3. TROMBOFILIAS
•Desórdenes de la coagulación de la sangre que
resultan en un riesgo incrementado para el
desarrollo de trombosis.
•Adquiridas y/o hereditarias.
•Riesgo incrementado para enfermedad
tromboembólica en el embarazo y puerperio.
•Riesgo aumentado de patología vascular placentaria
con pobre pronóstico gestacional.
4. SISTEMA PLASMATICO DE LA COAGULACION
Colágeno subendotelial Factor tisular
XIIa XII
F
I
B
R
I
N
O
L
I
S
I
S
XIaXI
IXa IX
Ca++
VIII
FL
Ten-asa I
Trombomodulina
PC y PS V Ca++
FL Xa
Protrombinasa
VIIaVII FL
Ca++
Ten-asa E
X
I
II
Ia
IIa
ATIII
XIII
PCA
5. PLASMINOGENO
PLASMINA
VIA INTRINSECA VIA EXTRINSECA
FXIIa T-PA U-PA
Alfa 2 macroglobulina Alfa 1 antitripsina
Alfa 2 antiplasmina
Ia
I PDF
D-D
PAI-1 PAI-2
Sistema fibrinolítico
6. Evaluación de la Hemostasia
Sistema plasmático de coagulación:
Pruebas globales:
- T. de Protrombina.
- KPTT.
- Tiempo de Trombina.
Dosaje de factores de la
coagulación:
- Método funcional.
- Método inmunológico.
Dosaje de inhibidores
fisiologicos:
- Método funcional.
- Método inmunológico.
Pruebas especiales:Pruebas especiales:
-- Inhibidores de la coagulación.Inhibidores de la coagulación.
- APCR.- APCR.
Determinación deDeterminación de
polimorfismo genético.polimorfismo genético.
- FV Leiden- FV Leiden
- P20210- P20210
- MTHFRC677T- MTHFRC677T
- PAI 1 4G/4G- PAI 1 4G/4G
7. Evaluación de la Hemostasia
Sistema fibrinolítico:
Pruebas globales:
- Tiempo de lisis de euglobulinas pre y post isquemia.
Determinación de los componentes del sistema.
- Activadores e inhibidores por método funcional e inmunológico.
8. HEMOSTASIA DURANTE EL EMBARAZO
• Sistema plasmático:
Aumento de factores
vitamina K dependientes.
Aumento de Factores VIII y
IX
Aumento de fibrinógeno.
Aumento de la actividad
trombínica.
• Anticoagulantes naturales:
ATIII y PC no se modifican.
PS disminuye.
APCR aumenta.
• Fibrinolisis
Hipofibrinolisis por aumento
proporcionalmente mayor de
los inhibidores que de los
activadores.
ESTADO PROCOAGULANTE
9. Hemostasia y embarazo
El sistema hemostático juega un rol importante en
3 estadíos cruciales del embarazo:
La ovulación
La implantación
La placentación.
12. TROMBOFILIAS Y COMPLICACIONES GESTACIONALES
Mecanismo fisiopatogénico
DEFECTO TROMBOFILICO
Aumento en la generación de Trombina
Trombosis de los
vasos placenarios
Estimulación de una respuesta
inflamatoria del endotelio
Secresión de moléculas
proadhesivas y citoquinas
Insuficiencia
Placentaria.
13. MARCADORES TROMBOFILICOS Y
COMPLICACIONES GESTACIONALES
• Pérdidas embriofetales.
• MFI.
• RCIU.
• Preeclampsia.
• DPPNI.
• Anticuerpos antifosfolipídicos.
• Hipofibrinolsis.
• Deficiencia de Proteina C.
• Deficiencia de Proteína S.
• Deficiencia de Antitrombina III.
• Disfibrinogenemia.
• Deficiencia de Factor XII.
• APCR anormal.
• Factor V Leiden.
• Hiperhomocisteinemia.
• MTHFR C677T.
• Protrombina G20210A.
• PAI 1 4G/4G
17. Perdidas embriofetales tempranas
recurrentes.
• < 10 (12) semanas de gestación.
• 2 o más abortos.
• Incidencia: 2%.
• Recurrencia:
- Antecedente de 2 abortos: 30%
- Antecedente de 3 abortos: > 35%
• Etiología: 50-80% inexplicables
18. Pérdidas embriofetales espontáneas
tempranas recurrentes: Factores de
riesgo clínicos
• Edad materna (aneuploidias).
• Número de abortos previos.
• Aborto primario.
• Historia de subfertilidad.
• Historia familiar de aborto recurrente.
19. MARCADORES TROMBOFILICOS Y
COMPLICACIONES GESTACIONALES
• Pérdidas embriofetales.
• MFI.
• RCIU.
• Preeclampsia.
• DPPNI.
• Anticuerpos antifosfolipídicos.
• Hipofibrinolsis.
• Deficiencia de Proteina C.
• Deficiencia de Proteína S.
• Deficiencia de Antitrombina III.
• Disfibrinogenemia.
• Deficiencia de Factor XII.
• APCR anormal.
• Factor V Leiden.
• Hiperhomocisteinemia.
• MTHFR C677T.
• Protrombina G20210A.
• PAI 1 4G/4G
20. SINDROME ANTIFOSFOLIPIDICO
SAF (Sapporo 1998)
• CRITERIOS CLINICOS
1. Trombosis vascular
Arterial, venosa o de pequeños vasos en algún tejido u órgano confirmada
por imágenes, doppler o histopatología.
2. Morbilidad obstétrica
a. Una o > muertes inexplicables de fetos de > 10 semanas
morfológicamente normales documentados por ecografía o examen directo.
b. Uno o mas partos prematuros de neonatos morfológicamente normales
de < de 34 semanas de gestación, debido a severa preeclampsia o eclampsia
o severa insuficiencia placentaria.
c. Tres o > abortos espontáneos inexplicables consecutivos de < 10
semanas de gestación con exclusión de anomalías maternas uterinas,
hormonales y cromosómicas de pareja.
21. SINDROME ANTIFOSFOLIPIDICO
SAF (Sapporo 1998)
CRITERIOS DE LABORATORIO
1. Anticuerpos Anticardiolipinas IgG y/o IgM
Determinadas en sangre, en título medio o alto, en 2 o >
ocasiones separadas por al menos 6 semanas.
2. Anticoagulante Lúpico
Determinado en plasma, por los criterios del ISTH, en 2 o >
ocasiones separadas por al menos 6 semanas
SAF 1 o > criterios clínicos + 1 o > criterios de laboratorio
22. Fisiopatogenia de la pérdida fetal en SAF
Hipercoagulabilidad + reacciones inmunológicas
• Trombosis en los vasos útero placentarios que llevan a infartos
placentarios
• Vasculitis
• Depósitos de complejos inmunes
• Actividad directa del anticuerpo contra la célula endotelial, plaquetas y
trofobloasto.
24. Pronóstico obstétrico en mujeres con
Anticuerpos Antifosfolipídicos
Alto riesgo (antecedente de aborto recurrente)
• Sin tratamiento: tasa de aborto 50-90%.
• La mayoría de las pérdidas embrio-fetales ocurren en el primer
trimestre, luego que se ha detectado actividad cardíaca.
Bajo riesgo (sin historia obstétrica)
•
Sin tratamiento: tasa de aborto: 30% ?
26. MARCADORES TROMBOFILICOS y
PERDIDAS EMBRIOFETALES
2 Tipos de estudios:
• Prevalencia de pérdidas embriofetales en mujeres portadoras de
trombofilia.
• Prevalencia de marcadores trombofílicos en mujeres con antecedente
de pérdidas embriofetales.
28. Sanson BJ et al, 1996
CONTROLCONTROL TROMBOFILIASTROMBOFILIAS
(ATII/PC/PS)(ATII/PC/PS)
ATIIIATIII PCPC PSPS
EmbarazosEmbarazos 202202 188188 3636 6161 9191
Aborto/ FMAborto/ FM 2323 4242 1010 1717 1515
%% 11.411.4 22.322.3
OR 2.0 (95% CI 1.23-3.3)OR 2.0 (95% CI 1.23-3.3)
27.827.8 27.927.9 16.516.5
Estudio caso/control en 60 mujeres con trombofiliasEstudio caso/control en 60 mujeres con trombofilias
hereditarias (deficiencia de ATIII, PC, PS).hereditarias (deficiencia de ATIII, PC, PS).
Alta incidencia de anormalidades gestacionales en 15 mujeres conAlta incidencia de anormalidades gestacionales en 15 mujeres con
disfibrinogenemia asociada con trombosis. De 64 embarazos, 39%disfibrinogenemia asociada con trombosis. De 64 embarazos, 39%
finalizaron en aborto y 9% en muerte fetal intrauterina.finalizaron en aborto y 9% en muerte fetal intrauterina.
29. CONCLUSION 1
Las mujeres portadoras de
trombofilia hereditaria (deficiencia
de ATIII, PC, PS y disfibrinogenemia)
tendrían mayor riesgo para pérdidas
embriofetales.
30. Preston FE et al, 1996.Preston FE et al, 1996.
ControlControl
(395)(395)
TrombofiliaTrombofilia
(571)(571)
ATIIATII
(108)(108)
PCPC
(162)(162)
PSPS
(145)(145)
FV LFV L
(141)(141)
CombComb
(15)(15)
NN
embarazosembarazos
10191019 15241524 260260 430430 378378 410410 4646
AbortosAbortos
< 28 sem< 28 sem
118118
(11.6%)(11.6%)
216216
(14.2%)(14.2%)
4444
(16.9%)(16.9%)
6868
(15.8%)(15.8%)
5555
(14.6%)(14.6%)
4343
(10.5%)(10.5%)
66
(13%)(13%)
MFIMFI
> 28 sem> 28 sem
66
(0.6%)(0.6%)
3030
(2%)(2%)
66
(2.3%)(2.3%)
55
(1.2%)(1.2%)
77
(1.9%)(1.9%)
55
(1.2%)(1.2%)
77
(15%)(15%)
Ab. + MFIAb. + MFI 124124
(12.2%)(12.2%)
246246
(16.1%)(16.1%)
5050
(19.2%)(19.2%)
7373
(17%)(17%)
6262
(16.4%)(16.4%)
4848
(11.7%)(11.7%)
1313
(28%)(28%)
Estudio caso/control en 843 mujeres con trombofiliaEstudio caso/control en 843 mujeres con trombofilia
hereditaria, de ellas, 571 habían cursado 1524 embarazos.hereditaria, de ellas, 571 habían cursado 1524 embarazos.
31. Preston FE et al, 1996.Preston FE et al, 1996.
TrombofiliaTrombofilia ControlControl Odds ratioOdds ratio
Aborto + MFIAborto + MFI 168168 9393 1.35 (1.01-1.82)1.35 (1.01-1.82)
AbortoAborto 154154 8989 1.27 (0.94-1.71)1.27 (0.94-1.71)
MFIMFI 2525 55 3.6 (1.4- 9.4)3.6 (1.4- 9.4)
32. CONCLUSION 2
Las mujeres con trombofilia hereditaria
(deficiencia de ATIII, PC, PS) tendrían
mayor riesgo para pérdidas
embriofetales,
fundamentalmente para MFI, sobre todo
aquellas con defectos trombofílicos
combinados.
34. Hipofibrinolisis y pérdidas embriofetales
Gris JC et al, 1997 NOHA Study.
• Estudio caso/control (Caso/control)
• 500 M con antecedente de aborto espontáneo
recurrente temprano (< sem 16)
• Hipofibrinolisis: 47%
• Deficiencia de FXII: 9.4%
• Anticuerpos Antifosfolipídicos: 7.4%
• Hipofibrinolisis aislada en el 42.6%, y en el resto, combinada
fundamentalmente con APAs positivos y deficiencia de FXII.
• Deficiencia de ATIII, PC, PS, I, sin diferencia significativa con el
grupo control.
35. Hipofibrinolisis y pérdidas embriofetales
Patrassi GM et al, 1994.
Prevalencia de hipofibrinolisis y ACAs en 64
mujeres con de 2 o > abortos espontáneos
tempranos inexplicables.
•Hipofibrinolisis: 67.2% y ACAS: 48.4%.
•El daño en el potencial fibrinolítico post isquemia
fue debido en la mayoria de los casos a aumento
de los niveles de PAI-1 y a insuficiente liberación
de t-PA o defecto combinado.
• La distribución de los defectos fibrinolíticos fue
semejante en el grupo de mujeres ACAs positivo y
ACAs negativo.
36. Hipofibrinolisis y PCOS
PCOS: infertilidad anovulatoria, oligomenorrea y
pérdidas embrio-fetales recurrentes.
Dahlgren E, 1995; Andersen , 1995, Sampson M,
1996; Velazquez EM, 1997; Ehrmann DA, 1997;
Atiomo WU, 1998, 2000; Gueck CJ 1999.
Hipofibrinolisis asociada a aumento de PAI-1 en
PCOS.
Aumento de PAI-1 como factor de riesgo
independiente para la alta tasa de pérdidas embrio-
fetales en PCOS (44%).
37. CONCLUSION 3
En mujeres con abortos tempranos
recurrentes inexplicables los marcadores
trombofílicos más frecuentes serían la
hipofibrinolisis y los APAs.
El aumento de PAI-1 es frecuente en
mujeres con PCOS y estaría implicado
en el mecanismo fisiopatogénico intermedio
de las pérdidas embriofetales (44%).
40. APCR y pérdidas embriofetales.
Rai et al. 2001
•Determinaron la prevalencia de APCR (hereditaria
y adquirida) en 1111 mujeres caucásicas con
historia de aborto temprano (3 o > de < 12
semanas, n= 904) o tardío (1 o > de > 12 semanas,
n= 207) y compararon con un grupo control con
historia reproductiva normal (n= 150).
41. APCR y pérdidas embriofetales.
Rai et al. 2001
AbortoAborto
tempranotemprano
n = 904n = 904
AbortoAborto
tardíotardío
n = 207n = 207
ControlControl
n = 150n = 150
APCRAPCR 8.8%8.8% 8.7%8.7% 3.3%3.3%
P= 0.02P= 0.02
P= 0.04P= 0.04
FV LeidenFV Leiden 3.3%3.3% 3.9%3.9% 4%4%
nsns
nsns
La APCR adquirida, pero no la hereditaria (asociada a FVLa APCR adquirida, pero no la hereditaria (asociada a FV
Leiden) está asocidada con mayor riesgo tanto para abortosLeiden) está asocidada con mayor riesgo tanto para abortos
tempranos como tardíos.tempranos como tardíos.
42. CONCLUSION 4
La APCR anormal estaría relacionada con
mayor riesgo para pérdida fetal, sobre todo
para las tardías (FV Leiden).
La APCR anormal (adquirida) se asocia con mayor
riesgo tanto para aborto temprano como tardío.
43. Polimorfismo trombofílico y pérdidas
embriofetales
PacientesPacientes
(n: 76)(n: 76)
ControlesControles
(n: 106)(n: 106)
OROR 95% CI95% CI PP
Algún PTAlgún PT 49%49% 22%22% 3.43.4 1.7-6.11.7-6.1 0.00010.0001
FV LeidenFV Leiden 32%32% 10%10% 4.04.0 1.8-8.81.8-8.8 0.0010.001
P G20210AP G20210A 8%8% 4%4% 2.22.2 0.6-8.00.6-8.0 nsns
MTHFRMTHFR 6777T6777T
18%18% 10%10% 1.951.95 1.1-4.61.1-4.6 nsns
Defectos comb.Defectos comb. 8%8% 1%1% 99 1.1-76.41.1-76.4 0.020.02
Brenner B et al, 1999.
Prevalencia de polimorfismo trombofílico (PT)
en M con pérdidas embriofetales (3 o > 1er
trim, 2 o > 2do
trim. 1 o > 3er
trim).
44. Polimorfismo trombofílico y pérdidas embriofetales
Perdida fetal tardíaPerdida fetal tardía
(n: 67)(n: 67)
ControlesControles
(n: 232)(n: 232)
Odds RatioOdds Ratio
(95% CI)(95% CI)
FV Leiden oFV Leiden o
PG20210APG20210A
16%16% 6%6% 3.3 (1.4-7.8)3.3 (1.4-7.8)
FV LeidenFV Leiden 7%7% 3%3% 3.2 (1.0-10.9)3.2 (1.0-10.9)
PG20210APG20210A 9%9% 3%3% 3.3 (0.5-1.2)3.3 (0.5-1.2)
MTHFRMTHFR C677TC677T
13%13% 20%20% 0.8 (0.5-1.2)0.8 (0.5-1.2)
Martinelli I et al, 2000.
Prevalencia de PT en M con al menos una pérdida fetal de
> 20 semanas
45. CONCLUSION 5
El polimorfismo trombofílico (Factor V Leiden,
PG20210A y ¿MTHFR C677T?) es un factor de riesgo
para pérdidas embriofetales, sobre todo para pérdidas
fetales tardías.
Los polimorfismos trombofílicos combinados
representan mayor riesgo para pérdida fetal.
50. Uso de agentes
antitrombóticos durante el
embarazo.
Recomendaciones.
Ginsberg J., Greer I., Hirsh J.
Chest/119/1/January 2001 Supplement.
51. Manejo de la mujer embarazada con
incremento de riesgo para pérdida de
embarazo.
Aborto recurrente (3 o >Aborto recurrente (3 o >
de < 10 semanas).de < 10 semanas).
APAs.APAs.
Perdida fetal de 2do o 3erPerdida fetal de 2do o 3er
trimestre (1 o más).trimestre (1 o más).
APAS.APAS.
Trombofilia congénita.Trombofilia congénita.
Preeclampsia severa oPreeclampsia severa o
recurrente.recurrente.
RCIU.RCIU.
DPPNI.DPPNI.
MFIMFI
APAs.APAs.
Trombofilia congénita.Trombofilia congénita.
54. NUESTRA EXPERIENCIA
PREVALENCIA DE MARCADORES
TROMBOFÍLICOS EN MUJERES CON
ABORTO RECURRENTE TEMPRANO
INEXPLICABLE
Sarto A., Martinez M., Falco A., Capmany C. Marassi A, Paganini A,
Blanco A., Aixalá M., Pasqualini R.S.
Halitus Instituto Médico y Laboratorio Aixalá-Blanco.
55. OBJETIVO
Evaluar la prevalencia de marcadores
trombofílicos en mujeres con aborto recurrente
temprano inexplicable.
Evaluar la utilidad diagnóstica de un panel de
marcadores trombofílicos (NIVEL 1).
57. MATERIAL Y METODO
Descripción de pacientes:
La mediana de edad fue de 35 años (rango: 21- 46)
Ciento veinte M (64.5%) tenían aborto recurrente
primario y 66 (35.5%) tenían al menos un nacido vivo
en gestas previas.
La mediana de tiempo entre el primer aborto y el
diagnóstico de marcadores trombofílicos fue de 60
meses (rango: 12-168).
La mediana de abortos fue de 3 (rango: 2-9)
58. MATERIAL Y METODO
ESTUDIOS DE HEMOSTASIA: NIVEL 1
METODO Y VALOR DE REFERENCIA:
Tiempo de lisis de euglobulinas pre y post isquemia
• ECLT pre oclusión
• ECLT Relación (post/pre)
Anticoagulante Lúpico (ISTH)
Anticardiolipina IgG (ELISA)
Anticardiolipina IgM (ELISA)
Fibrinógeno (Clauss)
APCR(V) (Dahlback modificado)
Homocisteína plasmática.
APCR < 2
Homocisteína > 12ug/l
• 90-240 min.
• < 0.70
Negativo
< 20 UGPL
< 20 UMPL
200 - 400 mg%
> 2.00
< 12 um/l
FV Leiden
MTHFR C677T
60. RESULTADOS
Prevalencia de los distintos marcadores
trombofílicos
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Al menos un MT
Hipofibrinolisis
APAs
Hiperhomocisteinemia
APCR anormal
12%
19%
58%
63%
95%
61. RESULTADOS
Defectos trombofílicos aislados y
combinados
9393
(52.5%)(52.5%)
DEFECTO COMBINADODEFECTO COMBINADO
8484
(47.5%)(47.5%)
DEFECTO AISLADODEFECTO AISLADO
177177PACIENTES CON M.PACIENTES CON M.
TROMBOFILICOTROMBOFILICO
62. CONCLUSIONES
Encontramos una alta prevalencia de marcadores
trombofílicos en mujeres con aborto temprano recurrente
inexplicable (95% o 72.5%, según consideráramos o no el
estudio de la fibrinolisis).
Los marcadores más frecuentes fueron: la hipofibrinolisis
(63%) y los APAs (58%).
El 47.5% de las M presentaban un defecto aislado y el
52.5% defectos combinados.
Entre los defectos aislados los marcadores más comunes
fueron: hipofibrinolisis (50%) y APAs (43%).
Entre los defectos combinados la asociación más frecuente
fue hipofibrinolisis y APAs.
64. Motivos de consulta
Antecedente de pérdidas embrio-fetales espontáneas:
Dos o > pérdidas embriofetales de < de 10
semanas de gestación inexplicables.
Una o > pérdidas embriofetales de > 10
semanas de gestación.
MFI
65. Motivos de consulta
Antecedente de complicaciones gestacionales tardías
RCIU
DPPNI
Preeclampsia/Sme. Hellp
Infarto, trombosis, signos de hipoflujo en la anatomía patológica de
la placenta.
66. Motivos de consulta
Complicaciones en el embarazo en curso
Hematomas placentarios
Desprendimientos placentarios
Alteraciones del doppler
RCIU
67. Motivos de consulta
Fallas reproductivas tempranas
Fallas reiteradas en la implantación embrionaria en TRA, luego de la
transferencia de embriones con buena capacidad morfológica y
evolutiva.
ESCA
Infertilidad asociada a PCOS
68. LA CONSULTA HEMATOLOGICA
“La consulta operativa”
PRIMERA ENTREVISTA
ESTUDIOS DE HEMOSTASIA
ENTREVISTA DE DEVOLUCION
69. PRIMERA ENTREVISTA
Interrogatorio
Obstétricos personales y familiares
Clinicos personales y familiares
Hábitos
Revisión de estudios previos.
Eventual solicitud de estudios no hematológicos o comunicación
con especialista que deriva.
Solicitud de estudios: Marcadores Trombofílicos
70. Sistemática de estudio
Nivel 1
•Hemograma plaquetas
•ECLT pre y post isquemia
•Anticoagulante lúpico
•Anticardiolipinas IgG e IgM.
•Homocisteína NIVEL 1A
•APCR NIVEL 1B
•Fibrinógeno NIVEL 1C
•Situaciones especiales NIVEL ESPECIAL
71. Sistemática de estudio
• NIVEL 1A
Homocisteína > o = 12 umol/L
MTHFRC677T
Acido fólico sérico.
Acido fólico en GR.
Vitamina B12
Situaciones especiales: Paciente tomando ácido fólico
Antecedente de migraña (+ con aura, + antec. fliares)
72. Sistemática de estudio
• NIVEL 1B
APCR < 2.00 Factor V Leiden
• NIVEL 1C
Fibrinógeno < 200 mg% I inm.
73. Sistemática de estudio
NIVEL 2
• Polimorfismo trombofílico
- P20210
- Factor V Leiden
- MTHFR C677T
- PAI 1 4G/4G
74. Sistemática de estudio
NIVEL 3
• Trombofilias hereditarias
- PC coagulación. PC inm.
- PS coagulación. PS libre inm.
- ATIII sc. Reconfirmación.
75. Primera entrevista
•Explicación de: ¿Qué buscamos?
•Expectativa diagnóstica según el motivo de consulta
y los estudios solicitados.
•Alerta sobre la forma de extracción de la muestra
de sangre.
•Informar sobre el tiempo de demora de los
resultados.
•Respuestas al: ¿Por qué no me pidieron antes estos
estudios?
77. ENTREVISTA DE DEVOLUCION
REVISION DE ESTUDIOS
MARCADOR TROMBOFILICO
NEGATIVO
MARCADOR TROMBOFILICO
POSITIVO
EVALUAR NECESIDAD
DE PASAR DE NIVEL DE ESTUDIOS
EVALUAR
FUERZA DIAGNOSTICA
ANTECEDENTE
CLINICO
+
MARCADOR
TROMBOFILICO
80. Pronóstico
85
BB en casa
15
Aborto
80% Cariotipo anormal
20% Cariotipo normalFalla al tratamiento
Replanteo
terapéutico
?
DOSIS
Momento de inicio
Terapéutica coadyuvante
20% preclínicos
80% clínicos
100 M aborto recurrente y
trombofilia con tratamiento (HBPM)
81. Estrategia terapéutica
Objetivo
Mecanismo de acción
Efectos adversos (BB y madre)
Estudios previos: DMO
Momento de inicio
Tiempo de tratamiento
Seguimiento durante el embarazo
Alternativas en el parto
Control post parto
Futuros embarazos
Recomendaciones preventivas
Consideraciones
posteriores
