化学情報学と生命情報学の境界領域

1. 天然物生合成と
環境物質代謝の
ケモインフォマティクス
東京大学大学院 工学系研究科
化学システム工学専攻
反応プロセス工学講座
船津・小寺研究室
准教授 小寺正明
2018/10/27 ケモインフォマティクス討論会

2. 近くて遠い分野：化学情報学& 生命情報学
• 語彙の標準化を進める国際機関
• 国際純正・応用化学連合(IUPAC)
• 国際生化学・分子生物学連合(IUBMB)
• 命名の “方言”
• 置換反応・転位反応（有機化学）
• 転移反応・異性化反応（酵素化学）
• 機械学習
• 回帰モデルが多い（化学情報学）
• 判別モデルが多い（生命情報学）
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ケモインフォマティクス バイオインフォマティクス

3. インシリコ創薬、IT創薬、AI創薬
• コンピュータ計算により、新薬の候補化合物（リード化
合物）を探索すること
• 化学情報学と生命情報学の境界領域のひとつ
• Ligand-based approach （化合物から攻める）
• Structure-based approach （タンパク質から攻める）
• Chemogenomics approach （ゲノム情報から攻める）
• バーチャルスクリーニング
• （まだ）存在しない化合物をコンピュータ上で仮想的に生成し、そ
の薬理活性を予想し選別する作業
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4. 天然物生合成、環境物質代謝
• もうひとつの化学情報学と生命情報学の境界領域
• 酵素タンパク質により触媒される反応経路
• 環境物質代謝
• 反応パターンを用いてコンピュータ上で仮想的に生成することで、
ケモインフォ的な解析ができる。
• 天然物生合成
• 存在（化学構造）が明らかだが生合成代謝経路が不明な化合物
が多数存在する。
• 推定化合物数100万以上に対し、既知反応約7,300.
• ケモインフォ的なアプローチは主に2種類（後述）
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5. 酵素の分類と命名の歴史
• 1958年、酵素の系統的命名を目的とした659個の酵素リスト
• 現在の酵素リスト（IUBMB Enzyme List）による階層分類
• EC 1 酸化還元酵素
• EC 2 転移酵素
• EC 3 加水分解酵素
• EC 4 付加脱離酵素
• 例： EC 4.1.1.31 ホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ
• EC 5 異性化酵素
• EC 6 合成酵素
• EC 7 輸送酵素（2018年に新設）
• 2018年現在、約7,300種類の酵素
• 見直しは常に行われ、修正・追加・移動・削除は必要に応じ時々起こる。
• 2014年ごろからIUBMB酵素委員会の准委員やってます。
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6. 酵素リスト & EC番号
• EC番号 (Enzyme Commission number) とは
• 酵素タンパク質の構造に基づいた酵素の分類ではない。
• IUBMB Enzyme List において定義された、EC.x.y.z.iの4つの数字からなる、酵
素につけられるID番号のこと。通称であり正式名称ではない。
• x, y, z は酵素反応式に基づいた酵素の階層的命名ルール←ここ重要！！
• i は酵素に与えられた通し番号
• 生命情報学においては
• ゲノム配列上のアノテーション（注釈付け）に用いられる。
• EC番号の類似性を酵素の類似性と見なす研究例が多数
• 実際には、EC番号が似ていても酵素タンパク質が似ていない例、酵素タ
ンパク質が似ていてもEC番号が似ていない例は多数存在する。
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7. 参照経路に基づく代謝経路再構築
• 参照経路 (reference pathway) とは
• 生物種の区別なく、反応式中に現れる低分子化合物のみを用い
て複数の酵素反応をつないだもの。
• KEGG データベースで初めて導入された概念（だと思ってる）
• https://www.kegg.jp/kegg/pathway.html
• 参照経路に基づく代謝経路再構築の手順
• 参照経路をあらかじめ用意しておく。
• ゲノム情報を得る。
• ゲノムとは、その生物種が持つ総遺伝情報セットのこと。
• 参照経路中で、対応する遺伝子のある場所に色を塗る。
• 「マッピング」という。
• 色が途切れずにつながった部分が、その生物種が持つ経路。
• 化学構造を取り扱う必要が全くない。
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8. 参照経路に基づく代謝経路再構築の限界
• 化学構造変化が不明な場合
• 参照経路が作れない。
• 化学構造変化はわかるが、その化学構造変化を触媒
する酵素がどの生物でも知られていない場合
• 参照経路は作れるが、マッピングできない。
• 取り扱えない例：
• 新規な環境物質の生分解
• 新規な天然物生合成
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9. 「代謝経路予測」とは
• ほとんどの研究において、「参照経路に基づく代謝経路再
構築」と同じアプローチである。
• まず定義済みの経路（参照経路）を用意し、与えられた条件を満
たす経路が、その経路の中のどの部分なのかを同定する。
• その条件とは、ゲノム（その生物種が持つ遺伝情報の総体）、トランスク
リプトーム（その瞬間に発現している遺伝子の総体）、メタボローム（その
瞬間に存在している低分子化合物の総体）など。
• 「参照経路に基づかない代謝経路再構築」を「参照経路に
基づく代謝経路再構築」と混同している論文が多い。
• 全く別の問題を混同しながら「先行研究よりも我々の方が優れている」と書い
た論文がいくつか。
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Pathway prediction

10. 参照経路に基づかない代謝経路再構築
1. 新規化合物を生成するアプローチ
• 既知の反応パターンを次々にあてはめて仮想的な分子を次々と
生成していく。
• 基本的には、有機合成戦略における逆合成解析と同じ。
• 用いる反応パターンやその使用頻度が異なる。
• 仮想的な分子を新規に生成していくという点では、インシリコ
創薬とも似ている。
• 例： PathPred
• Moriya Y et al., Nucleic Acids Research, 38, W138-W143 (2010).
• https://www.genome.jp/tools/pathpred/
• KEGGデータベース中の既知化合物と似た仮想分子を優先
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11. 参照経路に基づかない代謝経路再構築
2. 既知化合物間をつなぐアプローチ
• 化学構造の明らかな天然物のデータベース利用
• 例：http://kanaya.naist.jp/KNApSAcK_Family/
• 仮想的な分子を新規に生成せず、既存の化合物間を酵素
反応で結べるかを予想する。
• 機械学習による判別問題として扱える
• Kotera M et al, Bioinformatics, 29 (13), i135-i144 (2013).が世界初
（だと思ってる）
• データベースに未登録の中間体を生成しながらつなぐハイ
ブリッド的な手法
• 開発途上
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12. 「酵素予測」とは
• 何を予測するモデルなのか、非常に混同されやすい。
• 酵素分類（EC番号）を予測するのか？
• 酵素タンパク質を予測するのか？
• 何から予測するモデルなのか、非常に混同されやすい。
• タンパク質配列から予測するのか？
• 研究例は非常に多い
• 化学構造（反応式）から予測するのか？
• 研究例は少ない。
• Kotera M et al, Journal of American Chemical Society, 126 (50):
16487-16498 (2004). が世界初（だと思ってる）
• 全く別の問題を混同しながら「先行研究よりも我々の方が優れ
ている」と書いた論文がいくつか。
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Enzyme prediction

13. 化学構造からの酵素予測
1. 化学構造からの酵素分類予測
• 基質・生成物ペアの化学構造変化からECサブサブクラ
ス（EC番号の上位３桁まで）を予測する手法
• Kotera M et al, Journal of American Chemical Society, 126
(50): 16487-16498 (2004).が世界初（だと思ってる）
• 2009年に改良版アルゴリズムを発表
• E-zyme: https://www.genome.jp/tools-bin/predict_reaction
• のちに類似コンセプトの論文がいくつか発表された
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14. 化学構造からの酵素予測
2. 化学構造からの酵素タンパク質予測
• 基質・生成物ペアの化学構造変化から酵素タンパク質
（のオーソログ）を予測する手法
• 反応パターンの明示的な切り出しに基づいた方法
• Moriya Y et al., J Chem Inf Model. Mar 28;56(3):510-516 (2016).
• E-zyme2 : https://www.genome.jp/tools/e-zyme2/
• 反応パターンの抽出に機械学習を用いた方法
• Tabei Y et al., Bioinformatics. Jun 15;32(12):i278-i287 (2016).
• オーソログとは
• 進化的起源が同じであり、タンパク質配列が相同であり、同
じまたは類似した機能を持つとされる、異なる生物種のタン
パク質
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15. おわりに
• 化学情報学と生命情報学の境界領域
• インシリコ創薬、IT創薬、AI創薬
• 参照経路に基づかない代謝経路再構築
• 新規な天然物生合成、新規な環境物質代謝など
• 「代謝予測」という言葉の意味
• 「酵素予測」という言葉の意味
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