Este documento describe las vías de señalización de los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) y los receptores de tirosina quinasa (RTKs) y cómo modulan la expresión génica. Los GPCRs se activan uniéndose a proteínas G, mientras que los RTKs se dimerizan y autofosforilan tras unir ligando. Ambos regulan factores de transcripción a través de las vías MAPK, PI3K/Akt y otras, controlando así la expresión de genes.

1. VÍAS DE SEÑALIZACIÓN EN LA
ACTIVACIÓN DE LA
TRANSCRIPCIÓN GÉNICA:
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G Y
RECEPTORES TIROSINA QUINASA
LLUÍS CAMPOS VICENS
VÍCTOR FERNÁNDEZ JUÁREZ
DANIEL GONZÁLEZ HEDSTRÖM
JOSE A. GUERRERO CASTILLO
LUIS MIGUEL HIGUERUELA AHIJADO
SERGIO NAVARRO VELÁZQUEZ
Nov-2014

2. OBJETIVOS
¿Qué son los Receptores de Tirosina Quinasa
(RTKs)?
¿En qué se diferencian de los Receptores
Acoplados a Proteínas G (GPCRs)?
¿Cómo modulan ambos la expresión génica?

3. ÍNDICE
• RECEPTORES DE TIROSINA QUINASA
• VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE LARGO ALCANCE
• RTKs
• GPCRs
• MODULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA
• EJEMPLOS

4. RECEPTORES DE
TIROSINA QUINASA

5. RECEPTORES DE TIROSINA
QUINASA (RTK)
Dominio
extracelular
(unión al ligando)
Dominio
transmembranal
(hélice alfa).
Dominio
intracelular
(Catalítico).
N-terminal
C-terminal

6. MECANISMO MOLECULAR DE ACTIVACIÓN DE
LOS RTKS
1 Unión del ligando
dimerización de RTKs.
2 Reorientación de
colas citoplásmicas.
3 Transautofosforilación en
Tyr de dominios citosólicos.
4 Adquisición de su actividad
catalítica (Tyr Quinasa).
5 –Fosforilación de otras proteínas
(efectoras, adaptadoras)
-Creación de sitios de anclaje
para complejos proteicos de
señalización.
Inactivación:
• PTP
• Fosforilación Ser
y/o Thr

7. LAS PROTEÍNAS SEÑALIZADORAS COMPARTEN
DOMINIOS DE UNIÓN A FOSFOTIROSINAS
ALTAMENTE CONSERVADOS.
• Muchas proteínas señalizadoras  dominios de interacción como el dominio
SH3
• Dominio SH3  rico en Pro

8. VÍAS GENERALES DE SEÑALIZACIÓN DE
LOS RTK Y SUS EFECTOS
Ligando
RTK
PI3K
PLC-γ
Via de la PI3K
Akt
Via de las MAPK
Activación de Ras
Fosforilación de la
MAPK
Activación de factores de transcripción
Activación / Inhibición
ciclo celular
Crecimiento y
diferenciación
celular
Apoptosis
Reparación
del DNA

9. VÍAS DE TRANSDUCCIÓN ASOCIADAS A RTK
Vía MAPK Vía PI3K
AKT pathway for cancer drug discovery; Hennessy BT, Smith DL, Ram PT, Lu Y, Mills GB. Nature reviews, drug discovery
Vol 4, 988-1004; 2005

10. VÍA DE LAS MAPK
-Ligando se une a RTK, que se
autofosforila.
-Proteína Sustrato es fosforilada por RTK.
-Grb2 se une a PS mediante SH2 y a Sos
mediante SH3.
-Sos actúa como GEF sobre Ras, quedando
ésta activada.
-Ras-GTP activa a una MAPKKK, y se da
la cascada de las MAPK.
-MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase)
entra en el núcleo y modula la expresión
génica.
M. COX, Michael; L. NELSON, David. Lehninger, Principios de
Bioquímica. 5ª edición. Barcelona: Omega, 2009.

11. VÍA DE LA PI3K
Adaptor
Protein
The TGF-beta, PI3K/Akt and PTEN pathways: established and proposed biochemical integration in prostate cancer.
Assinder, S.J., Dong, Q., Kovacevic, Z., and Richardson, D.R. Biochem. J. 417, 411-421 (2009)
PIP2
PTEN
PIP3

12. RECEPTORES ACOPLADOS
A PROTEÍNAS G

13. TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL POR
PROTEÍNAS G

14. TRANSDUCCIÓN MEDIADA POR
PROTEÍNA GS
1 Interacción de Gs-
GTP a adenilato
cilasa activación
de adenilato cilasa.
2 Paso de ATP a
cAMP
4 Translocación
PKAc al núcleo
3 Unión de cAMP a
PKA activación PKA.
Disociación subunidades
reguladoras de catalíticas
(PKAc)

15. TRANSDUCCIÓN MEDIADA POR
PROTEÍNA GQ
Activación de la fosfolipasa C-β
+
• Dos vías de señalización
– PKC (Proteína Quinasa C)
– CaM quinasa
PI 4,5-bifosfato
(PIP2)
DAG IP3

16. VÍA DE LA PKC
1 Interacción de Gq-
GTP a fosfolipasa C-
β activación de
fosfolipasa C-β. 2 Paso de PI 4,5-
bifosfato  DAG + IP3
3 Apertura de los
canales sensibles a IP3
liberadores de Ca2+.
4 Unión de Ca2+ a
PKC y de este
complejo a DAG 
activación de PKC.

17. VÍA DE LA CAM-QUINASA

18. ACTIVACIÓN CAM-QUINASA
• Translocación al núcleo por el
poro nuclear
• Necesidad de unirse a otras
proteínas
Ca2+

19. Unión
GDP/GTP
Proteína hetero-trimérica
citosólica
Monómero siete
hélices α
transmembrana
Activo cuando
se une GTP
Unión ligando
cambio
conformacional
hélices
Ligando dimerización
receptor
Dominio transfosforilación
intrínseco

20. Estimulación de
Fosfolipasa β C
por medio de Gq α
Hidrólisis PIP2
-Unión DNA dominios en
C-terminal
-Segmentos moduladores
de la transcripción en N-terminal
Afecta a
genes
relacionados
con la
supervivencia
neuronal
-Obesidad
-Degeneración de
la retina
-Pérdida de
la audición
MAMÍFEROS

21. CONTROL Y REGULACIÓN DE LA
EXPRESIÓN GÉNICA
• Acción de las MAPKs.
• Acción de otros mensajeros obtenidos en la vía de
transducción.
• CREB (cAMP Responsive Element Binding Protein).

22. EKR (EXTRACELLULAR REGULATED KINASES)
The organisation and function of the Raf-Ras-MEK-ERK pathway
Expert Reviews in Molecular Medicine © 2002 Cambridge University Press
Activación de genes implicados procesos de
proliferación y diferenciación, mediante la
fosforilación de FTs.

23. JNK (JUN N-TERMINAL KINASES)
Estructura
cristalina
Actuación sobre FTs relacionados en regular
genes en procesos infeccioso-inflamatorios, de
estrés celular y de supervivencia celular.

24. P38-MAPKS
Actuación sobre factores de
transcripción relacionados en
regular genes, implicados en
procesos de:
• Estrés celular
• Supervivencia/muerte
celular
• Senescencia celular

25. ERK 5 Y MAPKS ATÍPICAS
-Desarrollo embrionario
-Sistema inmunitario
-Proliferación y ciclo
celular
-Supervivencia y fenotipo
neuronal
Existe un grupo de MAPKs
atípicas: ERK3, ERK4,
NLK y ERK7
Mecanismos regulatorios y
funciones desconocidas
Erk 5

26. ACCIÓN DE OTROS MENSAJEROS
OBTENIDOS POR LA VÍA DE TRANSDUCCIÓN
PKA, Cam-cinasas
,PKC y PKB
Fosforilar FTs como
CREB (cAMP
Responsive Element
Binding Protein)
PKC
Gen de la fosfoenol-piruvato
carboxiquinasa (PEPCK)

27. CREB (CAMP RESPONSIVE ELEMENT
BINDING PROTEIN)
Cremallera de leu que se une a
secuencias consenso del DNA
TGACGTCA, denominadas CRE.
Promueve el
reclutamiento de los
componentes del PIC
Promueve la acetilación de lys
específicas en los nucleosomas
cercanos al promotor

28. GPCR: RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Receptores ß
• Activación adenil ciclasa  ↑ cAMP  regulación expresión génica
• Ejemplo concreto: receptor ß-adrenérgico en tejido adiposo marrón
(regulación de expresión de UCP1)

29. EJEMPLO: REGULACIÓN DE EXPRESIÓN DE UCP1

30. GPCR: RECEPTOR DE LA HORMONA
ESTIMULANTE DE TIROIDES
• Unión a proteínas Gq y Gs
• Dos vías de señalización: cAMP y IP3
• Consecuencias  Regulación expresión génica de TFs o GFs.

31. RTK: RECEPTOR DE LA INSULINA
Consecuencias de la activación  Dependen del tejido.
Alteraciones en metabolismo, flujo de iones, tasa de
transcripción, crecimiento,…
Vías de largo alcance