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DR. RINER PORLLES SANTOS
SERVICIO DE ENDOCRIINOLOGIA
HOSPITAL CARLOS LANFRANCO LA HOZ
Metas de Colesterol
LDL e Inhibidore...
Declaración de conflicto de intereses
Declaro no tener conflicto de interés financiero, intelectual, pertenencia, familiar...
Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators; Lancet. 2012 Aug 11; 380(9841):581-90
¿Hay evidencia de un beneficio...
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¿Hay evidencia de un beneficio...
Recomendaciones para análisis de lípidos como
objetivo de tratamiento en la prevención ECV
Eur Heart J 2011;32(14):1769-18...
Everett BM et al. N Engl J Med 2015;373:1588-1591.
Ensayos clínicos de medicamentos para bajar los
niveles de colesterol L...
Rosuvastatin, Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Concentrations,
and LDL Cholesterol Response: the JUPITER Tria...
Cannon CP et al. N Engl J Med 2015;372:2387-2397
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Terapias de lípidos alternativas que hay que añadir
a las estatinas en pacientes con alto riesgo vascular?
• Ezetimiba
• I...
Sterol
Regulatory Element
Binding Protein
 LDL-R
 PCSK9
Cholesterol
Lysosomal
degradation
LDL particles -
+
+
Apo B
Muta...
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9
Este gen codifica una convertasa de proproteína perteneciente a la proteinas...
Los LDLRs hepáticos desempeña un papel central
en la homeostasis del colesterol
Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci 1979;7...
La expresión del LDLR y PCSK9 son ambos up-regulado
cuando los niveles de colesterol intracelular son bajos
*[SREBP] = ste...
El reciclaje de LDLRs permite la liquidación
eficiente de las partículasv LDL-C
Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A....
Mecanismo de acción del PCSK 9
Brautbar A. Ballantyne C. Pharmacological strategies for lowering LDL cholesterol: statins
...
La variantes genéticas de PCSK9 demostraron su
importancia en la regulación de los niveles de LDL
Ganancia de función PCSK...
Farmacología:
• Anticuerpo monoclonal
humano que inhibe
PCSK9
• PCSK9 es una proteasa
que degrada los
receptores de LDL en...
Modo de acción de los anticuerpos
monoclonales anti PCSK9
Nature Reviews Drug Discovery 11, 817-819 (November 2012)
Drug name Companies Modality
Clinical
phase
Drug name
Alirocumab Regeneron/Sanofi Monoclonal antibody III
Alirocumab = REG...
EVOLOCUMAB
 La FDA aprobó Repatha de Amgen (evolocumab) para
su comercialización el 27 de agosto de 2015.
 La inyección ...
EVOLOCUMAB:
Estudios clínicos
de FASE III
Dadu, R. T. & Ballantyne, C. M. (2014) Lipid lowering with PCSK9
inhibitors
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Randomized Comparison of the Safety,
Tolerability, and Efficacy of Long-term
Administration of AMG 145: 52-Week
Results Fr...
OSLER Study Design
12-week studies:
MENDEL
(monotherapy)
LAPLACE-TIMI 57
(patients on statins)
GAUSS
(statin intolerance)
...
OSLER: LDL-C Goal Achievement
< 100 mg/dL
Evolocumab + SOC
SOC
LDL-C values by ultracentrifugation. SOC, standard of care
...
Alirocumab
El alirocumab (Praluent) fue aprobado por la FDA el
24 de julio del 2015 para uso adicional a la dieta y
terapi...
ALIROCUMAB:
Estudios clínicos
de FASE III
Dadu, R. T. & Ballantyne, C. M. (2014) Lipid lowering with PCSK9
inhibitors
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ODYSSEY LONG TERM
Alirocumab
(N=1550)
Placebo
(N=788)
P-value
Adjudicated major adverse CV
events in post hoc analysis
27 (1.7%) 26 (3.3%) 0...
American Journal of Cardiology DOI: (10.1016/j.amjcard.2015.10.021)
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Inhibidores de PCSK9

Futuras expectativas de los anticuerpos antimonoclonales inhibidores de PCSK9 sobre los niveles de Colesterol LDL
La FDA aprobó Repatha de Amgen (evolocumab) para su comercialización el 27 de agosto de 2015.
La inyección Repatha está indicado para su uso junto con la dieta y la terapia con estatinas máximo tolerado en pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH), la hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH) o enfermedad clínica aterosclerótica cardiovascular (ASCVD), tales como infartos de miocardio o desordenes cerebrovasculares, que requieren reducción adicional del colesterol LDL.
La dosis recomendada de Repatha para adultos es de 140 mg cada dos semanas o 420 mg una vez al mes.

El alirocumab (Praluent) fue aprobado por la FDA el 24 de julio del 2015 para uso adicional a la dieta y terapia máxima tolerada de estatinas en pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) o pacientes con enfermedad cardiovascular arteriosclerótica tal como ataques cardíacos o derrames cerebrales que requieran una disminución adicional del colesterol LDL.
Dosis inicial recomendada: 75 mg SC cada 2 semanas
Si el descenso de C-LDL es inadecuado, puede aumentarse a 150 mg cada 2 semanas

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Inhibidores de PCSK9

  1. 1. DR. RINER PORLLES SANTOS SERVICIO DE ENDOCRIINOLOGIA HOSPITAL CARLOS LANFRANCO LA HOZ Metas de Colesterol LDL e Inhibidores de PCSK9
  2. 2. Declaración de conflicto de intereses Declaro no tener conflicto de interés financiero, intelectual, pertenencia, familiar u otra circunstancia que pudiera afectar mi objetividad o independencia en el proceso o en una reunión, que afecte la percepción de los demás de su objetividad, o independencia. RINER PORLLES SANTOS
  3. 3. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators; Lancet. 2012 Aug 11; 380(9841):581-90 ¿Hay evidencia de un beneficio del tratamiento con estatinas en personas con bajo riesgo de enfermedad vascular? Conclusiones: En los individuos con riesgo a 5 años de los principales eventos vasculares inferiores a 10%, por cada 1 mmol de reducción / L en Colesterol LDL produce una reducción absoluta en los principales eventos vasculares de alrededor del 11 por 1000 más de 5 años. Este beneficio es muy superior a cualquier riesgo conocidos del tratamiento con estatinas. Según las directrices actuales, tales individuos no suelen ser considerados como adecuados para el tratamiento con estatinas para bajar el colesterol LDL. El presente informe sugiere, por tanto, que podría ser necesario reconsiderar estas directrices.
  4. 4. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators; Lancet. 2012 Aug 11; 380(9841):581-90 ¿Hay evidencia de un beneficio del tratamiento con estatinas en personas con bajo riesgo de enfermedad vascular?
  5. 5. Recomendaciones para análisis de lípidos como objetivo de tratamiento en la prevención ECV Eur Heart J 2011;32(14):1769-1818 Atherosclerosis 2011;217(1):3-46
  6. 6. Everett BM et al. N Engl J Med 2015;373:1588-1591. Ensayos clínicos de medicamentos para bajar los niveles de colesterol LDL de distintas de las estatinas solas y sus efectos sobre los eventos cardiovasculares
  7. 7. Rosuvastatin, Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Concentrations, and LDL Cholesterol Response: the JUPITER Trial Z. Awan, N.G. Seidah, J.G. MacFadyen, S. Benjannet, D.I. Chasman, P.M. Ridker, and J. Genest Clinical Chemistry 58:1 183–189 (2012) Figura 2. La rosuvastatina aumentó las concentraciones plasmáticas de PCSK9 en proporción a la magnitud de la reducción de LDL-C. (A), el porcentaje de cambio individual de LDL-C en respuesta a la rosuvastatina calificados por la magnitud del efecto. (B), el cambio correspondiente en las concentraciones de PCSK9 para cada sujeto del estudio calificados por la magnitud del cambio de LDL-C. (C), Cambios en PCSK9 clasificados según quintiles de cambio de LDL-C con la rosuvastatina. (D), el C-LDL cambio porcentual en la rosuvastatina se correlaciona significativamente con el cambio porcentual de PCSK9
  8. 8. Cannon CP et al. N Engl J Med 2015;372:2387-2397 a: Gruppo Italiano per lo Studio de lla Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI Prevenzione)27; b: Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial–Lipid Lowering Trial (ALLHAT-LLT)28; c: Assessment of Lescol in Renal Transplantation (ALERT)29; d: Lescol Intervention Prevention Study (LIPS)30; e: Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS)31; f: Cholesterol and Recurrent Events (CARE)32; g: Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID)33; h: Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER)34; i: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA)35; j: West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)36; k: Post–Coronary Artery Bypass Graft (Post CABG)37; l: Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)38; m: Heart Protection Study (HPS)2; and n: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)1.
  9. 9. Terapias de lípidos alternativas que hay que añadir a las estatinas en pacientes con alto riesgo vascular? • Ezetimiba • Inhibición CETP (Anacetrapib*, Evacetrapib*) • HDLs Reconstituidas • Moduladores de ApoA1 Reducir LDL-C Efecto Combinado LDL-C HDL-C Aumentar HDL-C *Clinical outcome trials ongoing • Inhibición de PCSK9 (Ac. Monoclonales*) • ApoB-100 oligonucleotidos Antisense • Niacina/Laropiprant Terapia con estatinas Modificado de Landmesser U. New concepts and guidelines in the management of LDL-c and CV Risk: Need for early intervention. PACE
  10. 10. Sterol Regulatory Element Binding Protein  LDL-R  PCSK9 Cholesterol Lysosomal degradation LDL particles - + + Apo B Mutaciones causantes de Hipercolesterolemia Familiar 1. Abnormal # or function of LDL-R 2. Defective apo B 3. PCSK9 overexpression 4. Abnormality of LDL adaptor protein (ARH) 5. Chol 7 alpha OH ase ↓ Cholesterol 7 alpha hydroxylase Statin 12 3 4 5 Hepatocito Bile
  11. 11. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Este gen codifica una convertasa de proproteína perteneciente a la proteinasa K subfamilia de la familia subtilasa secretora. Las mutaciones en este gen se han asociado con una forma de hipercolesterolemia familiar autosómica dominante (HCHOLA3). Dadu R., Ballantyne C. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors Nature Reviews Cardiology 11, 563–575 (2014)
  12. 12. Los LDLRs hepáticos desempeña un papel central en la homeostasis del colesterol Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci 1979;76:3330-3337. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547.
  13. 13. La expresión del LDLR y PCSK9 son ambos up-regulado cuando los niveles de colesterol intracelular son bajos *[SREBP] = sterol regulatory element-binding protein. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438. Dubuc G, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:1454-1459.
  14. 14. El reciclaje de LDLRs permite la liquidación eficiente de las partículasv LDL-C Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438.
  15. 15. Mecanismo de acción del PCSK 9 Brautbar A. Ballantyne C. Pharmacological strategies for lowering LDL cholesterol: statins and beyond .Nature Reviews Cardiology 8, 253-265 (May 2011)
  16. 16. La variantes genéticas de PCSK9 demostraron su importancia en la regulación de los niveles de LDL Ganancia de función PCSK9 = Menos LDLRs Pérdida de la función PCSK9= Más LDLRs
  17. 17. Farmacología: • Anticuerpo monoclonal humano que inhibe PCSK9 • PCSK9 es una proteasa que degrada los receptores de LDL en hepatocitos. • Receptores de LDL clara LDL circulante Brautbar, A Ballantyne C. Pharmacological strategies for lowering LDL cholesterol: statins and beyondNature Reviews Cardiology 8, 253-265 (May 2011)
  18. 18. Modo de acción de los anticuerpos monoclonales anti PCSK9 Nature Reviews Drug Discovery 11, 817-819 (November 2012)
  19. 19. Drug name Companies Modality Clinical phase Drug name Alirocumab Regeneron/Sanofi Monoclonal antibody III Alirocumab = REGN727 y SAR236553 Evolocumab Amgen Monoclonal antibody II Evolocumab= AMG145 LGT209 Novartis Monoclonal antibody II LGT209 RG7652 Roche/Genentech Monoclonal antibody II RG7652 RN316 Pfizer Monoclonal antibody II RN316 BMS-962476 Bristol-Myers Squibb Adnectin I BMS-962476 ALN-PCS Alnylam RNA interference I ALN-PCS ISIS-405879/BMS- 844421 Isis/Bristol-Myers Squibb Antisense Discontin ued ISIS-405879/BMS- 844421 Modificado de Nature Reviews Drug Discovery 11, 817-819 (November 2012)
  20. 20. EVOLOCUMAB  La FDA aprobó Repatha de Amgen (evolocumab) para su comercialización el 27 de agosto de 2015.  La inyección Repatha está indicado para su uso junto con la dieta y la terapia con estatinas máximo tolerado en pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH), la hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH) o enfermedad clínica aterosclerótica cardiovascular (ASCVD), tales como infartos de miocardio o desordenes cerebrovasculares, que requieren reducción adicional del colesterol LDL.  La dosis recomendada de Repatha para adultos es de 140 mg cada dos semanas o 420 mg una vez al mes. Clinical Briefing Document Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting Repatha® (evolocumab) subcutaneous injection June 10, 2015
  21. 21. EVOLOCUMAB: Estudios clínicos de FASE III Dadu, R. T. & Ballantyne, C. M. (2014) Lipid lowering with PCSK9 inhibitors Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2014.84
  22. 22. Randomized Comparison of the Safety, Tolerability, and Efficacy of Long-term Administration of AMG 145: 52-Week Results From the OSLER Study Michael J Koren1, Robert P Giugliano2, Frederick Raal3, David Sullivan4, Michael Bolognese5, Gisle Langslet6, Fernando Civeira7, Ransi Somaratne8, Patric Nelson8, Thomas Liu8, Rob Scott8, Scott M Wasserman8, Marc S Sabatine2 for the OSLER Investigators 1Jacksonville Center for Clinical Research, Jacksonville, FL; 2TIMI Study Group/ Cardiovascular Division, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA; 3Carbohydrate & Lipid Metabolism Research Unit, Division of Endocrinology & Metabolism, Department of Medicine, University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa; 4Department of Clinical Biochemistry, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, Australia; 5Bethesda Health Research Center, Bethesda, MD; 6Lipid Clinic, Oslo University Hospital, Oslo, Norway; 7Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Spain; 8Amgen, Thousand Oaks, CA November 19, 2013, Session CS.03 American Heart Association Scientific Sessions, Dallas, TX
  23. 23. OSLER Study Design 12-week studies: MENDEL (monotherapy) LAPLACE-TIMI 57 (patients on statins) GAUSS (statin intolerance) RUTHERFORD (Familial hyper- cholesterolemia) Randomization2:1 Evolocumab + Standard of Care N = 736 Standard of Care N = 368 Evolocumab + Standard of Care EndofStudy Year 1 Years 2–5 End of parent study / Day 1 OSLER Week 4 8 12 Q4W 52 Blinded Stabilization Period Unblinded Lipid Treatment Q4W • Effects on LDL-C over 1 year • Safety and Tolerability Primary Objectives: Visits* Q4W, every 4 weeks. * Patients in the evolocumab + SOC group had in-person visits every 4 weeks. Patients in the SOC group had in-person visits at week 4, then every 3 months, with telephone visits every 4 weeks.
  24. 24. OSLER: LDL-C Goal Achievement < 100 mg/dL Evolocumab + SOC SOC LDL-C values by ultracentrifugation. SOC, standard of care < 70 mg/dL ProportionofPatients,%ProportionofPatients,%
  25. 25. Alirocumab El alirocumab (Praluent) fue aprobado por la FDA el 24 de julio del 2015 para uso adicional a la dieta y terapia máxima tolerada de estatinas en pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) o pacientes con enfermedad cardiovascular arteriosclerótica tal como ataques cardíacos o derrames cerebrales que requieran una disminución adicional del colesterol LDL. Dosis inicial recomendada: 75 mg SC cada 2 semanas Si el descenso de C-LDL es inadecuado, puede aumentarse a 150 mg cada 2 semanas FDA ADVISORY COMMITTEE BRIEFING DOCUMENT PRALUENT (alirocumab) ENDOCRINOLOGIC AND METABOLIC DRUGS ADVISORY COMMITTEE MEETING DATE: JUNE 9, 2015
  26. 26. ALIROCUMAB: Estudios clínicos de FASE III Dadu, R. T. & Ballantyne, C. M. (2014) Lipid lowering with PCSK9 inhibitors Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2014.84
  27. 27. ODYSSEY LONG TERM
  28. 28. Alirocumab (N=1550) Placebo (N=788) P-value Adjudicated major adverse CV events in post hoc analysis 27 (1.7%) 26 (3.3%) 0.02 Death from CHD 4 (0.3%) 7 (0.9%) 0.26 Nonfatal MI 14 (0.9%) 18 (2.3%) 0.01 Fatal or nonfatal ischemic stroke 9 (0.6%) 2 (0.3%) 0.35 Adverse effects: • General allergic reaction • Injection site reaction • Myalgia • Neurologic event 156 (10.1%) 91 (5.9%) 84 (5.4%) 65 (4.2%) 75 (9.5%) 33 (4.2%) 23 (2.9%) 35 (4.4%) 0.71 0.10 0.006 0.83 Robinson JG, et al. N Engl J Med. 2015;372:1489-99
  29. 29. American Journal of Cardiology DOI: (10.1016/j.amjcard.2015.10.021) Copyright © 2015 The Authors Terms and Conditions
  30. 30. GRACIAS
  • JosManuelRamiroLozano

    Jan. 21, 2017
  • CuevaParra

    Dec. 2, 2016
  • AlejandraFernndez7

    Jun. 27, 2016

Futuras expectativas de los anticuerpos antimonoclonales inhibidores de PCSK9 sobre los niveles de Colesterol LDL La FDA aprobó Repatha de Amgen (evolocumab) para su comercialización el 27 de agosto de 2015. La inyección Repatha está indicado para su uso junto con la dieta y la terapia con estatinas máximo tolerado en pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH), la hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH) o enfermedad clínica aterosclerótica cardiovascular (ASCVD), tales como infartos de miocardio o desordenes cerebrovasculares, que requieren reducción adicional del colesterol LDL. La dosis recomendada de Repatha para adultos es de 140 mg cada dos semanas o 420 mg una vez al mes. El alirocumab (Praluent) fue aprobado por la FDA el 24 de julio del 2015 para uso adicional a la dieta y terapia máxima tolerada de estatinas en pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) o pacientes con enfermedad cardiovascular arteriosclerótica tal como ataques cardíacos o derrames cerebrales que requieran una disminución adicional del colesterol LDL. Dosis inicial recomendada: 75 mg SC cada 2 semanas Si el descenso de C-LDL es inadecuado, puede aumentarse a 150 mg cada 2 semanas

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