Kuliah obat kardiovaskular, ACE Inhibitors atau Penghambat Enzim Konversi Angiotensin, untuk mahasiswa fakultas kedokteran. ACE Inhibitors adalah salah satu obat terpenting dalam bidang kardiovaskular. Terutama digunakan untuk hipertensi dan gagal jantung.
2. Definisi
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACE-Inhibitors) atau
Penghambat Enzim Konversi Angiotensin adalah golongan obat yang
bekerja dengan cara menghambat kerja enzim konversi angiotensin
(ACE) secara kompetitif
SeputarJantung.com
2
3. Enzim Konversi Angiotensin
Enzim konversi angiotensin (ACE) adalah suatu enzim non-spesifik
yang bekerja mengkonversi angiotensin I menjadi angiotensin II
Enzim konversi angiotensin (ACE) adalah bagian dari sistem
Renin-Angiotensin-Aldosteron yang melibatkan ginjal, hepar, dan
kelenjar adrenal
SeputarJantung.com
3
6. SeputarJantung.com
Angiotensin II
Organ target Efek angiotensin II
Pembuluh darah Vasokonstriksi
Merangsang pelepasan noradrenalin, aldosteron,
vasopresin dan endotelin-1
Jantung Efek inotropik dan kronotropik
Vasokonstriksi arteri koroner
Kelenjar adrenal Pelepasan aldosteron dan adrenalin
Otak Pelepasan vasopresin
Pelepasan substansi P, LHRH dan ACTH
Perangsangan pusat rasa haus
Meningkatkan aktivasi simpatis
Ginjal Vasokonstriksi (arteriol eferen > aferen)
Kontraksi sel-sel mesangial
Meningkatkan reabsorpsi Na di tubulus proksimalis
Meningkatkan ekskresi K di nefron distal
Menurunkan pelepasan renin
6
7. SeputarJantung.com
Angiotensin II
Organ target Efek Angiotensin II
Trombosit Merangsang adhesi dan agregasi trombosit
Sel-sel endotelium Inaktivasi nitrit oksida (menghambat endothelial
nitric oxyde synthase)
Ekspresi endothelial oxLDL receptor (LOX-1)
Kelenjar adrenal Pelepasan aldosteron dan adrenalin
Pelepasan simpatis Meningkatkan neurotransmisi noradrenergik perifer
Pelepasan katekolamin dari medula adrenalis
Fibrinolisis Meningkatkan ekspresi PAI-1 dan 2
Inflamasi Aktivasi dan migrasi makrofag
Meningkatkan ekspresi molekul-molekul adhesi
(VCAM-1, ICAM-1, P-Selectin), protein kemotaktik
(MCP-1) dan sitokin (IL-6)
Efek trofik Hipertrofi sel-sel miosit kardiak
Aterosklerosis Perangsangan aktivitas NADH/NADPH oksidase
7
8. Angiotensin II
• Secara ringkas efek angiotensin II adalah:
• Vasokonstriksi, baik pembuluh perifer maupun koroner
• Inotropik dan kronotropik positif
• Meningkatkan pelepasan hormon-hormon simpatis dan
aldosteron
• Meningkatkan adhesi dan agregasi trombosit
• Merangsang hipertrofi ventrikel
• Meningkatkan proses inflamasi
SeputarJantung.com
8
9. SeputarJantung.com
Laju filtrasi glomerulus turun
Proteinuria meningkat
Pelepasan aldosteron
meningkat
Sklerosis glomerulus
Angiotensin II
Aterosklerosis
Vasokonstriksi
Hipertrofi vaskular
Disfungsi endotel
Hipertrofi ventrikel kiri
Fibrosis
Remodelling
Apoptosis
Stroke
Kematian
Hipertensi
Gagal Jantung
PJK
Renal failure
Otak
Pembuluh
darah
Jantung
Ginjal
Efek Angiotensin II
9
10. Klasifikasi ACE-Inhibitors
• ACE-Inhibitors dibagi 3 kelompok berdasarkan kandungan
gugus yang berikatan dengan atom Zn dalam molekul obat.
Tiga macam kandungan gugus tersebut adalah:
• Sulfhydryl
• Carboxyl
• Phosphoryl
SeputarJantung.com
10
12. SeputarJantung.com
Mekanisme kerja ACE-I
• ACE-Inhibitors menurunkan:
• Kadar angiotensin II baik lokal maupun dalam sirkulasi
• Sekresi aldosteron
• Sekresi vasopresin
• Aktivitas saraf simpatis
• Efek trofik angiotensin II
• Menghambat kininase II meningkatkan kadar bradikinin
merangsang reseptor B2 pelepasan nitrit oksida (NO),
prostasiklin dan prostaglandin E2
• Tetapi, ACE-Inhibitors tidak menghambat kerja angiotensin II
yang diaktivasi melalui reseptor AT1 dan AT2, dan juga tidak
secara langsung berinteraksi dengan komponen sistem renin-
angiotensin lainnya
12
13. SeputarJantung.com
Efek ACE-Inhibitors
• Hemodinamik:
• Vasodilatasi baik arteri maupun vena
• Sangat sedikit mempengaruhi laju jantung (tidak ada refleks takikardi
akibat obat ini)
• Meningkatkan relaksasi dan distensibilitas jantung
• Neurohormonal:
• Meningkatnya kadar agen-agen vasodilator:
• Bradikinin
• Prostaglandin
• Nitric oxyde
• Menurunnya agen-agen vasokonstriktor:
• Angiotensin II
• Noradrenalin
• Adrenalin
• Vasopresin
13
14. SeputarJantung.com
Efek ACE-Inhibitors
• Anti-proliferasi:
• Mengurangi hipertrofi jantung
• Mengurangi hipertrofi pembuluh darah
• Mengurangi remodelling jantung setelah infark miokard
• Ginjal:
• Menurunkan resistensi vaskular ginjal
• Meningkatkan aliran darah ke ginjal
• Meningkatkan ekskresi air dan natrium
• Mencegah progresi mikroalbuminuria menjadi proteinuria yang
nyata
• Lain-lain:
• Menurunkan agregasi trombosit dan meningkatkan kemampuan
fibrinolisis
• Memperlambat proses aterosklerosis
14
15. SeputarJantung.com
Efek samping ACE-Inhibitors
• Hipotensi
• Batuk kering:
• Karena peningkatan kadar bradikinin
• Insiden 5-10%
• Merupakan efek sampaing yang paling sering menyebabkan
penghentian penggunaan ACE-Inhibitors
• Hiperkalemia
• Gagal ginjal akut
• Proteinuria
• Angioedema:
• Sangat jarang tapi bisa fatal. Paling sering pada bulan pertama
pemakaian
• Efek teratogenik 15
18. SeputarJantung.com
Kontra-indikasi
• Absolut:
• Riwayat edema angioneurotik
• Stenosis arteri renalis bilateral
• Kehamilan
• Penggunaan ACE-I harus distop bila setelah penggunaan:
• Tekanan darah sistolik turun < 90 mm Hg
• Kalium meningkat > 6 mmol/l
• Kreatinin meningkat 50%, atau > 3 mg/dl
• Resiko hipotensi dan gagal ginjal pada penggunaan ACE-I
meningkat bila:
• Penggunaan dosis besar ACE-I
• Usia lanjut
• Gagal jantung berat
• Penggunaan bersamaan dengan diuretik
18
19. SeputarJantung.com
Interaksi obat
• Obat yang menurunkan efektivitas ACE-I:
• Antasida
• Anti inflamasi non-steroid
• Obat yang meningkatkan efek vasodilatasi ACE-I:
• Diuretik
• Obat yang meningkatkan kadar kalium:
• Diuretik hemat kalium
• Suplementasi kalium
• ACE-I meningkatkan kadar digoksin plasma
19
20. SeputarJantung.com
Penggunaan klinis
• Gagal jantung:
• ACE-I merupakan terapi lini pertama pasien gagal jantung dengan
ejection fraction (EF) < 40 -45%, dengan atau tanpa gejala gagal
jantung, bila tidak ada kontra indikasi
• Manfaat ACE-I pada gagal jantung meliputi: meningkatkan
harapan hidup, menurunkan angka hospitalisasi, memperbaiki
kualitas hidup pada pasien gagal jantung dengan atau tanpa
diabetes
• Dosis ACE-I pada gagal jantung bukan tergantung gejala, tapi
harus dititrasi sampai dosis maksimum sesuai dengan dosis yang
digunakan dalam studi-studi
• Mulai dengan dosis kecil, gandakan dosis setiap 2 minggu sampai
dosis maksimal (sesuai studi terkait) atau sesuai toleransi pasien 20
21. SeputarJantung.com
Penggunaan klinis
• Pasca infark miokard akut:
• ACE-I direkomendasikan diberikan pada pasien pasca infark
miokard akut dengan:
• Gagal jantung,
• Disfungsi ventrikel kiri tanpa gejala (EF < 45%)
• Infark anterior luas
• Tidak mendapat terapi reperfusi
• Dengan diabetes
• Manfaat pemberian ACE-I pada pasien pasca infark miokard akut:
• Menurunkan angka kematian
• Mengurangi remodelling jantung
• Mencegah kematian jantung mendadak
21
22. SeputarJantung.com
Penggunaan klinis
• Hipertensi:
• Menurunkan tekanan darah
• Mencegah kerusakan organ target pada:
• Gagal jantung
• Disfungsi ventrikel kiri
• Riwayat infark miokard atau stroke
• Diabetes
• Resiko tinggi penyakit jantung koroner
• Terapi tunggal
• Terapi kombinasi bila tekanan darah belum terkontrol:
• Kombinasi yang direkomendasi adalah dengan diuretik atau
antagonis kalsium
• Jangan kombinasi dengan angiotensin receptor blockers (ARB)
22
23. Ringkasan
• ACE-Inhibitors adalah golongan obat yang bekerja
menghambat kerja enzim konversi angiotensin (ACE) secara
kompetitif
• Efek ACE-Inhibitors terutama adalah vasodilatasi pembuluh
darah
• Indikasi utama ACE-Inhibitors adalah hipertensi, gagal jantung
dan pasca infark miokard akut
• Efek samping ACE-Inhibitors tersering adalah batuk
• Kontra-indikasi penggunaan ACE-inhibitors adalah stenosis
arteri renalis bilateral, riwayat edema angioneurotik, dan
kehamilan
SeputarJantung.comBacaan:Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors
in cardiovascular disease. European Heart Journal 2004: 25,1454-70
23