Mecanismos de ação dos antibióticos

1. ANTIMICROBIANOS
ANTIMICROBIANOS
1

2. ANTIMICROBIANOS
• Substâncias químicas que inibem
o crescimento ou provocam a
destruição dos microorganismos.
• Produzidos através de
microorganismos como bactérias,
fungos, e outros, ou sintetizados
total ou parcialmente.
• Uma das drogas mais utilizadas
na terapêutica 2

3. • Segundo WAKSMAN (1942), os
ANTIBIÓTICOS são substâncias
produzidos originalmente pelo fungos
e bactérias, tendo como propriedade
comum a atividade bactericida ou
bacteriostática em condições
propícias, em germes sensíveis. São
drogas utilizadas no tratamento de
doenças infecciosas, assim como os
quimioterápicos.
3

4. ANTIBIÓTICOS:
• Fungos: griseofulvina, penicilina
• bactérias: polimixina B, bacitracina
• Streptomices: estreptomicina
• Microspora: gentamicina:
Atividade bactericida =inativação de
todos microrganismos
Bacteriostática =controle do
crescimento bacteriano 4

5. HISTÓRICO
• Os primeiros conhecimentos acerca
dos antibióticos devem-se a Pasteur e
Jouber, em 1877.
• FLEMING (1928) contribuiu
valorosamente com o primeiro
componente através da contaminação
acidental de uma colônia de
estafilococos que foi lisada pelo
Penicilium notatum. 5

6. HISTÓRICO
• A era moderna da quimioterapia
antimicrobiana inicia-se em 1936 com
a introdução, na clínica, das
sulfonamidas.
• Em 1941, a introdução da
PENICILINA tornou-se um marco
histórico na Medicina por revolucionar
os princípios terapêuticos até então
usados nas doenças infecciosas. 6

7. • Em 1941 FLOREY, CHAIM et cols.
iniciaram a utilização experimental
desta substância no tratamento de
processos infecciosos em seres
humanos. Atualmente a maioria dos
antibióticos são produzidos
sinteticamente ,
7

8. • PASTEUR (1877) observou que
algumas colônias eram capazes de
produzir substâncias antagônicas a
outros microorganismos.
8

9. • Dentre os agentes
antimicrobianos (desinfetantes,
compostos fenílicos, iodados e
outros) utilizados nos primórdios
da humanidade, muitos
apresentavam elevada toxidade
relativa ao paciente, isto foi o que
motivou os pesquisadores a
desenvolverem drogas com
propriedades mais seletivas e de
menor toxidade ao paciente.
9

10. • 1877 - Joubert e Pasteur (inibição
crescimento antrhax)
• 1928 - Fleming: Descoberta
penicilina
• 1936: Uso sulfonilamidas
• 1940: Florey, Chain e Abraahm
isolamento da penicilina.
• 1941: Uso clínico penicilina
10

11. Classificação - Microrganismos
1) Antibacterianos (Antibióticos e
quimioterápicos)
2) Antifúngicos
3) Antivirais
4) Antiparasitários
5) Antiprotozoários.
11

12. Classificação ATB p/
Efeito
• BACTERICIDAS: Agem
matando os microorganismos
• BACTERIOSTÁTICOS: Agem
inibindo o crescimento dos
microorganismos.
12

13. ESPECTRO DE AÇÃO
• A) Antibiótico de Pequeno
espectro – Atuam sobre um grupo
limitado de microrganismos; Ex.
isoniazida – é ativa somente contra
micobactérias.
13

14. • B) Espectro Ampliado –
Antibióticos eficazes contra
microrganismo Gram-positivos e
que também atuam contra um
número significativo de bactérias
Gram-negativas. Ex. ampicilina
14

15. • C) Amplo Espectro – Atingem
ampla variedade de espécies
microbianas; Ex. tetraciclina e
clorafenicol. A administração de
antibióticos de amplo espectro
pode alterar drasticamente a
natureza flora bacteriana normal e
originar superinfecção de um
microrganismo
15

16. MECANISMOS DE AÇÃO
16

17. MECANISMOS DE AÇÃO
• Inibição da síntese da parede
bacteriana
• Inibição da síntese protéica
• Ação nos ácidos nucléicos
• Inibição da função da membrana
citoplasmática
17

18. 18

19. INIBIDORES DA PAREDE CELULAR
1. Beta-lactâmicos (penicilinas,
cefalosporinas, carbapenemas,
monobactâmicos)
2. Glicopeptideos (vancomicina,
teicoplanina)
3. Bacitracina
4. Cicloserina
19

20. BETALACTÂMICOS
• ANEL BETALACTÂMICO:
Afinidade por proteínas da
parede celular bacteriana,
levando a destruição da mesma,
por inibição da produção de
mucopeptídeos, levando a morte
celular por ruptura do equilíbrio
osmótico do microorganismo.
20

21. R CO NH
S
N
O COOH
BETALACTÂMICOS 21

22. ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS
• PENICILINAS
• CEFALOSPORINAS
• CARBAPENÊMICOS
• MONOBACTÂMICOS
• INIBIDORES
BETALACTAMASES
22

23. Inibidores da Síntese da Parede
NAG
Citoplasma síntese de
NAM
precursores da parede
UDP
L- alanina
Ácido D-glutamico
L- lisina
D- ala
D- ala
Cicloserina 23

24. Cicloserina
• inibe as reacões envolvidas
• na incorporação de D-ala-D-ala
• na cadeia tripeptídica de NAM
24

25. Inibidores da Síntese da Parede
Membrana
citoplasmática NAG NAM P P C55 lipídeo
síntese de novas
subunidades
Bacitracina
ligadas ao lípídeo L- lisina Previne a desfosforilação
transportador do fosfolipídeo transportador,
impedindo a regeneração do
mesmo para a síntese continuar
Glicopeptídeos
Ligam-se a resíduos de D-ala-D-ala,
prevenindo a incorporação de subunidades de
peptidoglicano crescente
25

26. NAG NAM P P C55 lipídeo
Glicopeptídeos
L- lisina
• Ligam-se a resíduos de D-ala-
D-ala, prevenindo a
incorporação de subunidades
de peptidoglicano crescente
- Vancomicina
- Teicoplanina 26

27. NAG NAM P P C55 lipídeo
Bacitracina
L- lisina
• Previne a desfosforilação do
fosfolipídeo transportador,
impedindo a regeneração do
mesmo para a síntese continuar
27

28. Atividade dos Glicopeptídeos
• Moléculas polares grandes;
• São ativos contra MRSA;
• Vancomicina oral é utilizada para
Clostridium difficile;
•E.coli e Pseudomonas = RESISTENTES
•Staphylococcus, Streptococcus e
Enterococcus = SENSÍVEL
• Vancomicina é nefrotóxica (teicoplanina
é menos). 28

29. Inibidores da Síntese da Parede
NAG
Beta-lactâmicos
inibem as enzimas que
NAM
catalisam a transpeptidação e
outras reações da etapa final
NAG
da síntese da parede
ligação de novas
NAM
D- ala
unidades de parede ao
peptidoglicano crescente 29

30. Antibióticos Beta-lactâmicos
• Todos agem por ligação em PBPs
(penicillin-binding proteins)
• PBPs são enzimas envolvidas na
ligação das cadeias peptídicas da
parede
30

31. Antibióticos Beta-lactâmicos
• Bactérias diferentes podem ter PBPs
distintas
• O espectro de atividade dependerá da
capacidade de ligação do antibiótico à
PBP do microrganismo
31

32. PENICILINAS
• BENZILPENICILINAS
• FENOXIMETILPENICILINA
• AMPICILINA / AMOXICILINA
• OXACILINA / CLOXACILINA /
DICLOXACILINA
• CARBENICILINA E TICARCILINA
• AZLOCILINA / MEZLOCILINA /
PIPERACILINA 32

33. 33

34. PENICILINAS
• NATURAIS: BENZILPENICILINAS
(Uso injetável)
Penicilina G Cristalina
Penicilina G Procaína
Penicilina G Benzatina
FENOXIMETILPENICILINA (Uso
Oral)
34

35. PENICILINAS
Espectro de Ação
• PEQUENO.
• Cocos GRAM + (Streptococos e
pneumococos)
• Cocos GRAM – (Neisseria
meningitides)
• Bacilos GRAM +
• Anaeróbios
• Treponema Pallidum 35

36. OXACILINA
• Penicilina Penicilinase-resistente
• Ação contra Estafilococos (s.
aureus) produtor de penicilinases
• Uso Hospitalar
• Staphylococcus Epidermidis -
resistente em 40 a 60% casos.
• Nome Comercial: Staficilin-N (500
mg)
• Intervalos: 4/4 a 6/6 hs 36

37. CARBENICILINA/TICARCILIN
A/ PIPERACILINA
PENICILINAS
ANTIPSEUDOMONAS
37

38. CEFALOSPORINAS
• Como todos os antibióticos beta-lactam
(e.g. penicilinas), as cefalosporinas
interferem na sintese da parede celular
de peptidoglicano via inibição de enzimas
envolvidas no processo de
transpeptidação
• Há resistência em algumas estirpes
devido a disseminação de plasmídeos que
codificam o gene da proteína beta-
lactamase, que destrói o antibiótico antes
que possa ter efeitos. 38

39. CEFALOSPORINAS
• Foram isoladas de culturas de
Cephalosporium acremonium de um
esgoto na ilha italiana de Sardenha
em 1948 pelo italiano Giuseppe
Brotzu. Ele reparou que em cultura
inibiam a Salmonella typhi
• A farmacêutica Eli Lilly lançou as
primeiras cefalosporinas na década
de 1960.
39

40. 1ª Geração 2ª Geração
• Cefamandol
• Cefazolina • Cefuroxima
• Cefalotina • Cefonicide
• Cefapirina • Ceforanide
• Cefaclor
• Cefalexina • Cefprozil
• Cefradina • Loracarbefe
• Cefadroxil • Cefpodoxime
• Cefotetam
40

41. Espectro Cefalosporinas
de 1a Geração
• Cocos aeróbios Gram (+) (exceto
enterococo)
• Estafilococo produtor de penicilinase,
mas não sobre os oxacilina-
resistentes.
• Sensíveis: E.coli, P. mirabilis,
Klebsiella pneumoniae.
• Resistentes: P.aeruginosa e
Haemophylus influenzae.
41

42. Cefalosporinas de 2a Geração
Cefoxitina (Mefoxin), Cefaclor (ceclor),
Cefuroxima (Zinacef)
• Menos ativas que as de 1a geração
contra cocos Gram (+); Maior
atividade contra bacilos Gram (-).
• Induz betalactamases, perdeu
atividade contra Bacteroides fragilis
• Profilaxia cirurgias colorretais.
42

43. 3ª Geração
• Ceftriaxona 4ª Geração
• Cefotaxima
• Ceftizoxima • Cefipima
• Ceftazidima
• Cefoperazona
• Cefpiroma
• Ceftibuteno
• Cefixima
• Cefatamet
43

44. Cefalosporinas de 3 Geração
a
Cefotaxima (Claforan), Ceftriaxona
(Rocefin), Ceftazidima(Fortaz)
• Maior eficácia sobre bacilos Gram -
como Enterobacteriaceas
• Utilizados em infecções graves.
• Alto Custo.
• Ceftriaxona e Cefotaxima utilizadas
p/ tratamento de meningites
44

45. Cefalosporinas de 4 Geração
a
• Mesma actividade contra Gram-
negativas, mas com maior potencia
para Gram-positivas do que os de
terceira geração. Mais resistentes à
degradação por beta-lactamase
(mais eficazes contra estirpes
parcialmente resistentes).
• Maior atividade contra Pseudomonas
e enterobacteriáceas. 45

46. MONOBACTÂMICOS
AZTREONAM (Azactam)
• Germes aeróbios Gram (-):
enterobacteriáceas, H.influenzae,
Neisseria Gonorrhoeae.
• Não tem ação sobre Gram (+) e
anaeróbios. Alternativa em
tratamento de infecções graves
hospitalares por germes Gram (-).
46

47. CARBAPENÊMICOS
IMIPENEM (Tienan) e MEROPENEM
(Meronen)
• ATBs de maior espectro
antibacteriano que existem.
• Opções excepcionais em infecções
mistas por germes
multirresistentes (restrito a uso em
CTI de grandes hospitais)
47

48. RESISTÊNCIA AOS
BETALACTÂMICOS
 MODIFICAÇÃO DE PROTEÍNAS
 IMPERMEABILIDADE CELULAR
 PRODUÇÃO DE
BETALACTAMASES
48

49. Inibidores de Beta-lactamases
• Ácido clavulânico: usado com
amoxicilina ou c/ ticarcilina
• Sulbactam: usado com ampicilina
• Tazobactam: usado com piperacilina
49

50. Inibidores de betalactamases
• Amoxicilina/clavulanato e
Ampicilina/sulbactam:
• Usado em otites, sinusites e DBPOC
infectado com maior atividade
contra Haemophilus influenzae.
• Primeira escolha em mordidas
humanas e de animais.
• Estafilococos sensíveis a meticilina.
50

51. Inibidores da Síntese Protéica
• As subunidades ribossômicas
envolvidas na tradução em
procariotos são menores (30S &
50S) do que em eucariotos (40S
& 60S)
51

52. 52

53. Inibidores da Síntese Protéica
• Aminoglicosídeos: amicacina,
canamicina, espectinomicina,
estreptomicina, gentamicina, neomicina,
netilmicina, tobramicina
• Tetraciclinas: tetraciclina,
clortetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina,
minociclina 53

54. Inibidores da Síntese Protéica
• Macrolídeos: eritromicina,
azitromicina, claritromicina,
roxitromicina
• Cloranfenicol
• Ácido fusídico
54

55. AMINOGLICOSÍDEOS
• Principal alternativa no tratamento da
sepse grave;
• Não são absorvidos pela via oral;
• Entrada na bactéria está relacionado a
um mecanismo de transporte oxigênio-
dependente (ausente em estreptococos,
enterococos e anaeróbios);
• São nefrotóxicos e ototóxicos.
55

56. MACROLÍDEOS
• Eritromicina CH3
• Azitromicina O
H3 C OH
• Claritromicina HO CH3
O OH N(CH3)
HO O CH3
H3 C CH3
H5 C2
O CHO
3
OCH3
O O OH
CH3
56

57. MACROLÍDEOS
• Macrolídeos recentes inibem
Mycobacterium, protozoários (T. gondii,
E. histolytica, P. falciparum),
Campylobacter, Helicobacter, Borrelia,
Neisseria & outros patógenos genitais;
• Boa atividade contra patógenos
respiratórios e genito-urinários;
• Complicações no trato GI,
principalmente; eritromicina.
57

58. Inibem a síntese
TETRACICLINAS protéica
prevenindo o
R1 R2 R3 R4
OH
amino-acil tRNA de
entrar no sítio
OH CONH2 aceptor do
OH O OH O ribossomo
Natural: clortetraciclina, Semi-sintéticas:
oxitetraciclina e doxiciclina, minociclina
tetraciclina
58

59. TETRACICLINAS
• Ativas contra Gram (+), Gram (-),
Chlamydia, Rickettsia, Coxiella,
espiroquetas, algumas micobactérias,
E histolytica & plasmódios;
• Efeitos na dentição (quelante de
Ca+2);
• É comum intolerância no trato GI.
59

60. CLORANFENICOL
• Núcleo Nitrobenzeno – Bloqueia a
peptidil transferase, bloqueando assim a
ligação peptídica
• Bacteriostáticos contra Gram (+),
muitos Gram (-) (exceto P. aeruginosa),
leptospiras, T. pallidum, clamídias,
micoplasmas, rickétsias e vários
anaeróbios
• Agente de segunda escolha devidos
aos efeitos na medula 60

61. Ácido Fusídico
• Ativo contra a maioria dos cocos
Gram (+) e Gram (-), incluindo os
MRSA
• Tem atividade contra micobacterias,
G. lamblia e P. falciparum
• Utilizado em algumas infecções
estafilocócicas e topicamente
61

62. AÇÃO NO ÁCIDO NUCLÉICO
62

63. Atividade em Ácidos Nucleicos
• Inibição da síntese de precursores:
Sulfonamidas e Trimetoprima
• Inibição da replicação de DNA:
Quinolonas
• Inibição da RNA polimerase:
Rifampicina
63

64. Inibição da Síntese de Precursores
• Trimetoprima - inibe a síntese do
folato necessário para a síntese das
purinas e pirimidinas por inibição
enzimática
• Sulfonamidas - também inibe o folato,
só que em etapa distinta
64

65. Inibição da Síntese de Precursores
síntese do ácido tetrahidrofólico
Ácido p-amino benzóico
(PABA) + pteridina
NH2 NH2
Di-hidropteroato
sintetase
X SO2NH COOH
Ácido di-hidropteróico
Sulfonamidas PABA
Inibição por analogia estrutural
65

66. Síntese do Ácido Tetrahidrofólico
(Cont.)
Ácido di-hidropteróico
Di-hidrofolato
sintetase L-glutamina
Ácido Di-hidrofólico
66

67. Síntese do Ácido Tetrahidrofólico
(Cont.)
Ácido di-hidrofólico NH2
N OCH3
H2 N N OCH3
OCH3
Di-hidrofolato Trimetoprima
redutase
X OH
O
C glu
N CH2NH
Ácido H2 N N N
tetrahidrofólico (THFA) Ácido Fólico
67

68. Síntese do Ácido Tetrahidrofólico
(Cont.)
Ácido tetrahidrofólico
(THFA)
Pirimidinas Purinas
68

69. Inibidores da Replicação do DNA
• Quinolonas (ác. nalidixico,
ciprofloxacina, norfloxacina, etc)
- agentes que afetam a DNA girase
• DNA girase é necessária para o
espiralamneto do DNA
69

70. Outros Agentes que Afetam Ác.
Nucléicos
• Rifamicinas (rifampicina) -
inibidores específicos da RNA
polimerase DNA-dependente
(bloqueia a formação de mRNA).
• Nitroimidazóis (metronidazol) -
Quando reduzidos, reagem com o
DNA, oxidando-o e causando ruptura
da molécula. 70

71. Lesão à Membrana Citoplasmática
• Polimixina B: representante dos
antibióticos polipeptídicos; Efetivo
contra Gram (-). Tem atividade
contra P. aeruginosa;
• Anfotericinas
• Ionóforos
71

72. 72

73. 73

74. ANTIVIRAIS
Condições para o Emprego
de Antivirals
• HIV
• Hepatites B e C
• Herpes virus: HSV, VZV, CMV
• Influenza
• RSV
• Febre Lassa
74

75. Antivirais contra HIV
• Abacavir •Inibidores de
• Didanosine Protease
• Lamivudine •Indinavir
•Nelfinavir
• Stavudine
•Ritonavir
• Zalcitabine •Saquinavir
• Zidovudine
75

76. Antivirais contra vírus
respiratórios
RSV
Influenza Ribavirin
Amantadine
Rimantadine
Zanamivir Parainfluenza
Oseltamivir ?Ribavirin
76

77. Medicamentos Antimicoticos
• Daktacorte;
• Nistatina;
• Miconazol;
• Griseofluvina;
77

78. Daktacorte:
• Indicações: infecções da pele,
causadas por dermatofitos ou
leveduras.
• RAM: irritação cutânea que
desaparece logo após a interrupção
do tratamento.
78

79. • NISTATINA
• Indicação: candidiase oral e
vulvovaginal.
• RAM: diarréia, vomito, náuseas,
gosto amargo na boca.
• MICONASOL:
• Indicação: Ptiriase e Eritasma.
• RAM: ardor e prurido local. 79

80. •GRISEOFLUVINA:
• Indicação: para tratar infecções da
pele, couro cabeludo e das unhas.
RAM: alergia com lesões da pele,
enjôo, vômitos, diarréia, dores de
cabeça, alterações das células
sanguíneas.
80

81. ANTIPROTOZOÁRIOS
Os principais protozoários que
produzem doenças em seres
humanos são aqueles que causam
Malária, Amebíase, Leishaniose,
Tripanossomíase e Tricomoníase.
81

82. FÁRMACOS ANTIMALÁRICOS
Cloridrato de cloroquina, fosfato de cloroquina e
sulfato de hidroxicloroquina (derivados da 4-
aminoquinolina).
 Cloridrato de mefloquina.
 Fosfato de primaquina (derivado da 8-aminoquinolona
 Gliconato de quinidina e sulfato de quinina.
A cloroquina e a hidroxicloroquina, tem a
capacidade de interromper a síntese se
proteína no parasita.
82

83. A HIDROXICLOROQUINA: constitui uma
alternativa quando não se dispõe de
cloroquina. Para tratar malaria causada por
cepas de P. falciparum resistentes à
cloroquina a múltiplos fármacos, a quinina
constituem o fármacos de escolha e é
administrada com agentes anti-maláricos de
ação mais lenta.
A PRIMAQUINA: é o fármaco de escolha em
combinação com a cloroquina no tratamento
da malária por P. malária, P. vivax e P. ovale.
83

84. A MEFLOQUINA: é utilizada para
tratar malária causada por P.
falciparum e também na profilaxia de
infecções pelo parasita da malária,
incluindo cepas de P. falciparum
resistentes a cloroquina.
A QUINIDINA: deve ser administrada
por via parenteral no tratamento de
malária em pacientes que não podem
tolerar a terapia oral. 84

85. ATOVAQUONA: Inibe o transporte de
elétrons, causando redução da atividade de
várias enzimas das mitocôndrias. Por sua
vez, esse efeito inibe a síntese de ácido
nucléico e do trifosfato de adenosina.
85

86. FURAZOLIDONA: Pode matar as
bactérias e protozoários ao interferir em
seus sistemas enzimáticos e ao inibir a
monoamina oxidase.
IODOQUINOL: É um amebicida de
contato, que atua diretamente sobre os
protozoários presentes no TGI.
86

87. MERTONIDAZOL: Destrói as bactérias, as
amebas e o trichomonas ao romper o DNA
e ao inibir a síntese de ácidos nucléicos,
causando finalmente a morte celular.
PENTAMIDINA: Interferem na síntese de
DNA, RNA, fosfolipídio e proteínas pelos
microrganismos.
87

88. ANTI-
HELMINTICOS:
Os fármacos anti-helmínticos atuam
por narcose ou paralisia do verme, ou
lesando a sua cutícula, acarretando na
digestão parcial ou rejeição do verme
por mecanismos imunológicos.
88

89. BENZIMIDAZÓIS: Incluem
mebendazol, tiabendazol e albendazol.
Representam agentes de largo espectro e
constituem um dos principais grupos de
anti-helmínticos utilizados na clínica. O
mebendazol é rapidamente absorvido por
via oral. O tiabendazol é rapiudamente
absorvido pelo trato gastrintestinal.
89

90. PIPERAZINA: é utilizada para tratar
as infecções causadas por nematóides
(Ascaris lumbricoides e Enterobius
Vermicularis).
Inibe a transmissão neuromuscular no
verme de forma reversível,
provavelmente ao atuar como GABA, o
neurotransmissor inibidor. Os vermes
são expelidos ainda vivos.
90

91. OXAMNIQUINA: é utilizada no
tratamento da esquistossomose; seu
mecanismo de ação pode envolver a
intercalação no DNA, enquanto a sua
ação a capacidade do parasita em
concertar substancias.
91