1. Immunità e tumori

3. Anormale omeostasi dello zinco
 Ritardo di crescita
 Immunodeficienza
 Ipogonadismo
 Disfunzioni sensoriali e neuronali

4. Omeostasi dello zinco:
i trasportatori
 MTs = Metallotionine
controllano il trasporto intra ed
extracellulare di zinco.
Proteggono dal danno tissutale indotto
dalle tossine del LPS batterico
 ZIP= famiglia di trasportatori che incrementano i
livelli di Zn citosolico
 ZnT= famiglia di trasportatori che decrementano i
livelli di Zn citosolico

6. Difetti genetici dei
trasportatori…
 Mutazione di ZIP4 acrodermatite enteropatica
 Mutazione di ZIP13alterazioni dei tessuti
connettivi
nel topo Knockout.
Sindrome di Ehler-Danlos
nell’uomo.
 Mutazioni MTs possono causare severe risposte
infiammatorie nella MS, nelle gastriti da HP, e nelle malattie
polmonari mediate da LPS.

9. Zn e infezioni
Studi su animali e su uomo indicano che la carenza
di Zn diminuisce la resistenza alle infezioni in
particolare di:
 Virus erpetici
 Batteri: Francisella tularensis, Listeria
monocytogenes, Mycobacterium tubercolosis
 Protozoi: Trypanosoma cruzi, Toxoplasma gondii
 Eucarioti: Candida albicans
American J Clinical Nutr 1998

10. Carenza di Zinco
Zn accelera il meccanismo di riparazione
tissutale nelle ferite e il processo di
riepitelizzazione.
Carenza di Zn atrofia del timo e linfopenia.

11. Carenza di zinco
Timulina (ormone specifico del timo)richiede la presenza
di Zn per la sua attività.
 Il legame con lo Zn determina un cambiamento
conformazionale che porta la Timulina nella forma attiva.
 Timulina lega con alta affinità i recettori delle cell T
 Promuove attività delle cell T come la loro maturazione, la
produz di IL-2, le funzioni soppressive e l’azione
citotossica.
 L’attività della Timulina in vitro e in vivo sia negli animali
che nell’uomo è dipendente dalle concentrazioni
plasmatiche di Zinco
 Carenza di Zn  < attività della Timulina

12. Carenza di Zn e immunità
innata
 Danno delle cell dell’epidermide con caratteristiche
lesioni cutaneeacrodermatite enteropatica
 Danno delle difese del tratto GI e polmonare
 Diminuzione dell’azione dei polimorfonucleati, delle NK
e dell’attività del complemento.

13. Carenza di Zn e immunità
specifica
 Linfopenia
 Depressa funzione dei linfociti T e B

14. Effetti della carenza di Zn sulle funzioni
immunitarie umane
Prasad AS. Zinc: mechanisms of host defense. J Nutr.2007

15. Sbilanciamento tra risposta Th1
e Th2
 Th1>funzione in immunità cellulo-mediata
 Th2>funzione in immunità Anticorpo-mediata
 IL-2, IFN-γ, TNF-α sono prodotti delle cell Th1
 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13 sono prodotti delle cell
Th2

16. Sbilanciamento tra risposta Th1
e Th2
 Th1 < Th2 nelle carenze di Zn
 In carenza di Zn si è ossevatodiminuzione TCD4 e
diminuzione di IL-2
 In pz HIV+ gli studi hanno dimostrato che la
maggiore suscettibilità alle infezioni e la progressione
in AIDS è dovuta allo sbilanciamento Th1 vs Th2
 Th1 promuovono attivazione macrofagica, la
produzione di INF- γ che upregola HLA classe I

17. Zn e NfKb
 In cell HUT-78(Th0 human malignant lymphoblastoid
cell line) Zn carenti, il legame di NF-kB al DNA è
significativamente ridotto.
 Zn aumenta la traslocazione di NF-kB dal citosol al
nucleo
 NF-kB si lega all’area promotore del gene per IL-2,
IL-2Ra,
Prasad AS. Zinc: mechanisms of host defense. J
Nutr.2007

18. Zn e NfKbDiversi studi in vitro hanno verificato che Zn può avere effetti
opposti su NfKb sia attivanti che inibenti.
In un modello animale di sepsi, la carenza di Zn determina
un’eccessiva attivazione di NfKb con produzione di Ros e
danno tissutale.
Questi effetti sono reversibili dopo supplementazione di Zn
che normalizza l’equilibrio infiammatorio riducendo il
segnale di NfKb.
Bao S, Liu M-J et al. Zinc modulates the innate immune response in
vivo to polymicrobial sepsis through regulation of NF-B. Am J Physiol
Lung Cell Mol Physiol 2010.

19. Zn e NfKb
“Relative to NF-κB, the function of zinc as an
immunomodulator is controversial since it has been identified
as both an activator and repressor.
increased NF-κB activation in this zinc-deficient animal
model coincided with a marked increase in the circulating
levels of NF-κB dependent cytokines and chemokines.”
Dorothy M. Davis Heart, Impact of Zinc Metabolism on Innate
Immune Function in the Setting of Sepsis, Int Z Vitam
Ernahrungsforsch Beih. 2010

20. Zn e NfKb
“it is becoming clear that zinc sufficient individuals
have a decreased risk of acquiring infection when
compared to zincdeficient subjects, and that zinc
supplementation may provide an advantage in
decreasing the severity of infection.”
Walker CL, Black RE. Zinc for the treatment of diarrhoea: effect on
diarrhoea morbidity, mortality and incidence of future episodes. Int J
Epidemiol. 2010.

22. Zinco e HCV
Takagi H, Nagamine T et al. Zinc supplementation
enhances the response to interferon therapy in
patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2001
Toru Ishikawa, Can zinc enhance response
interferon therapy for patients with HCV-
related liver disease, World J Gastroenterol 2012 July

24. Carenza di Zn
Livelli sierici di Zn sono ridotti nel:
 Tumore al seno, polmone, prostata, colon e
bronchiale.
 Mentre i livelli sierici sono bassi, i livelli tissutali di
Zn nel cancro al seno e bronchiale sono elevati
rispetto ai soggetti normali.
 Nel tumore prostatico e della cute i livelli tissutali di
Zn sono invece inferiori rispetto a quelli dei sogg
normali.

25.  Zn componente essenziale delle DNA-binding
proteins: Zinco fingers, zinco superossido dismutasi e
altre implicate nella riparazione del DNA.
 Znè richiesto per il funzionamento di diverse
proteine coinvolte nei meccanismi di segnale e di
riparazione del DNA. Ha un ruolo nel funzionamento
della DNA polimerasi e di p53.

26. Carenza di Zn
 Upregola l’espressione della p53 ma danneggia la capacità
di p53 e di NFkB di legare il DNA  > danno al DNA.
 E’ correlata con un > rischio di sviluppare carcinoma
squamocellulare esofageo.

27. Zn e p53
 Gene di p53 è importante nel processo di attivazione delle
caspasi.
 p53 è fondamentale nel mantenimento di un fenotipo non
tumorigenico delle cellule.
 Il dominio di legame a DNA di p53 ha una struttura
terziaria che è stabilizzata dallo Zn.

28. Influenza dello Zn sul legame di
p53 al DNA
 Il dominio core di p53 necessita dello Zn per legare il
DNA.
 Il legame di p53 al DNA è inibito da basse concentrazioni
di Zn.
Palecek E, Brazdova M et al. Oncogene 1999.

30. Zinco e apoptosi
 Zn è antiapoptotico
Meccanismi antiapoptotici:
 Zn protegge la cell dal danno ossidativo
 Lo Zn può inibire l’attivazione della caspasi3
 La carenza di Zn diminuisce la proliferazione cell e
aumenta l’apoptosi

31. Zinco e apoptosi
“The anti-apoptotic properties of zinc likely comprise two
main mechanisms. First, zinc limits the extent of damage
induced during oxidative stress, thereby suppressing signaling
pathways resulting in apoptosis. Second, zinc directly affects
several proteins and pathways that regulate apoptosis.
Consistent with the first issue, zinc deficiency has been
shown to induce oxidative stress”.
Laura M. Plum, The Essential Toxin: Impact of Zinc on Human Health
International J of Environmental Research and Public Health 2010

32. Zinco e apoptosi
“The exact role of zinc in the regulation of apoptosis is ambiguous. A
variety of studies indicate that, depending on its concentration, zinc can
either be pro- or anti-apoptotic, and both, zinc deprivation and excess, can
induce apoptosis in the same cell line”
“The induction of apoptosis by high levels of intracellular zinc has been shown in
different tissues and cell types.
Reports indicate that accumulation of intracellular zinc, either as a consequence
of exogenous administration or release from intracellular stores by reactive
oxygen species or nitrosation, activates pro apoptotic molecules like p38 and
potassium channels
Laura M. Plum, The Essential Toxin: Impact of Zinc on Human Health
International J of Environmental Research and Public Health 2010

33. Zinco e apoptosi
 Bcl-2  antiapoptotico
 Proteine Bax-like della membrana mitocondriale
pro-apoptotiche.
 Zn ha mostrato di indurre un aumento di
espressione di Bax e un decremento di
Bcl-2/Bax ratio.
Feng, P.; Li, T et al.The involvement of Bax in zinc-induced
mitochondrial apoptogenesis in malignant prostate cells. Mol. Cancer
2008.