3. Incidencia por localización
• Pulmón: 20-40% (64% en autopsia)
• Melanoma: 10-50
• Renal: 7-10%
• Mama: 10-30% (21% en autopsia)
• Colorrectal 1-2%
4. 50%: al diagnóstico
17% metástasis solitaria
50-60%: único sitio de mets
Incidencia en aumento:
Mejoría en el tratº del tumor primario
El riesgo aumenta al incrementarse la supervivencia
Detección más precoz
6. Median survival: 4 months
1 year survival: 10%
Relatively better prognosis
• Good PS
• Absence of extracranial mets
• Control of primary tumor
• Age < 65 años
• Good RPA class
Pronóstico
14. Principales obstáculos al tratamiento
sistémico
• Barrera hematoencefálica
• Resistencia al fármaco
– Inherente del clon metastásico
– Exposición previa a quimioterapia
15. Study Regimen Population N N breast ca +
brain met
RR (%) TT/PFS
Rosner Various Breast ca 100 100 50 NR
Boogerd CMF Breast ca 22 22 54 NR
Friedman TMZ Solid tum 52 15 0 NR
Siena TMZ Solid tum 62 21 19 1.9 m
Trudau TMZ Breast ca 19 5 0 NR
Rivera Cape + TMZ Breast ca 24 24 18 3 m
Franciosi Cisp-VP Solid tum 107 56 38 4 m
Christodoulou TMZ +
CDDP
Solid tum 32 15 40 2.9
Cáncer de mama: quimioterapia
16. Cáncer de mama: nuevos fármacos
Study Treatment N OS Cerebral
RR
PFS
Bachelot
Lancet Oncol 2012
Lapatinib +
capecitabine
45 17 m 66 % 5.5 m
Lin
CCR 2009
Lapatinib 242 6.4 m 6 % 2.4 m
Lin
JCO 2013
Carboplatin +
bevacizumab
38 NR 45 % NR
Lu
JCO 2012
Bevacizumab + CE 12 NR 75 % 6.6 m
Metro 2011 Lapatinib +
capecitabine
(pretrat con
trastuzumab)
30 28 m 32 % 5.6 m
(SNC)
17. Melanoma
Study Treatment N OS (m) Cerebral
RR %
TT/PFS (m)
Agarwala
2004
TMZ No prior CT: 117
Prior CT: 34
3.5
2.5
7
1
1-2
1
Hofmann
2006
TMZ/RDT TMZ: 13
TMZ + SRS: 12
TMZ + WBRT: 10
5
9
7
7
8
10
NR
Margolin
2012
Ipilimumab Asympt: 51
Sympt: 21
7
3.7
15
5
1.4
1.2
Long 2012 Dabrafenib V600E, 1ª line 74
V600E, >1 line 65
33.1 w
31.4 w
39
31
16 w
16.6 w
Di Giacanno
2012
Ipilimumab/
fotemustine
20 13.4 25 3
Tazi 2015 Ipilimimab +
SRS
Asympt: 51
Min sympt: 21
33
29
24
18. Quimioterapia: cáncer de pulmón
Autor N Esquema RR (%) OS (m)
Franciosi
Cancer 1999
43 Cis-VP 30 8
Cortés
Oncology 2003
26 Cis-Pacl 38 5.3
Cotto
Eur J Cancer11996
31 Cis-Fotem 23 4
Fujita
Oncology 2000
30 Cis-Ifos-CPT11 50 12
Dinglin
J Neurooncol 2013
42 Cis-Pem + RDT 68 12.6
Kleisbauer
Bull Cancer 1990
24 Cisplatino 30 NA
Barlesi
Ann Oncol 2011
43 Cisp-Pem 1ªl
(asintom)
42 7.4
Quantin
Lung Cancer 1999
23 RT-vnb-ifosf-cis 30 7.6
20. Neuhaus T, et al. A phase III trial of topotecan and whole brain radiation therapy for patients
with CNS-metastases due to lung cancer. British Journal of Cancer. 2009 Jan 27;100(2):291–7.
N=97
21. Guerrieri et al. Lung Cancer 2014;46:107-11
OS RR
WBRT 4.4 meses 10 %
Concomitant 3.7 meses 29 %
p 0.64 0.24
24. Study N Treatment RR OS (m)
Ceresoli 41 Gefitinib 10% 5
Chiu 76 Gefitinib 33% 9.9
Ma 21 Gefitinib+WBRT 40 Gy 81% 13
Kim 23 Erlotinib-Gefitinib 70% 18.8
Bai 40 Erlotinib 10% 9.2
Wu 48 Erlotinib 58.3% 13
SLP: 15 vs 4 m
(mutados)
Welsh 40 Erlotinib+WBRT 86% 11.8
19 vs 19 (mut;
50%)
Lee 80 Erlotinib/placebo
+WBRT
NR 2.9 vs 3.4 m
Mets SNC: estudios no seleccionados por status mutacional
25. Study Nº of
patients
Treatment RR OS
(m)
Grommes 19 Erlotinib 67% 12
(2.5-NR)
Park 28 Erlotinib-Gefitinib 83% 16
Porta 17 Erlotinib 82% 13
(vs 3 en pobl
no mutada)
Lee 43
(30 EGFRm, 13
EGFRwt)
Erlotinib/gefitinib+
WBRT
80% vs 46%
p=0.037
15 vs 11
Hsiao 139
(89 +, 50 -)
85% RDT
14% TKI como 1ª
línea
86 vs 52%
71 vs 25%
13.2 vs 6.8
Mets SNC: estudios seleccionados por status mutacional
30. Combinación con RDT
Welsh; J Clin Oncol 2013;31:895-902
N=40 (17 EGFR+)
Erlotinib + radioterapia (35 Gy)
No toxicidades grado 4; 3 rash grado 3
11.8 meses
9.3 meses
19.1 meses
RR 86%
31. Pesce GA. Eur J Cancer. 2012 Feb;48(3):377–84.
N=59
RDT 30 G y+
• Gefitinib
• Temozolomida
OS:
6.3 m G
4.9 m T
No seleccionados por mutación
33. Fase II; RDT + gefitinib
no seleccionado por mutación
21 pacientes; RDT 40 Gy + gefitinib (hasta PD)
OP: RR y QoL
Ma S, Lung Cancer. 2009 Aug;65(2):198–203.
34. Ma S, Lung Cancer. 2009 Aug;65(2):198–203.
Fase II; RDT + gefitinib
no seleccionado por mutación
35. WBRT 20 Gy + ERLOTINIB
Fase II aleatorizado; n=80
Mayoría: EGFR wild-Type
Lee SM. Journal of the National Cancer Institute. 2014 Jul;106(7).
2.9 m placebo
3.4 m erlotinib
37. En nunca fumadores; población asiática;
adenocarcinoma
Fase II; 23 pacientes asintomáticos
Gefitinib/erlotinib en primera línea
Respuestas N (23) %
RC 0 0
RP 16 70%
Supervivencia
SLP 7.1 meses
SG 18.8 meses
Kim. Lung Cancer 2009;65:351-4
39. Fase II: EGFR +, gefitinib sin RDT
Iuchi. Lung Cancer 2013;82:282-7
OS: 21 meses
OS: 30 meses
OS: 19.8meses
40. Fase II: EGFR +, gefitinib sin RDT
Iuchi. Lung Cancer 2013;82:282-7
41. TKI en pacientes con mutaciones en
exones 19/21
Fase II; 28 pacientes
No permitido RDT previa
Park. Lung Cancer 2012;77:556-60
42. TKI en pacientes con mutaciones en
exones 19/21
Park. Lung Cancer 2012;77:556-60
6.6 meses
15.9 meses
No diferencias en SLP ni OS según mutación
43. Afatinib vs QMT en pacientes con mets SNC y
mutaciones EGFR sin tratº previo
LUX-LUNG3: cis/pem vs afatinib
Pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas
Schuler, WCLC 2013
N=35 (20 en brazo afatinib)
Tiempo a la progresión
en SNC:
11.6 vs 5.5 meses
44. Afatinib en programa de uso expandido en
pacientes mutados
Pacientes con mut EGFR tras progresión al menos a 1 línea de
QMT y un TKI
100 pacientes con mets SNC de un programa de acceso
expandido (573 pac)
La mayoría: 3ª y 4ª línea
Tipo de respuesta Porcentaje de respuestas
Parcial 35%
Enfermedad estable 66%
Tiempo al fallo de tratamiento: 3.6 meses
Hoffknecht. J Thorac Oncol 2014
46. Pooled-analysis
Análisis de 16 estudios; 464 pacientes
EGFR desconocido en 362; 102 con mutaciones activadoras
Con/sin RDT
Fan. OncoTargets and Therapy 2014;7:2075-84
Tasa de respuestas SNC: 52%
Supervivencia libre de progresión: 7.4 meses
Supervivencia global: 12 meses
49. EGFR vs RDT en pacientes con EGFR
mutado
12 estudios no comparativos (n=363) con limitaciones metodológicas
severas
Tasa de respuestas: ORR 0.93 (95%CI 0.82-1.06; p 0.53))
PFS intracraneal a los 4 meses: RR 1.06 (95%CI 1.00-1.1; p 0.03)
Supervivencia a los 2 años: RR 1.33 (95%CI 1.00-1.77; p 0.05)
Soon. Lung Cancer 2015, in press
51. ALK TKI
ALK-TKI ORR, N (%) Eligibility
Crizotinib 10/40 (25%) • Patients with asymptomatic CNS mets
(including leptomeningeal
carcinomatosis) either treated or
untreated and clinically stable
• Baseline brain imaging mandatory
• In the presence of baseline CNS mets
subsequent brain imaging imaging at
each radiological assesment required
Ceritinib 67/124 (54%)
Alectinib 11/21 (52.5%)
AP26113 10/14 (71%)
52. Análisis retrospectivo crizotinib
109 pacientes con mets asintomáticas no pretratadas
166 pacientes con metástasis asintomáticas tratadas previamente
Costa. J Clin Oncol 2015; in press
No tratadas previamente Tratadas previamente
53. Análisis retrospectivo crizotinib
109 pacientes con mets asintomáticas no pretratadas
166 pacientes con metástasis asintomáticas tratadas previamente
Costa. J Clin Oncol 2015; in press
Global SNC
20%: nuevas lesiones en SNC si no mets basales
70%: nuevas lesiones si mets previas
55. CONCLUSIONES
• RDT y TKI-EGFR pueden administrarse de forma segura
de manera concomitante
– Aunque hay un estudio aleatorizado que no lo demuestra
• En pacientes asintomáticos y con mutación de EGFR
puede administrase el TKI de forma inicial
• Si síntomas: considerar RDT al inicio
• SNC: “santuario”? En pacientes tratados con crizotinib
56. • Tumor quimiosensible
• Tumor con alteración molecular susceptible de tratamiento
dirigido
• Metástasis asintomáticas detectadas por RM de screening
• Se han agotado otras opciones y tenemos fármaco “razonable”
Considerar tratº sistémico de inicio cuando:
Editor's Notes
20-25% of all patients with lung cancer will develop brain metastasis
50% at initial presentation
1/3 have solitary brain lesion
50-60% brain is the only site of metastasis
Increasing incidence due to
Improved treatment of primary malignancy
Risk goes up with increasing survival
Earlier detection of brain metastasis
20-25% of all patients with lung cancer will develop brain metastasis
50% at initial presentation
1/3 have solitary brain lesion
50-60% brain is the only site of metastasis
Increasing incidence due to
Improved treatment of primary malignancy
Risk goes up with increasing survival
Earlier detection of brain metastasis
Lapatinib + capecitabina: 66% de respuesta en new mets; 20% en ya pretratadas. Pero a expensas de un 50% de toxicidad grado 3-4
Ahora bien que podemos hacer cuando diagnosticamos un paciente con un cancer de pulmon no microcitioc estadio IV con mutacion del gen EGFR y BM. Debemos hacer el tratameitno estándar de las BM para pacientes sin mutacion o podemos realizar otra aproximación.
En esta tabla se resumen las distinitas series de casos publicadas de pacientes con BM tratados con EGFR. Como veis los estudios son pequeños mayoritariamente retrospectivos, con grupos heterogéneos de pacientes, series con pacientes sin conocimiento del estado del EGFR, o que se combina con RDT. Pero la conclusión de todos los estudios es similar.
EN pacientes con mutaciones de EGFR y BM asintomáticas el tratamiento con EGFR TKI puede ser útil consiguiendo tasa de resupesta que van desde el 10% en este estudio de Ceresoli en poblacion no seleccionada al 86% en pacientes con mutaciones de EGFR. De este modo, podríamos retrasar el uso de la radioterapia para la PE a nivel SNC si es el caso, con lo que conseguiriamos controlar la enfermedad sin añadir toxicicdad ( la de la rdt) a la que ya la da el tto con EGFR ITK.
Ahora bien que podemos hacer cuando diagnosticamos un paciente con un cancer de pulmon no microcitioc estadio IV con mutacion del gen EGFR y BM. Debemos hacer el tratameitno estándar de las BM para pacientes sin mutacion o podemos realizar otra aproximación.
En esta tabla se resumen las distintas series de casos publicadas de pacientes con BM tratados con EGFR. Como veis los estudios son pequeños mayoritariamente retrospectivos, con grupos heterogéneos de pacientes, series con pacientes sin conocimiento dele stado del EGFR, o que se combina con RDT. Pero la conclusión de todos los estudios es similar.
EN pacientes con mutaciones de EGFR y BM asintomáticas el tratamiento con EGFR TKI puede ser útil consiguiendo tasa de resupesta que van desde el 10% en este estudio de Ceresoli en poblacion no seleccionada al 86% en pacientes con mutaciones de EGFR. De este modo, podríamos retrasar el uso de la radioterapia para la PE a nivel SNC si es el caso, con lo que conseguiriamos controlar la enfermedad sin añadir toxicicdad ( la de la rdt) a la que ya la da el tto con EGFR ITK.
