RBC-PE
g/100 g total fatty acids
g/100 g total fatty acids
8 8
6 6
4 4
2 2
0 0
DHA 0.15 0 0.12 0.23 DHA 0.15 0 0.12 0.23
(% FA) HM SWI Sim DHA (% FA) HM SWI Sim DHA
Advance (0-AA) Advance (0-AA)
DHA in RBC-PC DHA in RBC-PC
g/100 g total fatty acids
g/100 g total fatty acids
3 3
2 2
1 1
0 0
DHA 0.15 0 0.12 0.23 DHA 0.15 0 0.12 0.23
(% FA) HM SWI Sim DHA (% FA) HM SWI Sim DHA
Advance (0-AA) Advance (0-AA)
PE – phosphatidylethanolamine PC - phosphatidylcholine

38. Tarjetas de Agudeza de Teller y Potencial
Evocado Visual
16 20/40
AA+DHA
Equivalent Snellen Values
Fórmula:
Visual Acuity, cy/deg
8 20/75
Agudeza Visual
durante los 12
4 20/150 meses como los
recién nacidos
2 Human Milk
20/300 amamantados
Control
AA-DHA
1 DHA 20/600
2 4 6 8 10 12
Age, months

39. Segunda Evaluación – Resultados
Medidos
 Las Escalas de Bayley de Desarrollo Infantil a
los 12 meses de edad
 IDM
 PDI
 Innventarios de Desarrollo de la Comunicación
de MacArthur a los 14 meses de edad
 Comprensión
 Producción
Scott et al., 1998, Pediatrics

40. Segunda Evaluación – IDM e IEP
a los 12 Meses de Edad
125
100
Standard Score
75
50
25
0
Mental Index Psychomotor Index
Human Milk Control AA-DHA DHA
X SD

41. Segunda Evaluación – Índice de
Comunicación de MacArthur
Vocabulario a los 14 meses
Comprensión Producción
Leche materna 101* 97
Control 100 101*
DHA/AA 98 98
DHA 92* 92*
*p < 0.05
Scott et al., 1998, Pediatrics

42. Tercera Evaluación:
Medición de Resultados
 Cognición
Prueba de Fagan
IDM
Prueba
de Stanford Binet
Comportamiento
 Evaluación de Comunicación
 Crecimiento
 Visual
Auestad et al 2003, Pediatrics

43. Resultados del Desarrollo de la
Comunicación
Vocabulario Vocabulario
Receptivo Expresivo
100
80
60 BM
40 Exp. Formula
20
0
14 mo 39 mo. 14 mo. 39 mo.
p=NS
Auestad et al 2003, Pediatrics

44. Resultados:
Desarrollo Cognitivo
100
BM
50
Exp. Formula
0
Fagan (6m) MDI (12m) St. Binet (39m)
p=NS
Auestad et al 2003, Pediatrics

45. Resultados de Desempeño del
Comportamiento
6
4 BM
2 Exp. Formula
0
AL DNS DL S&L
p=NS
AL: Activity level DNS: Distress to novel stimuli
DL: Distress to limitations S&L: Smiling and laughter

46. Ensayo de Confirmación
Diseño del estudio
 239 recién nacidos a término aleatorizados
• Control (sin AA/DHA); n=77
• AA/DHA (huevo-DTG); n=80
• AA/DHA (pescado/hongos); n=82
 Alimentación con las fórmulas del estudio por 12 meses
 2 grupos de referencia de 165 recién nacidos
alimentados exclusivamente con leche materna por 3
meses y luego aleatoriados a una fórmula.
Auestad et al., 2001, Pediatrics

47. Ensayo de Confirmación
Resultados Medidos
 Ácidos grasos en los glóbulos rojos
 Crecimiento
 Agudeza Visual
 Desarrollo Mental
 Procesamiento de la Información- Prueba Fagan de la
Inteligencia Infantil
 Bayley: IDM/IEP
 Lenguaje – Comunicación de MacArthur
 Temperamento – Cuestionario de Comportamiento Infantil
Auestad et al., 2001, Pediatrics

48. Ensayo de Confirmación
Resultados
Los recién nacidos alimentados con leche materna y
con fórmula no mostraron diferencias en…
• Agudeza Visual – Método de Tarjetas de
Agudeza de Teller
• Bayley: IDM, IEP
• Prueba de Fagan de Inteligencia Infantil –
Procesamiento de Información
• Vocabulario

49. RESULTADOS GENERALES
Los Resultados del grupo Experimental No difieren del Grupo
de Referencia Alimentado con Leche Materna
Temperamento
Infantil
8 pruebas
visuales & Procesamiento Agudeza
de Información
cognitivas Visual
medidas!!
Vocabulario de
imágenes CI
Peabody Stanford-Binet
Índice de Escalas de Escalas de
Comunicación Bayley para la Bayley para el
de MacArthur IEP IDM

50. Conclusiones
■ La adecuada nutrición durante la niñez y la primera
infancia es esencial para un óptimo desarrollo cognitivo
■ El rápido desarrollo del cerebro es más vulnerable a la
insuficiencia nutricional en la edad temprana
■ Evidencia científica significativa ha demostrado que
ciertos neuro-nutrientes juegan un papel muy importante
en el desarrollo cerebral y visual
■ Los ensayos clínicos son obligatorios para la evaluación
del verdadero desempeño de cualquier desarrollo de
fórmula. Siempre utilizando el estándar de oro “niños
alimentados con leche materna” como término de
comparación