1. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA IV
GRANULADOS e COMPRIMIDOS
Prof. Cláudio Luís Venturini
2. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
Formas Farmacêuticas Sólidas
PÓS
GRANULADOS
COMPRIMIDOS
Cápsulas
Drágeas
Excipientes
Excipientes
3. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Qual o papel dos excipientes ?
São elementos chaves para garantir a qualidade e a performance das
formas farmacêuticas.
Eles podem ser selecionados para aumentar a estabilidade
(antioxidantes, absorção UV)
Otimizar ou modificar a liberação da droga (desintegrantes, polímeros
hidrofílicos, agentes umedificantes, polímeros biodegradáveis)
Exerce função essencial na tecnologia de produção (diluentes, ligantes
e lubrificantes)
Aumentar a aceitabilidade dos pacientes (flavorizantes).
Ajudar na identificação do produto (corantes)
4. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Critérios avaliados na escolha dos excipientes
Custo
Segurança funcional
Disponibilidade
Aceitabilidade dos órgãos governamentais internacionais.
compêndios oficiais (identificação e pureza dos excipientes)
As monografias podem não garantir a funcionalidade dos
excipientes.
Recentes avanços:
Excipientes de compressão direta como os diluentes-
ligantes (Ludpress)
Varias classes de “super” desintegrantes.
5. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Tipos de Excipientes
Diluentes
Aglutinantes (ligantes)
Desintegrantes
Lubrificantes
Absorventes
Molhantes
Corantes
Educorantes
Aromatizantes
6. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Alguns excipientes usados em comprimidos...
Fosfato de cálcio dib. dihid NF
Manitol USP
Sorbitol
Sacarose em pó USP
Materiais à base de sacarose
Sulfato de cálcio dihid. NF
Dextrose
Diluentes
Lactose USP
Lactose USP anidra
Lactose USP nebulizada
Amidos diretamente
compressíveis
Amidos hidrolizados
Celulose microcristalina
Outros deriv. da celulose
Polivinilpirrolidona (PVP)
Amido pré-gelatinizado
Alginato de sódio e derivados
Sorbitol
Goma traganta
Aglutinantes e adesivos
Goma arábica
Derivados da celulose
Gelatina
Glucose
7. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Desintegrantes
Amido
Derivados do amido
Celulose
Magmas
Derivados da celulose
Alginatos
PVP modificado
Lubrificantes
Ácido esteárico e seus
sais
Talco
Polietilenoglicois
Tensoativos
Ceras
Deslizantes e promotores de escoamento
Derivados da sílica
Talco
Amido de milho
Corantes, aromatizantes e edulcorantes
Edulcorantes naturais e artificiais
Aromas
Alguns excipientes usados em comprimidos...
8. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Exigências da Globalização da Industria Farmacêutica...
Harmonização das farmacopéias para os padrões dos excipientes.
Boas Praticas de Produção (GMP) para os excipientes.
Guia (guidelines) de avaliação da segurança de novos excipientes
para eliminar ou evitar a barreira comercial entre diferentes paises.
Criação (1991) do IPEC – Conselho Internacional de Excipientes
Farmacêuticos formado por produtores, usuários e pesquisadores
(Estados Unidos, Europa e Japão).
TriPEC (1993), mais de 100 excipientes e filmes farmacêuticos.
Estados Unidos (IPEC-Americas)
Europa (IPEC-Europe)
Japão (JPEC)
10. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Pequenos grãos ou grânulos irregulares cujo conjunto tem
aspecto homogêneo.
Cada grânulo é um aglomerado de partículas cristalinas ou
amorfas, de resistência suficiente para permitir as diversas
manipulações.
CONCEITO:
11. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Fáceis de dosificar
fracionamento de dose;
Melhor administração
corretivos de sabor;
Diminui a superfície total e específica
↓ forças de adesão, ↑ fluidez
enchimento de cápsulas e
matrizes
↑ estabilidade;
Possibilidade de revestimento
proteção,
melhora aceitação,
modificação da liberação;
Estabilidade.
Vantagens
Dose;
Estabilidade;
Preparação.
Desvantagens
12. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Vantagens do granulados para comprimidos...
Produzir um livre fluxo
Densificar os materiais
Preparar misturas uniformes que não se separam
Melhorar as características de compressão do fármaco
Controlar a taxa de liberação do fármaco
Facilitar a dispensação ou volume a ser dispensado
Reduzir o pó
Melhorar a aparência do comprimido
13. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Tipos de granulados...
Vermiculares
Esféricos
Sacaretos granulados
Granulados de chocolate
Granulados efervescente
14. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Vias de granulação
Granulação por Via Úmida
Clássica
leito fluidizado
Granulação por Via Seca
Por fusão
15. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
1. Umedecimento dos pós:
Mistura de pós Líquido de granulação
PA + Água
Aglutinantes Etanol, metanol, isopropanol
Forma-se uma solução concentrada na superfície
↓∆
Crosta sólida
a) Granulado crostoso
Exigências para o produto
Suficientemente insolúvel no líquido para
umedecimento;
Estabilidade frente à umidade e calor
16. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
b) Granulado por Adesão (cola)
Solução aquosa aglutinante
Gelatina (2-5%)
Amido (5-20%)
Mistura de pós + Mucilagens
Xarope simples
Metilcelulose (1-6%)
PVP (0,5-3%)
17. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Granulação a úmido
Aglutinante Incorporação % uso % em sol. Solvente
Amido pré gel. Úmido 2 – 5 10 – 15 Água
Seco 5 – 10 Água
Amido Úmido 2 – 5 5 – 25 Água
Gelatina Úmido 1 – 3 5 – 10 Água
PVP Úmido 0 – 7 5 – 10 Água ou álcool
HPMC Úmido 2 – 5 5 – 10 Água ou álcool
Etil celulose Úmido 1 – 5 2 – 10 Água ou álcool
Aglutinantes
18. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
1 – Pendular
2 – Funicular
FASES DO DESENVOLVIMENTO DOS GRANULOS
3 – Capilar
4 - Gota
Volume de líquido de granulação
adicionado (mL)
Torque
F (Nm)
1 2
3 4
19. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
FASES DO DESENVOLVIMENTO DOS GRANULOS
Adesão e Coesão
Filme interfaciais
Filmes líquidos móveis dentro dos granulos
Formação de pontes sólidas após a evaporação
Ação do aglutinante
• Pontes sólidas
Cristalização das substâncias dissolvidas
20. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
2. Divisão da massa (Granulação Propriamente dita)
Pressão sobre o tamis
granulado largo
bastoniforme
Matrizes perfuradas
menor rugosidade
boa fluidez
Vibração
menor diâmetro
esferóides ou elipsóides
maior fluidez
Granulometria depende
• Luz do tamis ou crivo;
• Consistência da massa (% água);
• Tecnologia de granulação.
22. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
3. Secagem
Estufas
Leito de ar
IV
Umidade Residual ≈ 1 a 3%
4. Calibração
para separação dos finos
soltar os grânulos
25. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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GRANULAÇÃO A SECO
Fármaco;
Diluente;
Aglutinante;
Desintegrante;
Antiaderente/Deslizante/Lubrificante
Aglutinante
Celulose microcristalina
Lactose;
Dextrose;
Sacarose;
Sulfato de cálcio;
Polietilenogol 4000;
Trifosfato de cálcio.
26. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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GRANULAÇÃO A SECO
1. Influência na rigidez ou coesividade da granulação:
Rigidez
traduz a intensidade e a efetividade das forças coesivas
no interior dos grânulos
2) Máquinas utilizadas para a compactação:
Prensas hidráulicas
Máquinas de comprimir alternativas
Compactadores
de cilindros ou rolos lisos,
denteados
perfurados.
27. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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GRANULAÇÃO POR FUSÃO
PA hidratado --------∆-------- Pasta (crivo)
90-105° C
•Ácido Cítrico
•Bicarbonato de sódio
•Sulfato de Magnésio
•Misturas eutéticos.
28. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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COMPRIMIDOS
“Comprimidos são formas farmacêuticas sólidas contendo princípios
ativos normalmente preparados com auxilio de adjuvantes
farmacêuticos adequados (excipientes)”
29. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Vantagens dos comprimidos...
Elegância na apresentação, fácil uso, portáveis (aparência, forma, cor)
Podem apresentar vincos e gravações
Dosagem correta e alto grau de precisão
Praticidade na fabricação
Menor dispêndio e cuidados na aquisição de embalagens adequadas
Maior estabilidade em relação as outras formas
Maior facilidade em administrar fármacos insolúveis em água
Menor sensação de sabores e odores desagradáveis
Ser deglutido sem prolongado contato com a mucosa bucal
Permitem utilizar revestimentos externos
Permite o controle na liberação do fármaco
Menor volume quando comparado com outras formas (Facilidade de
armazenamento e distribuição)
Ter uniformidade de peso e de conteúdo
Manter sua qualidade durante todo o seu prazo de validade
Ser resistente a choques e abrasão
Apresentar boa liodisponibilidade
30. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Desvantagens dos comprimidos...
Difícil deglutição do comprimidos em idosos e crianças
Irritação local da mucosa gástrica (alguns fármacos)
Diminuição da biodisponibilidade
31. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Classificação ...
۞ Quanto a tecnologia de obtenção:
•Compressão direta
•Compressão direta com adição de adjuvantes
•Compressão com granulação prévia
•Seca
•Úmida
32. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Classificação ...
۞ Quanto ao emprego
Terapêutic
o
Direto
Indireto
interno
externo
Orais/bucais
Injetáveis (hipodérmicos)
Ex.hormônios, insulina
interno
externo
Efervescentes
Injetáveis extemporâneos
Dissolução extemporânea
Ex. KMnO4
Vaginais
33. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Classificação ...
۞ Quanto ao emprego
Químico
Análises
Depuração de águas
preparações de soluções tampões reagentes
Meios de diagnostico
34. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Tipos de comprimidos...
1. Comprimidos mastigáveis (ex.: antiácidos e vitaminas)
2. Comprimidos sublinguais (absorção rápida)
3. Comprimidos efervescente (reação: ácido cítrico + bicarbonato de sódio
em meio aquoso)
4. Comprimidos com multicamadas (incompatibilidade, liberação prolongada,
aparência)
5. Comprimidos revestidos por compressão (incompatibilidade)
6. Comprimidos revestidos com açúcar (mascarar odor e sabor, mascarar
falhas de processamento)
7. Comprimidos revestidos com polímeros
8. Comprimidos com revestimento entérico (liberação do fármaco no
intestino)
36. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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PESAGEM E
TAMIZAÇÃO DAS
MATÉRIAS-PRIMAS
MISTURA DAS
MATÉRIAS-PRIMAS
SECAGEM
COMPREÇÃO DOS
COMPRIMIDOS
MISTURA ÚMIDA
GRANULAÇÃO
ÚMIDA
CALIBRAÇÃO DO
GRANULO SECOMISTURA DO
LUBRIFICANTE
COMPRESSÃO
DIRETA
ADIÇÃO DE
AGLUTINANTE
COMPRESSÃO
VIA ÚMIDA
Vias de preparação de comprimidos ...
PRÉ-COMPRESSÃO
MOAGEM
COMPRESSÃO
VIA SECA
37. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Vias de preparação de comprimidos ...
Fármacos diretamente compressíveis
• Dose elevada,
• Não ser higroscópico;
• Boa qualidade de fluxo;
• Boa compressibilidade (nem muito duro, nem elástico)
• Coesão após compressão;
• Desintegrável
Ex.: urotropina, KCl, KBr, Clorato, Dicromato e permanganato de
potássio, NH4Cl, NH4I, NaCl, NaBr, Cicrato de sódio, ácido
bórico, Sulfato de zinco.
38. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Vias de preparação de comprimidos ...
Excipientes usados na Compressão direta
• Fluidez;
• Compressibilidade/compactibilidade
• Perfil de Pressão/dureza
• Fisiologicamente inerte;
• Compatível com o P.A.;
• Não alterar as propriedades físicas e/ou químicas durante a
compressão;
• Estável a O2, umidade e temperatura;
• Ausência de sabor e odor;
• Cor branca;
• Não influenciar a biodisponibilidade;
• Distribuição do tamanho das partículas similar ao P.A.;
• Preço baixo.
39. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Vias de preparação de comprimidos ...
Funções do Lubrificantes
Função realmente lubrificanteFunção realmente lubrificante
Reduzir a fricção no momento do deslizamentoReduzir a fricção no momento do deslizamento
das partículas e na interface entre o corpo dodas partículas e na interface entre o corpo do
comprimido e a parede da matriz, no momento dacomprimido e a parede da matriz, no momento da
formação deste e sua ejeção do interior do corpoformação deste e sua ejeção do interior do corpo
da matriz.da matriz.
Função anti-adesivaFunção anti-adesiva
Prevenir a adesão entre as superfíciesPrevenir a adesão entre as superfícies
Auxiliar de fluxoAuxiliar de fluxo
Aumenta o fluxo modificando a interação entre asAumenta o fluxo modificando a interação entre as
partículaspartículas
40. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Vias de preparação de comprimidos ...
Lubrificantes
Lubrificante Atividade
lubrificante
Atividade
anti-aderente
Atividade
deslizante
Estearatos metálicos Excelente Boa Pobre
Acido esteárico Boa Boa Nula
Silicas coloidais Nula Boa Excelente
Talco Pobre Excelente Boa
Amido Pobre Excelente Excelente
Estearato fumarato de
sódio
Exelente
(superior ao de
Mg)
Boa Boa
41. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Vantagens da granulação por via úmida
Vantagens da granulação por via seca
Aumenta o tamanho e a esfericidade das partículas (melhora a
coesão,uniformidade, densidade, fluxo e compressibilidade)
Reduz o ar incorporado nos pós
Reduz o nível de pó
Permite a adição de de soluções e suspensões
Baixa pressão de compressão
Produz boa distribuição e uniformidade de conteúdo
A taxa de dissolução dos fármacos insolúveis pode ser
aumentada devido às propriedades dos solventes e ligantes
adicionados
Economia em área, equipamentos e tempo
Menor número de operações e equipamentos para validar
Pode-se trabalhar com fármacos sensíveis a temperatura e
umidade
42. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
Etapas da Compressão
CompressãoCompressão
Redução do volume liquido de uma área pelaRedução do volume liquido de uma área pela
eliminação de espaços vazios e levando partículas aeliminação de espaços vazios e levando partículas a
um contato próximoum contato próximo
ConsolidaçãoConsolidação
Aumento da força mecânica ate a obtenção deAumento da força mecânica ate a obtenção de
interações interparticularesinterações interparticulares
Compactação =Compactação = compressãocompressão ++ consolidaçãoconsolidação
Papel das forças de compressãoPapel das forças de compressão
Primariamente aumentar as áreas interfaciais dePrimariamente aumentar as áreas interfaciais de
contato entre partículas, ou seja, levar as superfíciescontato entre partículas, ou seja, levar as superfícies
das partículas adjacentes a juntas apresentarem forçasdas partículas adjacentes a juntas apresentarem forças
de ação de superfície suficientes para se ligaremde ação de superfície suficientes para se ligarem
43. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
Ciclo de compressão
Maquina tipo “pica-pau” = 1 punção
49. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
Redução do tamanho das partículas
partículas não uniformes (problemas segregação)
surgimento de forças eletrostáticas inibe a completa mistura
mudanças no estado cristalino pode afetar a solubilidade
Mistura
Não homogênea distribuição do P.A. resulta em uma mistura
ineficiente ou inadequada.
Mistura excessiva de lubrificante reduz as taxas de dissolução e
afeta a compactação.
Granulação
Distribuição não homogênea dos ligantes e P.A. levam a um
material rico ou pobre.
Umidade residual pode levar a degradação do P.A.
Tamanho irregulares dos grânulos levam (e também grânulos
muito grandes ou muito finos) a problemas de compactação e ou
uniformidade.
Alguns problemas na produção de comprimidos...
50. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
Comprimidos
Irregular pressão de compactação afeta a dissolução
Dificuldade na alimentação e enchimento da matriz leva a
uniformidade de conteúdo baixo (Variação de peso).
Grande quantidade de lubrificante para facilitar a alimentação da
maquina reduz a taxa de dissolução.
Descoroação e laminação
Comprimidos sarapintados
Tamanho e distribuição do granulado antes da compressão
Escoamento deficiente
Mistura deficiente
Variação da dureza
Alteração dos punções
Impressão dupla
“Picking” e “sticking”
Revestimento
Uniformidade irregular ou um incompleto revestimento dos comprimidos leva a
diferentes modelos de dissolução.
Alguns problemas na produção de comprimidos...
51. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
Laminação ou descoroação (Capping) de comprimidos
“sticking”
53. Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
Variação no Peso
Variação na Dureza
Adesão as paredes da Matriz
Adesão aos Punções
Descabeçamentos
Variação no Tempo de Desintegração
Variação na Dosificação
Problemas na produção de comprimidos...
Comentar as possíveis Causas e as SoluçõesComentar as possíveis Causas e as Soluções