El documento describe las principales alteraciones fisiopatológicas de la diabetes mellitus tipo 2, incluyendo deficiencia de insulina, resistencia a la insulina y sobreproducción hepática de glucosa. Además, explica el papel del efecto incretina y las hormonas GLP-1 y GIP en la regulación de la glucosa, señalando que los niveles de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con diabetes tipo 2.
1. NUEVOS MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DE
LA DIABETES MELLITUS TIPO 2
HUGO CESAR ARBAÑIL HUAMAN
Jefe de Servicio de Endocrinología
Hospital Dos de Mayo
2. La fisiopatología de la diabetes tipo 2
incluye tres alteraciones principales
Deficiencia de
insulina
páncreas
músculo
Hiperglucemia y tejido graso
hígado
Salida excesiva de Resistencia a la insulina (disminución
glucosa de la captación de glucosa)
Adaptado de Buse JB y cols. En: Williams Textbook of Endocrinology. 10a ed. Filadelfia: Saunders, 2003:1427-83;
Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32-46; Powers AC. En: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16a ed.
Nueva York: McGraw-Hill, 2005:2152-80; Rhodes CJ. Science 2005;307:380-4.
3. Progresión natural de la diabetes tipo 2
DIAGNÓSTICO
350
300 glucosa posprandial
250
glucosa en
200 ayunas
150
Glucosa
(mg/dl)
100
50
250
demanda de insulina
200 ®
150 Demanda
nivel de insulina
100
relativa de
Función inadecuada Disminución de la insulina
50 de las células beta función de las células beta
0
Hiperglucemia no
Obesidad TAG Diabetes
controlada
Aspectos clínicos Alteraciones macrovasculares
Alteraciones microvasculares
Años
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
TAG: tolerancia alterada a la glucosa.
Adaptado de Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, MN: International Diabetes Center;2000.
4. Contribuciones relativas de fisiopatologías
diabéticas con el tiempo
Tanto la disfunción de Quienes desarrollan El deterioro de la función de las
células beta + resistencia diabetes normalmente células beta es el principal factor de
a la insulina comienzan perdieron ~50% de la progresión de la enfermedad; no así
muchos años antes del función de las células el empeoramiento de resistencia a la
diagnóstico beta. insulina.
Sobreproducción de glucosa
hepática
100%
Disfunción de células beta
100%
Resistencia a la insulina
-10-15 0 Años 10-20
TGN* TGC* Diagnóstico de DT2
DMT2 en etapa tardía
TGN= Tolerancia a la glucosa normal TGC= Tolerancia a la glucosa comprometida
Bell D. Treat Ednocrinol 2006; 5:131-137; Butler AE y cols. Diabetes 2003; 52:102-110; Del Prato S and Marchetti P. Diabetes Tech Therp 2004; 6:719-731. Gastaldelli A y cols. Diabetologia 2004: 47:31-39; Mitrakou A y
cols. N Engl J Med 1992; 326:22-29; Halter JB y cols. Am J Med 1985;79S2B:6-12
5. La función de las células beta es anormal en la diabetes
tipo 2
♦ Existe una amplia gama de Alimentos Personas normales
alteraciones funcionales: Pacientes con diabetes tipo 2
* *
500
• Liberación basal de insulina
en forma oscilante anormal.
400
• Aumento de los niveles de
proinsulina.
300
• Pérdida de la primera fase de
la respuesta de la insulina.
200
• Respuesta de la segunda
(pmol/l)
(pmol/l)
Insulina
Insulina
fase de la insulina es
anormal. 100
• Pérdida progresiva de la
masa funcional de las células 0
beta. 0 60 120 180
Tiempo (min)
* p < 0,05 entre grupos.
Buchanan TA. Clin Ther 2003;25(suppl B):B32-46; Polonsky KS y cols. N Engl J Med 1988;318:1231-9;
Quddusi S y cols. Diabetes Care 2003;26:791-8; Porte D Jr, Kahn SE. Diabetes 2001;50(suppl 1):S160-3.
Adaptado de Vilsbøll T y cols. Diabetes 2001;50:609-13.
6. En la DM 2 se pierde la primera fase de la respuesta insulinica a glucosa EV
Normal Diabetes tipo 2
120 120
100 100
80 80
60 60
40 40
20 20
(µU/ml)
plasmática
Insulina
(µU/ml)
plasmática
Insulina
(µU/ml)
plasmática
Insulina
(µU/ml)
plasmática
Insulina
0 0
-30 0 30 60 90 120 -30 0 30 60 90 120
Tiempo (min) Tiempo (min)
n = 9 normal; 9 diabetes tipo 2.
Adaptado de Pfeifer MA y cols. Am J Med 1981;70:579-88.
7. Los pacientes con DM 2 tienen una relación
proinsulina/insulina aumentada durante el ayuno
p < 0,001
p < 0,001
p < 0,365
TNG TAG Diabetes tipo 2
(n = 77) (n = 46) (n = 46)
* Se muestran los promedios geométricos.
Saad MF y cols. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:1247-53.
8. Disminución del volumen de las células beta
en la diabetes tipo 2
GPA (mg/dl) 250
200
150
100
50
ND AGA Diabetes ND Diabetes
tipo 2 tipo 2
4 Obesos Delgados
de células beta (%)
3
Volumen
2
1
0
ND AGA Diabetes ND Diabetes
tipo 2 tipo 2
Obesos Delgados
ND = no diabéticos; AGA = alteración de la glucosa en ayunas; GPA = glucosa plasmática en ayunas.
Adaptado de Butler AE y cols. Diabetes 2003;52:102-10.
9. Disfunción de las células de los islotes en
la diabetes tipo 2
Normal Diabetes tipo 2
• Menos islotes
Células alfa • Menos células beta/
glucagón
islotes
Páncreas Páncreas
Células beta
Insulina
Tipo de Hormona Acción fisiológica Anomalía en diabetes tipo 2
célula
Célula alfa Glucagón Estimula la producción de El glucagón no disminuye después de
glucosa hepática para evitar comer; empeora la hiperglucemia
hipoglucemia
Células Insulina Aumenta la captación de glucosa La respuesta de insulina inadecuada y
beta en el hígado y tejidos periféricos atrasada contribuye a hiperglucemia
Adaptado con permiso de Rhodes CJ. Science 2005; 307:380-384; Gerich JE. International Rev Phys 1981; 24:243-275; Muller WA y cols. N Engl J
Med 1970: 283:109-115.
11. El efecto Incretina demuestra la respuesta a la
glucosa Oral vs IV
Glucosa Oral
Glucosa IV
11 2.0
*
1.5 * *
*
Efecto Incretina
*
5.5 *
1.0
*
0.5
(nmol/L)
C
Péptido
(nmol/L)
C
Péptido
(mmol/L)
Venosa
Glucemia
(mmol/L)
Venosa
Glucemia
0 0.0
01 02 60 120 180 01 02 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)
Media ± EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.
Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
12. El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes
con Diabetes Tipo 2
Glucosa Intravenosa
Glucosa Oral
Sujetos Control Pacientes con Diabetes Tipo 2
80 80
60 60
40 40
*
* * *
(mU/L)
Insulina
(mU/L)
Insulina
20 * * * * 20
* *
0 0
0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min) Tiempo (min)
*P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
13. Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP
♦ Se han identificado dos incretinas principales:
• Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1)
– Sintetizada y liberada desde las células L del íleo
– Múltiples sitios de acción: células y pancreáticass, tracto
gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón
– Las acciones son mediadas por receptores
• Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP)
– Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno
– Sitio de acción: predominantemente las células pancreáticas;
también actúa sobre los adipocitos
– Las acciones son mediadas por receptores
♦ El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto
incretina
Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.;
Thorens B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.
14. Síntesis y Secreción de GLP-1 y GIP
Células L
Células K
(ileum+ colon)
(yeyuno)
Proglucagon
ProGIP
GLP-1 [7-37]
GIP [1-42]
GLP-1 [7-36NH2]
15. Los niveles de GIP son normales tras la administración
de glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2
Glucosa Oral
Glucosa IV
Pacientes con
Sujetos Control
Diabetes Tipo 2
2500 2500
2000 2000
1500 1500
1000 1000
(pg/mL)
GIP
(pg/mL)
GIP
500 500
0 0
0102 60 120 180 0102 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)
Media ± EE; N = 22; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
16. Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven
reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2
Tolerancia Normal a la Glucosa
Tolerancia Alterada a la Glucosa
Diabetes Tipo 2
Comida
20
* * * *
*
*
15 *
10
(pmol/L)
1
(pmol/L)
1
-
-
5
GLP
GLP
0
0 60 120 180 240
Tiempo (min)
Media ± EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG.
Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.
17. La infusión continua de GLP-1 redujo notablemente las
concentraciones diurnas de glucosa
Salina (pacientes con diabetes)
GLP-1 (pacientes con diabetes)
Control (sujetos sin diabetes)
288
252
216
180
144
108
72
(mmol/dL)
Glucosa
(mmol/dL)
Glucosa
36 Desayuno Almuerzo Snack
0
22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Tiempo (hora)
N = 14; Infusión IV de GLP-1 (1,2 pmol/min/kg).
Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.
18. La glucemia se eleva rápidamente tras la
discontinuación de la infusión de GLP-1 en la
Diabetes Tipo 2
GLP-1
Salina
Discontinuación de
16 la infusión de GLP-1
14
12
10
8
6
4
(mmol/L)
Glucosa
(mmol/L)
Glucosa
2
Desayuno Almuerzo Colación
Infusión de GLP-1
0
22 24 2 4 6 8 10 12 14 16
Tiempo (hora)
N = 14; Sólo se muestran los datos de pacientes con DMT2.
Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.
20. Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción
del Rol Glucorregulador de las Incretinas
GLP-1 segregado ante
la ingesta de alimentos
Estimula la saciedad y
reduce el apetito
Células alfa:
↓ Secreción
posprandial de glucagón
Hígado:
reducción de la
Células beta: producción hepática de
Mejora la secreción de glucosa
insulina dependiente de Estómago:
glucosa Ayuda a regular el
vaciado gástrico
Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.;
Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
21. Los efectos de GLP-1 son glucodependientes
en la Diabetes Tipo 2
Placebo
GLP-1
PBO PBO PBO
GLP-1 GLP-1 GLP-1
270 300
20
180 * 200
*
*
* 10 *
* * * * * * *
90 * 100 *
* * *
* *
(mg/dL)
Glucosa
(mg/dL)
Glucosa
(pmol/L)
Insulina
(pmol/L)
Insulina
(pmol/L)
Glucagón
(pmol/L)
Glucagón
0 0 0
-30 0 60 120 180 240 -30 0 60 120 180 240 -30 0 60 120 180 240
Tiempo (min) Tiempo (min) Tiempo (min)
N = 10; Media ±SEM; *P <.05.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.
22. La glucosa estimula la secreción de insulina
Ca2+
Canal de Canal de Ca2+
K/ATP voltaje-
dependiente
↑ATP/ADP
Transportador de Liberación
glucosa Gránulos de insulina
de insulina
Receptor
de GLP-1
Célula β Pancreática
Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
23. Se libera una cantidad limitada de insulina en respuesta
a la estimulación del receptor de GLP-1 ante la ausencia
de glucosa
Canal de
Canal de
Ca2+ voltaje-
K/ATP
dependiente
Ca2+
Liberación de
insulina
Transportador
de glucosa
cAMP Gránulos de
insulina
Receptor
de GLP-1 ATP
Célula β Pancreática
Drucker DJ, et al. Proc Natl Acad Sci. 1987;84:3434-3438.; Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers
Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
24. Las acciones insulinotrópicas de GLP-1 son
glucodependientes
Ca2+
Canal de Ca2+
Canal de
voltaje-
K/ATP
dependiente
↑ATP/ADP
Ca2+
Transportador Liberación
de glucosa de insulina
cAMP Gránulos de
insulina
Receptor
de GLP-1
ATP
Célula β Pancreática
Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.;
MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
25. La inyección subcutánea de GLP-1 retrasó el
vaciado gástrico en la Diabetes Tipo 2
Placebo
Inyección SC de GLP-1 GLP-1
500
Comida Líquida
400
* *
300 *
200 *
100
(mL)
Gástrico
Volumen
(mL)
Gástrico
Volumen
*
0
-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
Tiempo (min)
Media ± SEM; N = 7; *P <.0001.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.
26. GLP-1 activó la neogénesis de las células β en
un Modelo de Ratas con Diabetes
Ratas Diabéticas No Tratadas Ratas Diabéticas Tratadas con GLP-1
Tinción Inmunohistoquímica de Insulina en Ratas de 7 Días de Edad
Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.
27. GLP-1 ejerce múltiples acciones en pacientes
con Diabetes Tipo 2
♦ La administración de GLP-1 a pacientes con diabetes tipo 2
ha sido asociada con:
• Menor hiperglucemia en ayunas
• Excursiones de la glucosa posprandial normalizadas
• Supresión de la secreción de glucagón inadecuadamente elevada
• Mejor grado de respuesta de las células β y máxima capacidad
secretora de insulina
• Menor ingesta de alimentos y pérdida de peso
• Reducciones significativas en la HbA1c (infusión continua de 6
semanas)
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.
28. El potencial terapéutico de GLP-1 se ve
limitado por su rápida inactivación
Rápida inactivación (DPP-IV),
Vida media de eliminación corta (~1-2
min)
GLP-1 debe administrarse en forma
continua (infusión)
Inconveniente para tratar una
enfermedad crónica como la diabetes
tipo 2
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
29. Enfoques actuales basados en GLP-1 para
mejorar el control glucémico
♦ Agentes que imitan las acciones de GLP-1 (incretin-
miméticos)
• Derivados de GLP-1 resistentes a DPP-IV
– Análogos de GLP-1, GLP-1 unida a albúmina
• Péptidos novedosos que imitan las acciones glucorreguladoras de
GLP-1
– Exenatida
♦ Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endógena
• Inhibidores de DPP-IV
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.
30. Resumen de fisiopatologías diabéticas
♦ Disfunción de células de los islotes
• Ocurre disfunción de células beta (producción de insulina) y células
alfa (producción de glucagón)
• La disfunción comienza años antes del diagnóstico de la diabetes tipo
2
• La disfunción es progresiva antes y después del diagnóstico
• Los defectos de las incretinas contribuyen a la disfunción de las
células de los islotes
♦ Resistencia a la insulina
• La resistencia a la insulina comienza años antes del diagnóstico
• Después del diagnóstico de la diabetes tipo 2 hay un leve
empeoramiento de la resistencia a la insulina
• La resistencia a la insulina reduce la captación y uso de glucosa
♦ Sobreproducción de glucosa hepática
• La sobreproducción es resultado de la disfunción de células de los
islotes y resistencia a la insulina