4. Dự báo tỷ lệ
mắc và TV do
UTP ở 22 nước
Arab đến 2020
5. CÁC TYP MBH
S mall C ell
S quamous cell
Adenocarcinoma
Large-cell
(undifferentiated)
C arcinoid
2004 2012
6. Phân loại MBH và lý do thay đổi
1. Phân loại MBH là rất quan trọng, không thể thay thế.
2. Các khối u là rất không đồng nhất: bệnh học, phân tử, lâm sàng, X quang và phẫu
thuật, đặc biệt phát hiện ra đột biến EGFR là một dấu hiệu cho sự đáp ứng với chất
ức chế tyrosine kinase.
3. Các nghiên cứu về bệnh học và phóng xạ cũng đã cho thấy có sự khác biệt rất
đáng kể về tiên lượng bệnh của các thứ typ UTBMT.
4. Theo phân loại của WHO (2004), thứ typ hỗn hợp chiếm tới >60 % các UTBMT
phổi và điều này là không hợp lý về cả điều trị lẫn tiên lượng.
5. Hiện tại, khoảng 70% BN UTP được phát hiện ở GĐ không có chỉ định PT nên việc
chẩn đoán và ĐT hoàn toàn dựa vào các mảnh ST nhỏ, một yêu cầu về bệnh phẩm
không có trong các phân loại trước đó.
7. Phân
loại
Yêu cầu Kỹ thuật mô học/xét nghiệm
cận lâm sàng
Yêu cầu
bệnh phẩm
1967 HE
Bệnh phẩm
phẫu thuật
1981 HE & Mucin
1999 HE, Mucin và Hóa mô miễn dịch
2004 HE, Mucin, Hóa mô miễn dịch và gen học
2014 HE, Mucin, Hóa mô miễn dịch, gen học
và chẩn đoán hình ảnh
Bao gồm cả
sinh thiết nhỏ
8. 2004 2014
UTBM tế bào vảy
Biến thể
+ Nhú
+ Tế bào sáng
+ Tế bào nhỏ
+ Dạng đáy
UTBM tế bào vảy
- Sừng hóa
- Không sừng hóa
- Dạng đáy
- Tiền xâm nhập
+ UTBMV tại chỗ
UNG THƯ BIỂU MÔ VẢY
13. U BIỂU MÔ THẦN KINH NỘI TIẾT
2004
UTBM tế bào nhỏ
Biến thể
UTBM tế bào nhỏ tổ hợp
2014
- UTBM tế bào nhỏ
UTBM tế bào nhỏ tổ hợp
- UTBMTBLTKNT
Hỗn hợp TBLTKNT
- U cacxinoit
U cacxinoit điển hình
U cacxinoit không điển hình
14. CÁC ĐẶC ĐIỂM GPB- LS GIÚP PHÂN BIỆT CÁC TYP U TKNT
Car điển hình Car không đh TBL TKNT UTBMTBN
Nhóm tuổi Thập niên 60 Thập niên 60 Thập niên 70 Thập niên 70
Giới Nữ Nữ Nam Nam
Liên quan hút thuốc Không Không hằng định Có Có
Nhân chia/2mm2
0-1 2-10 >10 >10
Hoại tử Không Ổ Có Có
Hình thái TKNT Có Có Có Có
Chỉ số Ki67 Lên tới 5% Lên tới 20% 40-80% 50-100%
Bộc lộ TTF1 Thường âm tính Thường âm tính Dương tính 50% Dương tính 85%
Synap/Chromo Dương tính Dương tính Dương tính 80-90% Dương tính 80-90%
CD56 Dương tính Dương tính Dương tính 80-90% Dương tính 80-90%
Hỗn hợp với thành
phần UTBMTBN
Không Không Đôi khi Đôi khi
15. CÁC ĐẶC ĐIỂM VI THỂ CHẨN ĐOÁN CÁC TYP U TKNT
- U carcinoid điển hình: Có hình thái carcinoid, <2 nhân chia/2mm2, không có hoại tử, kích thước ≥0,5cm.
- U carcinoid không điển hình: Có hình thái carcinoid, 2-10 nhân chia/2mm2 và/hoặc hoại tử (ổ nhỏ) hoặc
cả hai.
- UTTBLTKNT:
+ Có hình thái TKNT (các ổ dạng cơ quan, hình dậu, hoa hồng, bè)
+ Chỉ số nhân chia cao (>10 nhân chia/2mm2, trung bình 70 nhân chia)
+ Hoại tử (vùng rộng)
+ Hình thái tế bào của một UTBMKTBN: Cỡ nhân lớn, tỷ lệ nhân/bào tương thấp, có hạt, chất
nhiễm sắc thô và/hoặc hạt nhân rõ. Một số u có chất nhiễm sắc mịn và không có hạt nhân nhưng kích
thước tế bào u lớn và bào tương rộng.
+ Dương tính với 1 hoặc nhiều dấu ấn TKNT ngoài NSE và hoặc có hạt TKNT dưới HVĐT
- UTBMTBN:
+ Kích thước tế bào nhỏ (gấp 3 lần KT lympho bào thành thục)
+ Bào tương hẹp (ít)
+ Chất nhiễm sắc mịn, không có hạt nhân
+ Chỉ số nhân chia cao (>10 nhân chia/2mm2, trung bình 80 nhân chia)
+ Hoại tử (vùng rộng)
16. Ung thư biểu mô tế bào lớn TKNT phải được phân biệt với SCLC,
carcinoid điển hình và NSCLCs vì
có ảnh hưởng đến phác đồ điều trị và tiên lượng bệnh.
Annette Fisseler-Eckhoff and Melanie Demes . Cancers 2012, 4, 777-798
17. UTBMTBN
GI: U carcinoid điển hình (<2 mitoses/10 hpf, không hoại tử)
GII: U carcinoid không điển hình (2-10 mitoses/10 hpf, hoại tử ổ)
GIII: UTBMTBN, UTBMTBLTKNT (>10 mitoses/10 hpf)
20. A: U CARCINOID ĐIỂN HÌNH. B:NỔI TRỘI TB HÌNH THOI. C: THỂ BÈ. D: TB LỚN ƯA ACID
21. A: U CARCINOID DƯƠNG TÍNH VỚI CHROMOGRANIN
B. U CARCINOID DƯƠNG TÍNH VỚI CD56
U CARCINOID KHÔNG ĐIỂN HÌNH
22. Carcinoids SCLC LCNEC
Synaptophysin,
Chromogranin A,
CD56/NCAM, TTF1: 50%
dương tính yếu hoặc ổ.
ER dương tính 50%
Synaptophysin,
Chromogranin A: (dương
tính yếu)
CD56: thường dương tính
CK (AE1/AE3, CAM 5.2),
34ßE12, TTF-1: dương tính
90%
Synaptophysin,
Chromogranin A: dương
tính 70%
TTF1: Dương tính 50%
23. • Điều gì trong phân loại của WHO 2004 là không đúng?
- Ung thư tuyến hỗn hợp
- Ung thư biểu mô tiểu phế quản – phế nang
- Chẩn đoán trên các mảnh sinh thiết nhỏ
• Giải pháp mới
- Mô hình subtyping chiếm ưu thế
- Adenocarcinoma tại chỗ
- Ung thư tuyến xâm lấn tối thiểu
- Khối u đa ổ
- Xác định thứ typ bằng IHC
Arch Pathol Lab Med. 2013; 137; 668-684, 685-705.
UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN
24.
25. LÝ DO CẦN THAY ĐỔI
+ Tiến bộ trong y học phân tử đặc hiệu đã mở ra con đường mới để ĐT và đặc điểm
sinh học phân tử của BN UTBMT quyết định điều trị đích.
+ Phân biệt UTBMV với UTBMKTBN, đặc biệt là UTBMT vì một số hóa chất chống chỉ
định với UTBMV.
+ Tiêu chuẩn chẩn đoán typ TPQ-PN không rõ ràng, khó khả thi và thứ typ chế nhầy
hoặc hỗn hợp chế nhầy và không chế nhầy không có cùng tiên lượng như typ UT
TPQ-PN không chế nhầy.
+ Phân loại 2004 đã không đưa ra chẩn đoán phân biệt trên những mảnh sinh thiết
nhỏ và gộp vào nhóm "ung thư tế bào không nhỏ". Phân loại 2014 có hướng dẫn về
cách sử dụng bảng kết quả HMMD để xác định typ (ví dụ, p63, TTF-1, cytokeratin
5/6) khi đặc điểm của dòng TB u không rõ ràng trên ST nhỏ.
+ Trong phân loại 1999 và 2004, typ UTBMT hỗn hợp được sử dụng để chỉ các khối
u có từ 2 mẫu mô học trở lên.
26. BIẾN ĐỔI TYP MÔ HỌC VÀ ĐIỀU TRỊ ĐÍCH THEO THỜI GIAN
27. Đường cong sống thêm
Micropapillary pattern (MPP),
một mẫu mô học đặc biệt có ý
nghĩa tiên lượng
28. THEO DÕI SỐNG THÊM SAU PHẪU THUẬT Ở CÁC THỨ TYP
ADENOCARCINOMA PHỔI
AIS: U ≤ 3 cm, cho thấy mẫu phát triển lepidic, lây lan dọc theo vách PN, không phá hủy
phế nang, sự vắng mặt của mô đệm, mạch máu và xâm nhập màng phổi.
MIA: U ≤ 3 cm, Khối u nhỏ, đơn độc với mẫu phát triển lepidic thuần khiết hoặc lepidic
chiếm ưu thế với xâm nhập mô đệm ≤ 5 mm .
29. 2004 2014
- Chùm nang
- Nhú
- Tiểu PQ-PN
+ Không nhầy
+ Nhầy
+ Hỗn hợp
- Đặc với chất nhầy
- Hỗn hợp
Biến thể:
+ Tuyến thai biệt hoá rõ
+ Nhày dạng keo
+ Tuyến nang nhầy
+ Tế bào nhẫn
+ Tế bào sáng
- Tổn thương tiền xâm lấn:
+ Quá sản dạng u tuyến không điển hình
+ UTBMT tại chỗ
* Không chế nhày
* Chế nhầy
- UTBMT xâm lấn tối thiểu
+ Không chế nhày
+ Chế nhầy
- UTBMT xâm lấn
+ Lepidic
+ Chùm nang
+ Nhú
+ Vi nhú
+ Đặc
+ UT tuyến nhầy xâm nhập
Hỗn hợp chế nhầy và không chế nhày
Biến thể
- Dạng keo
- Tuyến thai
- Ruột
30. NHỮNG ĐIỂM NỔI BẬT
1. Thuật ngữ UTBMT tiểu PQ - PN không còn được sử dụng và mô hình tăng trưởng của BAC không chế
nhầy được gọi là mô hình lepidic;
2. UTBMT tại chỗ (AIS) được đề xuất cho những UTBMT có kích thước nhỏ ≤3 cm, đơn độc với mẫu tăng
trưởng lepidic thuần khiết và không có bằng chứng của sự xâm nhập;
3. UTBMT xâm lấn tối thiểu (MIA) được đề xuất cho những UTBMT có kích thước nhỏ ≤3 cm, đơn độc với
mẫu cấu trúc lepidic chiếm ưu thế và xâm nhập mô đệm ≤0.5 cm;
4. UTBMT xâm lấn được phân loại theo các thứ typ chiếm ưu thế sau khi thực hiện kiểm tra mô học toàn
diện với việc đánh giá theo phương pháp bán định lượng;
5. UTBMT vi nhú (MP) được thêm vào như là một thứ typ chính vì ý nghĩa tiên lượng xấu của nó đã
được chứng minh trong nhiều nghiên cứu UTBMT phổi giai đoạn sớm.
6. Các UTTPQ - PN chế nhầy được phân loại là ung thư tuyến nhầy xâm lấn vì hầu hết các khối u này sẽ có
các thành phần xâm lấn, ít biểu hiện dấu ấn TTF-1, thường xuyên có đột biến KRAS, trên CT phát hiện chủ
yếu là đám đặc, tiên lượng xấu hơn so với loại UT có mẫu cấu trúc lepidic và không chế nhầy chiếm ưu
thế, đồng thời chúng không đáp ứng với các thuốc ức chế tyrosine kinase và
7. UTBM TB sáng và TB nhẫn được công nhận do những thay đổi về hình thái tế bào hơn là một hình thái
thứ typ mô học riêng biệt. Do đó, thuật ngữ UTBM TB sáng và TB nhẫn không còn được sử dụng. Đồng
thời, UTBMT nang nhầy trước đây được xếp vào nhóm UTBMT “dạng keo” và UTBMT typ ruột được
thêm vào.
31. Về phân độ mô học của UTBMT
Một số tác giả đề nghị chia độ mô học của UTBMT dựa vào
mẫu cấu trúc như sau:
* Grade 1: Lepidic
* Grade 2: Chùm nang và nhú
* Grade 3: Typ đặc, vi nhú và typ nhầy.
Với mẫu hỗn hợp, tiêu chí để phân độ mô học như sau:
* Grade 1: Lepidic 40%, đặc 30%, chùm nang 30%
* Grade 2: Chùm nang 40%, Lepidic 30%, đặc 30%
* Grade 3: Đặc 40%, chùm nang 30%, Lepidic 30%
32. ĐẶC ĐIỂM CỦA CÁC TYP UTBMT
TYP U GPB CT
Adenocarcinoma
in situ (AIS)
U nhỏ ≤ 3cm, đơn độc, không xâm
nhập. Mẫu cấu trúc lepidic thuần
khiết, hiếm khi chế nhầy
Thường không đặc nhưng
cũng có thể bán đặc
Minimally invasive
adenocarcinoma
(MIA)
U nhỏ ≤ 3cm, đơn độc với mẫu cấu
trúc lepidic nổi trội, xâm nhập ≤
5mm, hiếm khi chế nhầy
Vùng đặc trung tâm ≤ 5mm
Lepidic
predominant
adenocarcinoma
UTBMT nhầy xâm nhập nhưng có
mẫu cấu trúc lepidic nổi trội
Thường bán đặc nhưng cũng
có thể không đặc
Typ chùm nang,
nhú, vi nhú hoặc
UT tuyến đặc có
thành phần mẫu
lepidic
UTBMT nhầy nổi trội thành phần
xâm nhập (chùm nang, nhú, vi nhú
hay đặc) cùng với tỷ lệ nhỏ lepidic
Thường đặc nhưng cũng có
thể có ổ nhỏ không đặc
Invasive mucinous
adenocarcinoma
UTBNT nhầy xâm nhập có thành
phần lepidic nổi trội
Đa dạng, từ đặc hoặc chủ yếu
là đặc tới bán đặc hay không
đặc, 1 ổ hay nhiều ổ
33. UTBMT tại chỗ. A. Nốt mờ tròn, đều trên CT. B hình ảnh mô học
có tăng sinh mẫu lepidic nhưng không thấy bằng chứng xâm
nhập mô đệm
34. MIA:A. Một phần của nốt đặc có vùng nhỏ ở trung tâm <5mm. B> Mẫu mô với cấu trúc ống tuyến chế
nhầy xâm nhập trong mô đệm xơ
35. Ung thư biểu mô tuyến chùm nang và nhú xâm nhập trên CT và MBH
36. Ung thư biểu mô tuyến xâm nhập typ vi nhú trên CT và MBH
Ung thư
biểu mô
tuyến xâm
nhập typ
đặc trên CT,
PET- CT và
MBH
38. Những vấn đề của chẩn đoán trên các mảnh ST nhỏ
+ Có >70% các TH UTP phát hiện bệnh ở GĐ không mổ được, việc CĐ
bắt buộc dựa vào các mảnh ST nhỏ hoặc các phiến đồ TBH.
+ TH không PT được cần được ĐT đúng, đánh giá chính xác tiên
lượng, có thể ĐT trúng đích nên cần có phân loại mô học chính xác.
Tuy nhiên, việc phân typ dựa chẩn đoán trên các mảnh ST nhỏ
và/hoặc TBH gặp các trở ngại sau:
+ Tỷ lệ phân loại typ mô học chính xác dựa trên hình thái học đơn
thuần là không cao.
+ Độ chính xác phụ thuộc typ u và vị trí nguyên phát song nhiều khi
không thể xác định vị trí nguyên thủy của u.
+ Tính không đồng nhất của mô u.
39. Chẩn đoán trên các ST nhỏ theo phân loại 2014
+ Các tiêu chuẩn chẩn đoán về hình thái thể hiện đầy đủ:
* Có biệt hóa tuyến và/hoặc chất nhầy: UTBM tuyến
* Có cầu nối gian bào và/hoặc cầu sừng: UTBM vảy
+ Các tiêu chuẩn chẩn đoán về hình thái không rõ ràng: Xét nghiệm HMMD:
* UTBM tuyến: TTF1, Napsin (dương tính, có thể thành ổ), cũng có thể bộc lộ dấu
ấn của UTBM vảy.
* UTBM vảy: Dương tính lan tỏa với p40, p63, CK 5/6; âm tính với TTF1.
* NSCLC, NOS note: Dương tính với các dấu ấn của adenosquamous carcinoma
(ADSC): TTF1 và p40 bộc lộ lan tỏa trong quần thể tế bào u.
* TTF1 Dương tính: NSCLC thiên về UTBM tuyến.
* p40 dương tính: NSCLC thiên về UTBM vảy.
* Không thể khẳng định typ: NSCLC, NOS.
40. A. TRÊN MẢNH ST NHỎ THẤY ĐÁM ĐẶC TẾ BÀO U KHÔNG CÓ BẰNG CHỨNG RÕ RÀNG CỦA BIỆT HÓA VẢY
HAY TUYẾN. B. CÁC TẾ BÀO U DƯƠNG TÍNH VỚI P40 UTBMKTBN THIÊN VỀ TYP UTBMV.
C. CÁC TB U PHÁT TRIỂN DẠNG ĐẶC, GIẢ BIỂU MÔ VẢY NHƯNG KHÔNG CÓ BẰNG CHỨNG RÕ RÀNG CỦA
BIỆT HÓA VẢY HAY CÓ CẤU TRÚC NHÚ, CHÙM NANG, LEPIDIC HOẶC CHẤT NHẦY NỘI BÀO. D. CÁC TẾ
BÀO U DƯƠNG TÍNH VỚI TTF1 UTBMKTBN THIÊN VỀ TYP UTBMT
41. A. HE: HÌNH THÁI LÀ UTBMKTBN KHÔNG BIỆT HÓA, TYP UTBMTBL
B: TẾ BÀO U ÂM TÍNH VỚI P40. C: TẾ BÀO U DƯƠNG TÍNH VỚI TTF1 UTBMT ĐẶC
A. HE: HÌNH THÁI LÀ UTBMKTBN KHÔNG BIỆT HÓA, TYP UTBMTBL
B: TẾ BÀO U DƯƠNG TÍNH VỚI P40. C: TẾ BÀO U ÂM TÍNH VỚI TTF1 UTBMV KHÔNG
SỪNG HÓA
42. G. HE: HÌNH THÁI LÀ UTBMKTBN KHÔNG BIỆT HÓA
H: TẾ BÀO U ÂM TÍNH VỚI P40. I: TẾ BÀO U ÂM TÍNH VỚI TTF1 VÀ KHÔNG CHẾ NHẦY
UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO LỚN
44. CÁC BƯỚC XÉT NGHIỆM MẪU
BỆNH PHẨM SINH THIẾT NHỎ
HOẶC TẾ BÀO HỌC
45. PHÂN LOẠI PHÂN TỬ
- Hầu hết các phân typ UTBMT có thể bộc lộ quá mức EGFR, đột biến gen KRAS cũng như
xắp xếp lại gen ALK tương quan với MBH là yếu tố quan trọng trong việc dự đoán tiên lượng
và khả năng đáp ứng điều trị trúng đích.
- Tần suất đột biến EGFR cao ở AIS (85,7%), MIA (83,3%), lepidic (71,4%) và nhóm có cấu
trúc nhú chiếm ưu thế (68,5%), chùm nang (38,4%) và vi nhú chiếm ưu thế (40,1%), chỉ
14,3% đột biến ở typ đặc.
- NC ở Hàn Quốc: Tỷ lệ đột biến KRAS trong typ chùm nang là 23,1%, đặc là 25%; MIA là
8,3% và nhú chỉ có 4,5%, không thấy đột biến KRAS ở typ lepidic, AIS nhưng tất cả các UT
nhầy xâm lấn đều đột biến KRAS.
- Dựa trên nhiều nghiên cứu khác nhau, một phân loại phân tử UTP đã được giới thiệu.
- Phân nhóm phân tử được định nghĩa là những khối u có chứa cùng một bộ phân tử
(chủ yếu là di truyền) khuyết tật và con đường liên quan của nó, ứng với nhóm phân
tử là các loại thuốc tiềm năng có thể ức chế sự phát triển của bệnh dựa trên các xét nghiệm
đã được FDA chấp thuận và thương mại hóa.
46. Subtypes Mô tả Đường tín hiệu Tiềm năng điều trị thích hợp Typ mô học thích hợp Mức độ đáp ứng lâm sàng
1.1. Đột biến EGFR EGFR TKls & hóa trị Adenocarcinoma Cao
1.2. Đột biến kháng bao
gồm T790M
EGFR Phối hợp egfr/her2 tkI, chất ức chế c-MET + / - thế hệ 1 hoặc
thế hệ thứ 2 EGFR TKIs, chất ức chế Hsp90, phối hợp MET/
chất ức chế VEGFR2, chất ức chế Chk1
Adenocarcinoma Cao
1.3 VeriStrat proteomic
signature
EGFR TKl & bevacizumab Adenocarcinoma Cao
2.1 Đột biến Kras Kras Phối hợp chất ức chế MAPK & AKT/PI3K, chất ức chế
Hsp90
Adenocarcinoma Cao
3.1. EML4-ALK EML4-ALK Chất ức chế ALK, chất ức chế Hsp90 Adenocarcinoma Cao
4.1. Bộc lộ quá mức
c- MET
c-MET Ức chế c-MET, ức chế đồng thời Met/VEGFR2, ức chế
ALK/MET, kháng thể đơn dòng chống c-MET
Adenocarcinoma, UT tế
bào nhỏ, UT tế bào vảy
Trung bình
4.2. Đột biến c- MET c- MET Ức chế c-MET, ức chế đồn thời Met/VEGFR2, ức chế
ALK/MET, kháng thể đơn dòng chống c-MET
Adenocarcinoma, vảy, tế
bào lớn, tế bào nhỏ
Thấp
5.1. Khuyếch đại/đột biến
PI3CA
AKT/PI3K Ức chế PI3K, AKT, mTOR Adenocarcinoma Thấp
5.2 Mất đoạn PTEN/methyl
hóa
AKT/PI3K Ức chế PI3K, AKT, mTOR Adenocarcinoma Thấp
6.1 Bộc lộ quá mức
VEGFR
VEGFR Ức chế VEGFR UT tế bào nhỏ Thấp
6.2 Bộc lộ quá mức Bcl-2 P53/BCL Ức chế BCL UT tế bào nhỏ Thấp
7.1 Chuyển đoạn ROS1 ROS-1 Ức chế ROS1 Adenocarcinoma (1.5%) Thấp
8.1 Thay đổi kiểu gen Ức chế HDAC, ức chế thay đổi gen bằng tác nhân độc tế bào Thấp
9.1 Thay đổi IGF IGF Kháng thể đơn dòng kháng IGF1R Adenocarcinoma, UT tế
bào vảy, UT tế bào nhỏ
Thấp
47. KẾT LUẬN
- UTP là loại UT phổ biến, phát hiện bệnh thường ở giai đoạn không PT được.
- CĐ MBH là không thể thay thế.
- Yêu cầu cần có chẩn đoán MBH chính xác kể cả trên các BP sinh thiết nhỏ
và/hoặc phiến đồ tế bào và phải có mối tương quan chặt chẽ giữa MBH với LS,
chẩn đoán HA, SHPT, có giá trị tiên lượng và khả năng ĐT trúng đích.
- Phân loại MBH của TCYTTG năm 2014 đã đáp ứng được các tiêu chí nêu trên.
- Việc ứng dụng phân loại mới này vào thực hành chẩn đoán cũng như thực
hiện các bước xét nghiệm mô bệnh học một cách tuần tự, khách quan sẽ giúp
ích đắc lực cho các nhà lâm sàng nâng cao hiệu quả chẩn đoán, điều trị bệnh.