Apresentação sobre o cenário de API no Brasil e as consequencias e dificuldades na redefinição do material de partida em DMFs

1. IFA X RDC 53/2016 E RDC 73/2016
14 de Setembro de 2016
Set/2016

2. Business or Operating Unit/Franchise or Department
AGENDA
NT 06/2015 – material de partida
Timeline dos guias globais
FDA Guidance (cancelado em 2006)
ICH Q7
ICH Q11
EMA reflection paper on starting material
Dificuldades com a necessidade de redefinição

3. Business or Operating Unit/Franchise or Department
ANVISA – DEFINIÇÃO DE MATERIAL DE PARTIDA
RDC 57/2009 e NT 06/2015
Substância quimica usada na fabricação do IFA que é
incorporada como um fragmento estrutural significativo.
O material de partida tem denominação, estrutura
química, propriedades físico-quimicas e perfil de
impurezas bem definidos

4. Business or Operating Unit/Franchise or Department
MP para
síntese
Intermediários
de reação
Material de
partida
Intermediário
do IFA
Intermediário
final do IFA
IFA final
Informação
completa do IFA
Requerimentos de
BPF
Definidos no
DMF/registro
Material de partida no ambiente GMP

5. Business or Operating Unit/Franchise or Department
GUIAS GLOBAIS
BUSINESS USE ONLY 5
Material de partida
2004
FDA
2012
ICH Q11
2014
EMA
reflection
paper
2015
ANVISA
NT
06/2015
2000
ICH Q7

6. Business or Operating Unit/Franchise or Department
ICH Q7
“An “API starting material” is a raw material, intermediate, or an API that is used in the
production of an API and that is incorporated as a significant structural fragment into the
structure of the API. An API starting material can be an article of commerce, a material
purchased from one or more suppliers under contract or commercial agreement, or
produced in-house. API starting materials normally have defined chemical properties and
structure.”
 Não descreve a necessidade de multiplos passos relevantes separando o material de partida do IFA;
 Guia em vigor até lançamento do ICH Q11 (maio/2012): Descreve que materiais comercialmente disponíveis podem ser
considerados materiais de partida – Conceito usado pelas empresas até então;
2000
ICH Q7

7. Business or Operating Unit/Franchise or Department
FDA GUIDELINE – GUIDANCE FOR INDUSTRY
– DRUG SUBSTANCE - CMC
Guia de 2004 (cancelado em 2006) estabeleceu os seguintes requerimentos
para os materiais de partida:
 Incorporado como um elemento estrutural importante;
 Disponível comercialmente
 Nome, estrutura química, características físicas e perfil de impurezas bem definido;
 Propinquidade – número de etapas entre MP e o IFA “adequado”
 Isolável e purificado
 Discussão do “carry over de impurezas”
 Complexidade da estrutura
2004
FDA

8. Business or Operating Unit/Franchise or Department
ICH Q11 – DEVELOPMENT AND MANUFACTURE OF DRUG SUBSTANCES
Rota de síntese do IFA é definida pela inclusão do material de partida no processo;
A partir da inclusão do material de partida se aplica a necessidade de BPF (efetivamente à
fabricação do IFA);
Deve ser uma substância de propriedades e estrutura química bem definida – não um intermediário
não isolável;
Deve conter um fragmento estrutural significativo do IFA – diferenciação de agentes de
esterificação, formação de sal e outros reagentes do processo;
Produtos químicos com mercado não farmacêutico existente (commodities por exemplo) não
precisam ser justificados para serem escolhidos como material de partida;
Passos da etapa de fabricação que impactam o perfil de impurezas devem estar descritas no
processo de fabricação;
Etapas anteriores ao MP podem ser descritas mas não devem ser de relevância regulatória
2012
ICH Q11

9. Business or Operating Unit/Franchise or Department
EMA REFLECTION PAPER ON STARTING MATERIAL
Etapas críticas que devem fazer parte da rota de síntese do IFA (i.e: devem estar definidas após a
escolha do material de partida)
 Etapas que envolvam formação ou eliminação de impurezas importantes;
 Etapas que introduzem características chave da estrutura do IFA por exemplo, grupos funcionais
chave ou estereoquímica;
 Etapas do controle da estequiometria, temperatura, pH ou outras variáveis é crucial para a
qualidade do IFA;
 Etapas que utilizam ou geram compostos genotóxicos;
 Etapas que empregam solventes classe I ou metais tóxicos;
 Transformações químicas complexas onde variáveis múltiplas podem impactar a reação
(reagentes, catalisadores ou solventes múltiplos);
 Etapa final de purificação;
Quando o material de partida tem monografia na EP ou quando o fabricante do IFA demonstra
cumprir com a monografia do IFA, o material de partida não necessita ser justificado além do
próprio IFA ou do material já presente na farmacopeia;
Se o material de partida for um IFA com comercialização já aprovada na Europa, não há
necessidade de justificativa para sua escolha;
2014
EMA
reflection
paper

10. Business or Operating Unit/Franchise or Department
NT 06/2015 – MATERIAL DE PARTIDA
Responsabilidade pela definição: Fabricante do IFA
Expectativa de “várias” etapas de síntese entre o material de partida e o IFA;
 Excepcionalmente aceito “poucas” etapas na rota de síntese – Evidência de que não tem
interferência na qualidade do IFA;
Justificativa para a definição deve envolver a capacidade de se detector uma impureza e seus
derivados, presents no material de partida, são removidas ou são detectadas em um nível
aceitável no IFA;
 Deve-se descrever ond as impurezas são formadas, removidas ou se permanecem no processo e
então se estabelece o perfil de impurezas (diferente do perfil de degraação, que é verificado no
IFA final por estudos de degradação forçada e estabilidade – RDC 45/2012.
Disponibilidade comercial por si só não é uma justificativa aceitável;
 Commodity de outros mercados é usualmente aceitável;
É aceitável que se tenha multiplos Fornecedores de material de partida (ou diferentes rotas de
síntese) desde que se demonstre que cada um tem atributos de qualidade adequados para o
IFA;
2015
ANVISA
NT 06/2015

11. Business or Operating Unit/Franchise or Department
Devem ser caracterizados e possuir especificações completes e métodos
analíticos adequados para seu controle;
 Principalmente impurezas, solventes, reagentes e catalizadores
Deve-se ter completo conhecimento do processo de síntese do IFA (a partir da
inclusão do material de partida) e deve conhecer todas as alterações propostas
(qualificação robusta do fornecedor);
 Informação completa sobre os fabricantes do material de partida;
 Fluxo descrevendo os materiais de partida (relevantes do ponto de vista regulatório);
Depois da aprovação, qualquer mudança na rota de síntese que envolva a
redefinição do material de partida deve ser re-submetida para avaliação;
 RDC 73/16: Alteração 1B – substituição ou inclusão de novo fabricante do IFA: Pode ser necessário inclusive
estudo de bioequivalência, dependendo do tipo de alteração;
 Produtos já comercializados: Fabricante do IFA/material de partido já definido e aprovado pela ANVISA;
2015
ANVISA
NT 06/2015
NT 06/2015 – Material de partida

12. Business or Operating Unit/Franchise or Department
MATERIAL DE PARTIDAResumo das informações em comum entre todos os guias
Introdução representa a necessidade de cumprir com BPF e define a rota de
síntese/processo de fabricação do IFA;
Deve ser definido pelo fabricante do IFA;
Deve ter síntese definida e (mesmo que não relevante do ponto de vista
regulatório) deve ter etapas críticas descritas no dossiê;
Deve ter propriedades e qualidade bem definida e perfil de impureza
entendido e controlado;
Deve ser diferenciado de outros reagentes/solventes (fragmento estrutural
significativo do IFA);
Pode possuir mais de um fornecedor e mesmo com rotas diferentes desde que
estes sejam qualificados e que seus processos cumpram individualmente com os
requisitos anteriores

13. Business or Operating Unit/Franchise or Department
DIFICULDADES:Exigências para redefinição de material de partida para produtos que já
estão no mercado em fase de pós registro
➢Dados (sigilosos) sobre as rotas de síntese para redefinição
➢Ambiente GMP para etapas que até então não eram relevantes do ponto de vista
regulatório;
➢As empresas “desconhecem” o fabricante do IFA:
 Pode gerar necessidade de novos estudos em caso de redefinição (exemplo novos estudos de estabilidade, perfil ou
até bioequivalência) que pode ocasionar ruptura de fornecimento do produto;
 Inabilidade de cumprir com o cronograma da RDC 53/2016 que solicita que um estudo seja realizado para cada
fabricante de IFA
➢Aumento no número de fabricantes:
 impacto direto no número e na complexidade das petições de alteração pós registro em consideração às necessidades
da RDC 73/2016.
 Dificuldade na comparação para avaliação de risco do PATE já que a informação nova (redefinição) é diferente da
informação registrada (que muitas vezes se desconhece por não ter sido de relevância regulatória anteriormente);
 Aumento na carga de trabalho das empresas e da ANVISA, especialmente com as novas necessidades da RDC
73/2016
➢A empresa pode não ter mais o contato dos fabricantes anteriores do material de partida
(por não serem até então relevantes do ponto de vista regulatório);

14. Thank you