Hiperlipidemias genéticas

S
Dislipidemias primarias
J. Carlos Morales Oyervides
R3 Endocrinología
Agosto 2014

Introducción
S Las hiperlipemias constituyen una de las patologías más
importantes.
S Relación directa con patología coronaria.
S Concentración de Colesterol, Triglicéridos o ambos elevados
de acuerdo a los valores normales de población general.
S Se dividen en forma general: Primarias y secundarias.
S Clasificación: 1963 – Fredrikson: En 6 grupos de acuerdo a
lipoproteína y lípido aumentado. Modificada por la OMS en
1970.

Clasificación de las
lipoproteínas de Fredrikson
Fenotipos Lipoproteína
elevada
Colesterol Triglicéridos
I Quilomicrones Normal Muy elevados ( >
1000 mg/dL)
IIa LDL Elevado ( > 300
mg/dL)
Normales
IIb LDL y VLDL Elevado Elevados
III IDL Elevado Elevados (300 – 500
mg/dL)
IV VLDL Normal Elevados (200 –
1000 mg/dL)
V Quilomicrones y
VLDL
Normal Muy elevados ( >
1000 mg/dL)
Lluìs Masana and Col. Consenso de expertos sobre la detección y el manejo de hipercolesterolemia famiiar.
Clin invest Arterioscl. Septiembre 2013. 25/4)

Clasificación de las
hiperlipidemias secundarias
• Deficiencia de LPL, Deficiencia de Apo CII, Familiar, Disbetalipoproteinemia.
• Familiar, Defecto de Apo B100, Poligenica, Sitoesterolemia.
• Hiperlipidemia familiar combinada y disbetalipoproteinemia.
• Hipoalfalipoproteinemia familiar, Mutaciones Apo AI, deficiencia de LCAT y deficiencia de
ABCAI

Hipercolesterolemia

Hipercolesterolemia Familiar
¨Trastorno genético AD del metabolismo de
las LP caracterizado por concentraciones
plasmáticas muy altas de colesterol unido a
LDL, xantomas tendinosos y un riesgo muy
alto de enfermedad coronaria prematura¨

Hipercolesterolemia familiar
S Penetrancia de la HF es próxima al 100%.
S Causados por mutaciones en:
S LDLR, 19p13.1-13.3 (52 – 76%)
S Apolipoproteína B, cromosoma 2 (2 - 10%)
S Gen Proproteína convertasa subtilisina/Kexina tipo
9(PCSK9) (2%)
S 20 – 40% de los sujetos de HF no presentan mutaciones
en estos 3 genes. (Poligénicas).

HF: Prevalencia

Relación edad/LDL para
desarrollo de ECV prematura
Allan D. Sniderman and Col. The severe hypercholesterolemia phenotype. Journal of the American College of
Cardiology. January 2014. Vol. 63. No. 19

LDLr, Apo B y PCSK9.
• Mutaciones en el gen LDLR
• 85 a 90% de casos de
HF..
• Mutación en Apo B.
• Mutación en PCKS9.
• Autosómicas recesivas:
• Muy raras.
• Defecto en LDLR
proteína relacionada
tipo 1.
• Beta – sitosterolemia.

Mutaciones Funcionales de
HF en el LDLR
S Clase 1: Alelos nulos (Proteína no funcional).
S Clase 2: Alelos defectuosos ( Transporte del RE y Golgi)
S Clase 3: Alelos defectuosos (Se sintetiza, transporta, no se une a
LDL).
S Clase 4: Alelos defectuosos (Internalización del complejo LDL –
LDL r)
S Clase 5: Alelos defectuosos (LDLr no son capaces de liberar las
partículas de LDL en los endosomas por lo que se impide el
reciclamiento).

Cromosoma 19p13.2
18 exones
Proteína de 839
aminoácidos
Gen y proteína del LDLr

Causas genéticas de
Hipercolesterolemia
I. Defectos Moleculares en la vía del receptor LDL.
I. Deleción, contrasentido, sin sentido e inserción que afectan el LDLR
( > 1600 mutaciones). Locus 19p13.2
II. Mutaciones en APOB ( más frecuente en posición 3,500). Locus
2p24.
III. Ganancia de función en PCSK9 (causa reducción de LDLr en
superficie celular). Locus 1p32
IV. Mutaciones en LDLR proteína accesoria tipo 1 (causa una
inadecuada colocación del LDLr en la membrana).
II. Hipercolesterolemia poligenica.
III. Otras monogenicas, epigeneticas y no genéticas.

Manifestaciones clínicas
S HF se sospecha clínicamente por 5 criterios mayores:
1. Historia familiar de ECV prematura.
2. ECV temprana en el caso índice.
3. LDL .
4. Xantomas tendinosos.
5. Arco corneal.
S HF He se sospecha cuando LDL en adultos es > 190 mg/dl y >
160 mg/dl en niños.
S HF Ho se debe sospechar cuando niveles de LDL > 400 mg/dL.
S Sospechar cuando 2 o mas familiares de 1er grado tienen LDL 
o cuando se identifican casos pediátricos.

Criterios diagnósticos de la
hipercolesterolemia familiar
S Los índices más utilizados son los de la red de unidades de
lípidos de Holanda, los índices MedPed y del registro de Simon
Broome.
S El más utilizado es el DLCN (Dutch Lipid Clinic Network).
S El MedPed y el Simon Broome son de interés dado que
ofrecen unos valores de corte de colesterol total o LDL.
S El estudio ecográfico de tendones de Aquiles facilita la
detección de xantomas tendinosos que no se perciben
mediante exploración manual.
Clínico Bioquímic
o
Genético

Criterios diagnósticos de la
Dutch Lipid Clinic Network para
la HF.
8 puntos: Diagnóstico cierto.
6 – 7 puntos: Probable.
3 – 5 puntos: Posible.
< 3 puntos: Improbable.
Clin invest Arterioscl. Septiembre 2013. 25/4)c

Criterios de diagnóstico para HF
del Registro Simon Broome
A. Niveles de colesterol en plasma:
Colesterol Total: > 290 mg/dL (adultos) o > 260 mg/dL (<16 años)
c-LDL: > 190 mg/dL (adultos) o > 154 mg/dL (<16 años)
B. Xantomas tendinosos en los pacientes o en los familiares de primer o segundo grado†
C. Mutación del gen LDLR u otro relacionado con HAD.
D. Historia familiar de infarto agudo al miocardio antes de la edad de
• 50 años, en familiar de primer o segundo grado†
• 60 años, en familiar de primer grado
E. Historia familiar de niveles de colesterol total en plasma:
> 290 mg/dL en familiar de primer o segundo grado
†Primer grado: padre, hijo o hermano; segundo grado: abuelo, nieto, sobrino o medio hermano. HAD:
Hipercolesterolemia Autosómica Dominante. Diagnóstico definitivo: A + B o C, probable: A + D o A + E

Criterios diagnósticos para HF
MEDPED
Niveles de c-LDL (mg/dL) para el diagnóstico de HF en los familiares del caso índice, con
98% de especificidad, por el grado de parentesco
Grado de parentesco con el caso índice c-LDL para población
generalEdad (años) Primero* Segundo† Tercero‡
< 18 155 165 170 200
18–29 170 180 185 220
30–39 190 200 210 240
≥40 205 215 225 260
*Padre, hijo o hermano; †abuelo, nieto, sobrino o medio hermano. ‡bisabuelo, primer
primo, bisnieto.

Variabilidad entre diagnóstico
clínico y genético
S Solo en aproximadamente el 60% de
los pacientes etiquetados como HF
cierta (DLCN > 8) se detecta una
mutación responsable del trastorno.
(Forma poligénica).
S DLCN < 3, como parte de un cribado
familiar, hasta el 16% muestran
mutaciones.
S Investigarse otro tipo de factores de
riesgo cardiovascular.
S Lp a elevadas se ha asociado a un
riesgo superior.

Arteriosclerosis subclínica
S Índice tobillo – brazo o índice
de Yao: Relación entre la
presión arterial a nivel maleolar
y la presión arterial en el brazo.
S ITB 0.9 – 0.7: Leve, 0.69 –
0.40: Moderada, < 0.4: Severa.
S Grosor intima-media
carotidea

¿A quienes realizar tamizaje?
1. Familiares de 1er grado de pacientes diagnosticados de HF.
2. Pacientes con historia familiar de cardiopatía isquémica
precoz.
3. Pacientes con historia personal de cardiopatía isquémica
precoz.
4. Cifras de LDL > 190 mg/dL o > 160 mg/dL en niños.
5. Detección de arco corneal antes de los 45 años.
6. Presencia de xantomas tendinosos.

Estratificación de riesgo en
pacientes con HF

Recomendaciones
internacionales sobre manejo
de HF

Tratamiento intensivo mejora
mortalidad CV.
• 48% sin ECV y 25% px con ECV establecida.
•  LDL de (614.8 ± 150.8 mg/dL) a (452.4 ± 131.5 mg/dL)

Tratamiento intensivo mejora
mortalidad CV.

Tratamiento actual para HF
S AHA/ACA todos aquellos pacientes con HF y LDL > 190
mg/dL. ( niños mayores de 10 años).
S Se estima que la HF solo se diagnóstica en 20% de los
pacientes y de estos; < 10% logran metas de LDL.
S Iniciar tx farmacológico junto con cambios estilo de vida,
ejercicio, evitar tabaquismo.
S Dieta baja en grasas saturadas, azucares refinados, colesterol,
rica en fibra, kcal de acuerdo a peso.

Metas del tratamiento
 50% de LDL basal, estatinas de dosis
moderada a alta.
• LDL < 135 mg/dL en niños, < 100 mg/dL en
adultos y < 70 mg/dL con FRCV.

Algoritmo de tratamiento en
pacientes con HF.
 55 – 60%
LDL.
 20 – 30%
LDL.
 60 –
70%
LDL.
 en 2
semanas.

Terapias recién aprobadas para
HF Ho
S Aprobadas recientemente por la FDA como drogas huérfanas
para disminución de LDL en pacientes con HFHo.
S El inhibidor microsomal de la proteína de transferencia de
triglicéridos: Lomitapide (Juxtapid).
S El Oligonucleótido antisentido que inhibe la formación de Apo
B: Mipomersen (Kynamro).
S No aprobado para otras dislipidemias por riesgo de
hepatotoxicidad y esteatosis hepática.

Lomitapide y Mipomersen

Lomitapid
S Inhibición de MTP  la secreción de
quilomicrones y VLDL y también la producción de
LDL.

Eficacia y seguridad de Lomitapide
en pacientes con HFHo
S Ensayo clínico, no cegado, incluyó 29 pacientes con HFHo y se dio
tratamiento por 26 semanas con dosis escalada de 5 a 60 mg/día
(seguimiento 78 semanas por seguridad)
S 23 pacientes completaron el estudio a una dosis media de 40 mg/día.
S LDL Basal: 336 mg/dL, tratamiento preexistente:
S Estatinas 93%, otras drogas 79% y aféresis 62%.
S LDL  50% a la semana 26, 44% a la semana 52 y 38% a la semana 78.
S 17% (5) descontinuaron tx por síntomas GI (nausea y diarrea), 13.8% (4)
elevaron ALT y AST > 5 veces y 34% (10) elevaron ALT 3 veces.
S Grasa hepática aumento de 1% a 6%.

Mipomersen
• Oligonucleotido
antisentido que se fija a
mRNA, ocasionando la
degradación y por lo tanto
reduciendo la síntesis de
ApoB100.
• Inhibe la síntesis de VLDL
y disminuye la
concentración plasmática
de VLDL y LDL.
• Reduce de forma eficaz la
LpA de 21 a 39% en
pacientes con HFHo.

Efecto del Mipomersen en LDL
S El ensayo clínico HoFH, aleatorizado, doble ciego, placebo
controlado, incluyo 51 pacientes con HoFH.
S La mayoría de los pacientes en tratamiento con estatinas.
S Placebo: LDL 402 – 390 mg/dl en 26 semanas.
S Mipomersen: LDL 440 – 324 mg/dl en 26 semanas.
S Efectos secundarios: Eritema, dolor, sensibilidad, prurito en
sitio de aplicación.
S Elevación de TGO y TGP 3 – 5 veces: 8 – 12%
S Esteatosis hepática: 10%.
Lluìs Masana and Col. Consenso de expertos sobre la detección y el manejo de hipercolesterolemia familiar.

Inhibidores PCSK9

Situaciones especiales
• Dieta y tx trastorno metabólico. Esteroles vegetales. Iniciar tx después de
10 años.
• Suspender estatinas, ezetimiba. Utilizar resinas de intercambio.
Contraindicado en hipertrigliceridemia > 300 mg/dL
• Muy alto riesgo: LDL < 70 mg/dL.

Hipercolesterolemia
Sitoesterolemia

Sitoesterolemia
(Fitoesterolemia)
S Trastorno AR raro, caracterizado por un aumento en la
absorción intestinal y disminución en la excreción biliar de
esteroles vegetales.
S Mutación en el dominio de unión a ATP, subfamilia G5 o G8.
S Xantomas, ateroesclerosis acelerada y fitoesteroles
plasmáticos elevados.
S Pueden también tener LDL elevado por absorción de
colesterol.
Joong Heum Park and Col. Sitosterolemia presenting with severe hypercholesterolemia and intertrigninus
xanthomas in a breastfed infant. J. Clind Enocrin Mett. May 2014

Fitoesterolemia: Clínica
• Xantomatosis raramente se
observa y cuando se
presenta hay que sospechar
HF Ho o HF AR.
• Xantomas intertriginosos
es un tipo rara de xantomas
y ha sido reportado como
patognomónico.
• Sospechar cuando
responden adecuadamente
a dieta y a colestiramina.

Curva relación entre
colesterol/Tiempo
• La ingesta diaria de
fitoesteroles va de 150 –
450 mg/día. (< 5%) se
absorbe.
• Asiáticos: Mutaciones
ABCG5.
• Americanos: Mutaciones
ABCG8
• Heterocigotos son
asintomáticos, con
sitoesterol plasmático
levemente aumentado.

Hipertrigliceridemia
Familiar, deficiencia de LPL,
deficiencia de APO CII,
disbetalipoproteinemia.

Hipertrigliceridemia
S La hipertrigliceridemia severa y muy severa incrementan
el riesgo de pancreatitis. (leve-moderada riesgo CV)
S La mayoría de los casos de hipertrigliceridemia
secundaria son de causa poligenica ( > 30 genes).
S Las causas monogenicas es por mutación en gen: LPL,
APOC2, APOA5, LMF1, GPIHBP1 y GPD1.
LPL: Lipoproteína Lipasa, LMF1: Factor de maduración de lipasa tipo 1, GPIHBP1: Proteína 1 fijadora de lipoproteínas de
alta densidad enlazada al glucosilfosfatidilinositol, GPD1: Glicerol 3 fosfato deshidrogenasa tipo 1.
Robert A Hegele and Col. The polygenic nature of hypertriglyceridaemia. Lancet Diabetes Endocrinology. Dic
2013.

Causas de hipertrigliceridemia
2013.

Hipertrigliceridemia:
Severidad.
Lars Berglund, and Col. Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia: An Endocrine Society Clinical
Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9)

Hipertrigliceridemia:
Monogenica y Multigenica
2013.

Fisiopatología
Osswald Quehenberger, PhD. The Human Plasma Lipidome. N ENGL J MED. 2011,
365;19

Rol de las Apolipoproteinas
M Irschad and R Dubey. Apolipoproteins and their role in different clinical conditions. Indian Journal of
Biochemistry. 2005 Vol 42.

Hipertrigliceridemia familiar

Síndrome quilomicronemia
• Liberación de AGL y lisolecitina de quilomicrones, que exceden la capacidad de
la albumina.
• Asociada a comorbilidad: DM2 no tratada o drogas que  TAG

Hipoalfalipoproteinemia
familiar con
hipertrigliceridemia
• Asociado a mortalidad CV temprana.
• Deficiencia de Apo AI, LCAT y enfermedad de Tangier.
• La elevación de TAG es de leve a moderada.

Causas hereditarias de HDL
bajo
Amelia Carro y Col. HDL C bajo, mas allá de la aterosclerosis. Cardiocore. 2011; 46(3)

Disbetalipoproteínemia
• Falta de recaptura hepática en las lipoproteínas que contienen APOE y disminución en la
conversión de VLDL-IDL a LDL.
• HFHe, hipotiroidismo.

Tratamiento
• Dieta
• Ejercicio.
• Farmacológico:
• Fibratos
• Omega 3
• Niacina.

Tratamiento
2013.

Dieta y Ejercicio
• Evitar el consumo de bebidas con fructuosa o sacarosa. Así como los carbohidratos
con alto índice glucémico.
• La combinación de ejercicio aeróbico y resistencia ha mostrado ser superior en 
TAG que el ejercicio aeróbico solo.

Fibratos
Fibratos
 30 – 50% TAG.
Riesgo de pancreatitis
Llevar a menos de 1000 mg/dL TAG.
Farmacodinamia
 oxidación de ácidos grasos,  LPL y 
ApoCIII
Efectos adversos
GI, incidencia de litiasis biliar.
Consideraciones especiales
Fenofibrato menor riesgo de miopatía con uso
de estatina y gemfibrozil uso en embarazo.
LarsBerglund,andCol.Evaluationandtreatmentofhypertriglyceridemia:AnEndocrineSocietyClinical
PracticeGuideline.JClinEndocrinolMetab,2012,97(9)

Niacina
• 500 – 2000 mg,  TAG 10 – 30%,  HDL 10 – 40%
 LDL 5 – 20%
• Contribuye a liberación de PG D2 de la piel: Vasodilatación
• Eritema facial, hepatotoxicidad, intolerancia glucosa,
hiperuricemia

Ácidos grasos Ω3
S EPA (acido eicosapentanoico) y DHA
(docosahexaenoico) disminuyen los triglicéridos en
ayuno y postprandial.
S 3-4 g de EPA más DHA se necesitan para disminuir TAG
20 – 50%.
S Considerarse para disminuir hipertrigliceridemia severa.
S El consumo de alimentos ricos en ácidos omega 3 tiene
casi el mismo efecto que con suplementos.Lars Berglund, and Col. Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia: An Endocrine Society Clinical

Conclusiones
1. Aunque las hiperlipidemias genéticas son causas raras en las dislipidemias, se debe
sospechar su presencia en pacientes según antecedente familiar y perfil lipídico así
como con los criterios DLCN.
2. Tener en cuenta las características físicas patognomónicas de las diferentes
hiperlipidemias.
3. Realizar el estudio en cascada de los familiares y solicitar mutaciones genéticas más
frecuentes.
4. Seguir algoritmo de tratamiento de hipercolesterolemia familiar, incluso con el uso de los
nuevos fármacos como el lomitapide, mipomersen e inhibidores de PCSK9.
5. Mutaciones Hipercolesterolemia familiar: LDLR, APOB y PCSK9.
6. Mutaciones Hipertrigliceridemia familiar: LPL, APOC2, APOA5, LMF1, GPIHBP1 y
GPD1.

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