Granulados e Comprimidos: Formas Farmacêuticas Sólidas

Granulados e Comprimidos

TECNOLOGIA FARMACÊUTICA IV

GRANULADOS e COMPRIMIDOS

Prof. Cláudio Luís Venturini

Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão


Formas Farmacêuticas Sólidas
PÓS
Excipientes

GRANULADOS
Excipientes

Cápsulas

COMPRIMIDOS
Drágeas



Qual o papel dos excipientes ?


São elementos chaves para garantir a qualidade e a performance das
formas farmacêuticas.
 Eles podem ser selecionados para aumentar a estabilidade
(antioxidantes, absorção UV)
 Otimizar ou modificar a liberação da droga (desintegrantes, polímeros
hidrofílicos, agentes umedificantes, polímeros biodegradáveis)
 Exerce função essencial na tecnologia de produção (diluentes, ligantes
e lubrificantes)
 Aumentar a aceitabilidade dos pacientes (flavorizantes).
 Ajudar na identificação do produto (corantes)



Critérios avaliados na escolha dos excipientes







Custo
Segurança funcional
Disponibilidade
Aceitabilidade dos órgãos governamentais internacionais.
 compêndios oficiais (identificação e pureza dos excipientes)
 As monografias podem não garantir a funcionalidade dos
excipientes.
Recentes avanços:
 Excipientes de compressão direta como os diluentesligantes (Ludpress)
 Varias classes de “super” desintegrantes.



Tipos de Excipientes











Diluentes
Aglutinantes (ligantes)
Desintegrantes
Lubrificantes
Absorventes
Molhantes
Corantes
Educorantes
Aromatizantes



Alguns excipientes usados em comprimidos...
 Diluentes
 Lactose USP
 Lactose USP anidra
 Lactose USP nebulizada
 Amidos diretamente
compressíveis
 Amidos hidrolizados
 Celulose microcristalina
 Outros deriv. da celulose
 Aglutinantes e adesivos
 Goma arábica
 Derivados da celulose
 Gelatina
 Glucose















Fosfato de cálcio dib. dihid NF
Manitol USP
Sorbitol
Sacarose em pó USP
Materiais à base de sacarose
Sulfato de cálcio dihid. NF
Dextrose

Polivinilpirrolidona (PVP)
Amido pré-gelatinizado
Alginato de sódio e derivados
Sorbitol
Goma traganta



Alguns excipientes usados em comprimidos...
 Desintegrantes
 Amido
 Derivados do amido
 Celulose
 Magmas
 Lubrificantes
 Ácido esteárico e seus
sais
 Talco

 Derivados da celulose
 Alginatos
 PVP modificado

 Polietilenoglicois
 Tensoativos
 Ceras

 Deslizantes e promotores de escoamento
 Derivados da sílica
 Talco
 Amido de milho
 Corantes, aromatizantes e edulcorantes
 Edulcorantes naturais e artificiais
 Aromas



Exigências da Globalização da Industria Farmacêutica...






Harmonização das farmacopéias para os padrões dos excipientes.
Boas Praticas de Produção (GMP) para os excipientes.
Guia (guidelines) de avaliação da segurança de novos excipientes
para eliminar ou evitar a barreira comercial entre diferentes paises.
Criação (1991) do IPEC – Conselho Internacional de Excipientes
Farmacêuticos formado por produtores, usuários e pesquisadores
(Estados Unidos, Europa e Japão).
 TriPEC (1993), mais de 100 excipientes e filmes farmacêuticos.
 Estados Unidos (IPEC-Americas)
 Europa (IPEC-Europe)
 Japão (JPEC)



GRANULADOS



 CONCEITO:



Pequenos grãos ou grânulos irregulares cujo conjunto tem
aspecto homogêneo.
Cada grânulo é um aglomerado de partículas cristalinas ou
amorfas, de resistência suficiente para permitir as diversas
manipulações.



Vantagens








Fáceis de dosificar
 fracionamento de dose;
Melhor administração
 corretivos de sabor;
Diminui a superfície total e específica
 ↓ forças de adesão, ↑ fluidez
 enchimento de cápsulas e
matrizes
 ↑ estabilidade;
Possibilidade de revestimento
 proteção,
 melhora aceitação,
 modificação da liberação;
Estabilidade.

Desvantagens




Dose;
Estabilidade;
Preparação.



Vantagens do granulados para comprimidos...









Produzir um livre fluxo
Densificar os materiais
Preparar misturas uniformes que não se separam
Melhorar as características de compressão do fármaco
Controlar a taxa de liberação do fármaco
Facilitar a dispensação ou volume a ser dispensado
Reduzir o pó
Melhorar a aparência do comprimido



Tipos de granulados...







Vermiculares
Esféricos
Sacaretos granulados
Granulados de chocolate
Granulados efervescente



Vias de granulação

Granulação por Via Úmida
 Clássica
 leito fluidizado
 Granulação por Via Seca
 Por fusão




GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)


Exigências para o produto
 Suficientemente insolúvel no líquido para
umedecimento;
 Estabilidade frente à umidade e calor

1. Umedecimento dos pós:
a) Granulado crostoso
Mistura de pós
PA
Aglutinantes

+

Líquido de granulação
Água
Etanol, metanol, isopropanol

Forma-se uma solução concentrada na superfície
↓∆
Crosta sólida




b) Granulado por Adesão (cola)

Mistura de pós

+

Solução aquosa aglutinante
Gelatina (2-5%)
Amido (5-20%)
Mucilagens
Xarope simples
Metilcelulose (1-6%)
PVP (0,5-3%)



Granulação a úmido
Aglutinantes
Aglutinante

Incorporação % uso

Amido pré gel. Úmido

2–5

% em sol.

Solvente

10 – 15

Água

Seco

5 – 10

Água

Amido

Úmido

2–5

5 – 25

Água

Gelatina

Úmido

1–3

5 – 10

Água

PVP

Úmido

0–7

5 – 10

Água ou álcool

HPMC

Úmido

2–5

5 – 10

Água ou álcool

Etil celulose

Úmido

1–5

2 – 10

Água ou álcool



FASES DO DESENVOLVIMENTO DOS GRANULOS

1

2

Torque

F (Nm)

Volume de líquido de granulação
adicionado (mL)

3

4

1 – Pendular
2 – Funicular
3 – Capilar
4 - Gota



FASES DO DESENVOLVIMENTO DOS GRANULOS



Adesão e Coesão




Filme interfaciais
 Filmes líquidos móveis dentro dos granulos
Formação de pontes sólidas após a evaporação
 Ação do aglutinante
• Pontes sólidas
 Cristalização das substâncias dissolvidas



2. Divisão da massa (Granulação Propriamente dita)
 Pressão sobre o tamis
 granulado largo
 bastoniforme
 Matrizes perfuradas
Granulometria depende
 menor rugosidade
• Luz do tamis ou crivo;
• Consistência da massa (% água);
 boa fluidez
• Tecnologia de granulação.
 Vibração
 menor diâmetro
 esferóides ou elipsóides
 maior fluidez


3. Secagem
 Estufas
 Leito de ar
 IV
Umidade Residual ≈ 1 a 3%

4. Calibração
 para separação dos finos
 soltar os grânulos




maxaladeira



GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Leito Fluidizado)



GRANULAÇÃO A SECO






Fármaco;
Diluente;
Aglutinante;
Desintegrante;
Antiaderente/Deslizante/Lubrificante

Aglutinante








Celulose microcristalina
Lactose;
Dextrose;
Sacarose;
Sulfato de cálcio;
Polietilenogol 4000;
Trifosfato de cálcio.


GRANULAÇÃO A SECO
1. Influência na rigidez ou coesividade da granulação:
 Rigidez
 traduz a intensidade e a efetividade das forças coesivas
no interior dos grânulos
2) Máquinas utilizadas para a compactação:
 Prensas hidráulicas
 Máquinas de comprimir alternativas
 Compactadores
 de cilindros ou rolos lisos,
 denteados
 perfurados.


GRANULAÇÃO POR FUSÃO

PA hidratado --------∆-------- Pasta (crivo)
90-105° C

•Ácido Cítrico
•Bicarbonato de sódio
•Sulfato de Magnésio
•Misturas eutéticos.


COMPRIMIDOS
“Comprimidos são formas farmacêuticas sólidas contendo princípios
ativos normalmente preparados com auxilio de adjuvantes
farmacêuticos adequados (excipientes)”



Vantagens dos comprimidos...

















Elegância na apresentação, fácil uso, portáveis (aparência, forma, cor)
Podem apresentar vincos e gravações
Dosagem correta e alto grau de precisão
Praticidade na fabricação
Menor dispêndio e cuidados na aquisição de embalagens adequadas
Maior estabilidade em relação as outras formas
Maior facilidade em administrar fármacos insolúveis em água
Menor sensação de sabores e odores desagradáveis
Ser deglutido sem prolongado contato com a mucosa bucal
Permitem utilizar revestimentos externos
Permite o controle na liberação do fármaco
Menor volume quando comparado com outras formas (Facilidade de
armazenamento e distribuição)
Ter uniformidade de peso e de conteúdo
Manter sua qualidade durante todo o seu prazo de validade
Ser resistente a choques e abrasão
Apresentar boa liodisponibilidade



Desvantagens dos comprimidos...





Difícil deglutição do comprimidos em idosos e crianças
Irritação local da mucosa gástrica (alguns fármacos)
Diminuição da biodisponibilidade



Classificação ...

۞ Quanto a tecnologia de obtenção:
•Compressão direta
•Compressão direta com adição de adjuvantes
•Compressão com granulação prévia
•Seca
•Úmida



Classificação ...

۞ Quanto ao emprego

Orais/bucais
interno
Injetáveis (hipodérmicos)
Ex.hormônios, insulina

Direto
externo
Terapêutic
o

Vaginais

Efervescentes
interno
Injetáveis extemporâneos

Indireto
externo

Dissolução extemporânea
Ex. KMnO4


Classificação ...

۞ Quanto ao emprego
Análises
preparações de soluções tampões reagentes
Químico

Depuração de águas

Meios de diagnostico



Tipos de comprimidos...
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Comprimidos mastigáveis (ex.: antiácidos e vitaminas)
Comprimidos sublinguais (absorção rápida)
Comprimidos efervescente (reação: ácido cítrico + bicarbonato de sódio
em meio aquoso)
Comprimidos com multicamadas (incompatibilidade, liberação prolongada,
aparência)
Comprimidos revestidos por compressão (incompatibilidade)
Comprimidos revestidos com açúcar (mascarar odor e sabor, mascarar
falhas de processamento)
Comprimidos revestidos com polímeros
Comprimidos com revestimento entérico (liberação do fármaco no
intestino)



Forma do comprimido (matriz e punção)



Vias de preparação de comprimidos ...
PESAGEM E
TAMIZAÇÃO DAS
MATÉRIAS-PRIMAS

MISTURA DAS
MATÉRIAS-PRIMAS

COMPRESSÃO
VIA ÚMIDA

ADIÇÃO DE
AGLUTINANTE

MISTURA ÚMIDA

PRÉ-COMPRESSÃO
COMPRESSÃO
DIRETA

COMPRESSÃO
MOAGEM VIA SECA

MISTURA DO
LUBRIFICANTE

CALIBRAÇÃO DO
GRANULO SECO

GRANULAÇÃO
ÚMIDA

SECAGEM

COMPREÇÃO DOS
COMPRIMIDOS



Fármacos diretamente compressíveis
• Dose elevada,
• Não ser higroscópico;
• Boa qualidade de fluxo;
• Boa compressibilidade (nem muito duro, nem elástico)
• Coesão após compressão;
• Desintegrável
Ex.: urotropina, KCl, KBr, Clorato, Dicromato e permanganato de
potássio, NH4Cl, NH4I, NaCl, NaBr, Cicrato de sódio, ácido
bórico, Sulfato de zinco.



Excipientes usados na Compressão direta
• Fluidez;
• Compressibilidade/compactibilidade
• Perfil de Pressão/dureza
• Fisiologicamente inerte;
• Compatível com o P.A.;
• Não alterar as propriedades físicas e/ou químicas durante a
compressão;
• Estável a O2, umidade e temperatura;
• Ausência de sabor e odor;
• Cor branca;
• Não influenciar a biodisponibilidade;
• Distribuição do tamanho das partículas similar ao P.A.;
• Preço baixo.



Funções do Lubrificantes
 Função realmente lubrificante
Reduzir a fricção no momento do deslizamento
das partículas e na interface entre o corpo do
comprimido e a parede da matriz, no momento da
formação deste e sua ejeção do interior do corpo
da matriz.
 Função anti-adesiva
Prevenir a adesão entre as superfícies
 Auxiliar de fluxo
Aumenta o fluxo modificando a interação entre as
partículas



Lubrificantes
Lubrificante

Atividade
lubrificante
Excelente

Atividade
anti-aderente
Boa

Atividade
deslizante
Pobre

Acido esteárico

Boa

Boa

Nula

Silicas coloidais

Nula

Boa

Excelente

Talco

Pobre

Excelente

Boa

Amido

Pobre

Excelente

Excelente

Boa

Boa

Estearatos metálicos

Estearato fumarato de
Exelente
sódio
(superior ao de
Mg)



Vantagens da granulação por via úmida
 Aumenta o tamanho e a esfericidade das partículas (melhora a
coesão,uniformidade, densidade, fluxo e compressibilidade)
 Reduz o ar incorporado nos pós
 Reduz o nível de pó
 Permite a adição de de soluções e suspensões
 Baixa pressão de compressão
 Produz boa distribuição e uniformidade de conteúdo
 A taxa de dissolução dos fármacos insolúveis pode ser
aumentada devido às propriedades dos solventes e ligantes
adicionados

Vantagens da granulação por via seca
 Economia em área, equipamentos e tempo
 Menor número de operações e equipamentos para validar
 Pode-se trabalhar com fármacos sensíveis a temperatura e
umidade



Etapas da Compressão







Compressão
 Redução
do volume liquido de uma área pela
eliminação de espaços vazios e levando partículas a
um contato próximo
Consolidação
 Aumento da força mecânica ate a obtenção de
interações interparticulares
Compactação = compressão + consolidação
Papel das forças de compressão
 Primariamente aumentar as áreas interfaciais de
contato entre partículas, ou seja, levar as superfícies
das partículas adjacentes a juntas apresentarem forças
de ação de superfície suficientes para se ligarem


Ciclo de compressão

Maquina tipo “pica-pau” = 1 punção



Maquina rotatória = vários punções


Alguns problemas na produção de comprimidos...






Redução do tamanho das partículas
 partículas não uniformes (problemas segregação)
 surgimento de forças eletrostáticas inibe a completa mistura
 mudanças no estado cristalino pode afetar a solubilidade
Mistura
 Não homogênea distribuição do P.A. resulta em uma mistura
ineficiente ou inadequada.
 Mistura excessiva de lubrificante reduz as taxas de dissolução e
afeta a compactação.
Granulação
 Distribuição não homogênea dos ligantes e P.A. levam a um
material rico ou pobre.
 Umidade residual pode levar a degradação do P.A.
 Tamanho irregulares dos grânulos levam (e também grânulos
muito grandes ou muito finos) a problemas de compactação e ou
uniformidade.


Alguns problemas na produção de comprimidos...
 Comprimidos
 Irregular pressão de compactação afeta a dissolução
 Dificuldade na alimentação e enchimento da matriz leva a
uniformidade de conteúdo baixo (Variação de peso).
 Grande quantidade de lubrificante para facilitar a alimentação da
maquina reduz a taxa de dissolução.
 Descoroação e laminação
 Comprimidos sarapintados
 Tamanho e distribuição do granulado antes da compressão
 Escoamento deficiente
 Mistura deficiente
 Variação da dureza
 Alteração dos punções
 Impressão dupla
 “Picking” e “sticking”
 Revestimento
 Uniformidade irregular ou um incompleto revestimento dos comprimidos leva a
diferentes modelos de dissolução.


Laminação ou descoroação (Capping) de comprimidos

“sticking”



Gravação de comprimidos...



Problemas na produção de comprimidos...
 Variação no Peso
 Variação na Dureza
 Adesão as paredes da Matriz
 Adesão aos Punções
 Descabeçamentos
 Variação no Tempo de Desintegração
 Variação na Dosificação

Comentar as possíveis Causas e as Soluções


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