Memorias Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2015 - Programa Científico - TALLER - Dr. Juan Antonio Peralta Calcaneo - Servicio de Endocrinología, Hospital General de México «Dr. Eduardo Liceaga»

1. Cuestiones Clínicas y Prácticas de la
Combinación de los nuevos tipos de Insulina
Basal con GLP-1, SGTL2 y otros
Hipoglucemiantes Orales, en DM 2
Dr. Juan Antonio Peralta Calcaneo
Endocrinólogo
Medicina Interna

2. Diabetes Mellitus - Epidemia mundial1
1. IDF Diabetes ATLAS update 2013

3. 6.4
5.5
Diagnosticados
Sin diagnosticar
Ensanut 2012 reporta que debe haber casi 12
millones de personas en México con DM de
las cuales solo 6.4 millones de personas
están diagnosticadas¹
De las personas
diagnosticadas
sólo 75.8%
tiene un
tratamiento
(4.8 millones de
pacientes)
1. Ensanut 2012

4. Menos de la mitad de las personas con
diabetes logran los objetivos de glucemia
recomendados (≤ 7% HbA1c)1-3
1. Stone MA, et al. Diabetes Care. 2013;36:2628-2638; 2. Chan JCN, et al. Diabetes Care 2009;32:227–233;
3. Changing Diabetes Barometer. http://www.changingdiabetesbarometer.com/country-data.aspx

5. 6.5%
6.6%
14.5%
72.4%
Solo Insulina
Insulina + ADO's
Sin Tx Farmacológico
ADO's
1. Ensanut 2012
En México 72.4% de los pacientes son
tratados con Antidiabéticos Orales1

6. 1. Lavalle-González FJ, et al. Endocrinol Nutr. 2012;59(10):591-598
10.5%
21.5%
3.5%
64.5%
Solo Insulina
Insulina + ADO's
Sin Tx
Farmacológico
ADO's
• Sólo el 3% de los pacientes con DMT2 alcanzaron el objetivo compuesto de:
HbA1c < 7%, presión arterial < 130/80 mmHg y colesterol LDL< 100 mg/dL
El IDMPS tercera ola, describe las carácterísticas del
tratamiento y el alcance de los objetivos terapéuticos en
mexicanos con DMT21

7. Modulación de la intensidad en la terapia de
reducción de glucosa en DM2 Enfoque del tratamiento de
Hiperglucemia
Más
riguroso
Menos
riguroso
PACIENTE/CARACTERISTICAS DE LA
ENFERMEDAD
Riesgos potencialmente asociados con
hipoglucemia y otros efectos adversos
Duración de la enfermedad
Expectativa de vida
Comorbilidades importantes
Complicaciones vasculares establecidas
Actitud del paciente y esfuerzos en el
tratamiento esperados
Recursos y sistema de soporte
Usualmente no
modificable
Modificable
Ausente
AltoBajo
Larga Corta
Ausente
Altamente motivado,
adherente, excelente
capacidades de
autocuidado
Severa
Severa
Poco motivado, no
adherente, pobres
capacidades de
autocuidado
LimitadoDisponible
Recién
diagnosticado
Larga
evolución
poco/leve
poco/leve
HbA1c
7%
Recomendaciones ADA 20151
1. Standards of medical care in Diabetes, ADA. Diabetes Care 2015; 38:33-45

8. Disminución de la
masa de células β y
de la secreción de
insulina.
Disminución de la
captación de glucosa
Disminución de
la captación de
glucosa y
aumento en
liberación de
AGL.
Aumento de la Gluconeogénesis
Aumento de la secreción
de glucagón (células α)
Disminución del
efecto incretina
Disfunción de
neurotransmisores
Cambios en la reabsorción
de glucosa
Hiperglucemia
Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes Care 2009; 58: 773-795
Fisiopatología de DM Tipo 2
Insulina
Sulfonilureas
Meglitinida
Ar GLP-1
iDPP-4
iSGLT-2
Metformina
TZDs
iSGLT-2
Metformina
TZDs
Ar GLP-1
iDPP-4
Bromocriptina

9. ¿Qué fármaco utilizar?
Inhibidores de SGLT 2

10. ¿Cómo elegir el tratamiento?
DATOS CLAVE
• ¿ Cuánto tiene de A1c?
• ¿Cuál es su IMC?
• ¿Cuál sería su peso ideal?
• ¿Cuál es el riesgo de
hipoglucemia?
• ¿Tiene comorbilidades?
• ¿Preferencia del
paciente?

11. Tratamiento farmacológico en DM2
Clase
Terapéutica
HbA1c Peso Presión Arterial
Metformina
Sulfonilureas
Pioglizatoza
IDPP IV
ISGLT-2
Agonistas GLP-1
Insulina

12. Alimentación saludable, control del peso, incremento en la actividad física y educación
en diabetes
Metformina
Alta
Bajo riesgo
Neutral/pérdida
GI/acidosis láctica
Bajo
Eficacia
Hipoglucemia
Peso
Efectos secundarios
Costo
Si no se logra la meta de HbA1c después de 〜3 meses de monoterapia, proceder a la combinación de 2 fármacos (el orden no denota alguna
preferencia específica – la elección depende de la variedad de pacientes y enfermedades – factores específicos):
Metformina Metformina Metformina Metformina Metformina Metformina
+ + + + + +
Sulfonilurea Tiazolidinedionas Inhibidor DPP-4 Inhibidor SGLT2 Agonistas del
receptor de GLP-1
Insulina (basal)
Alta
Bajo riesgo
Pérdida
GI
Alto
La más alta
Alto riesgo
Ganancia
Hipoglucemia
Variable
Intermedia
Bajo riesgo
Pérdida
GU, deshidratación
Alto
Intermedia
Bajo riesgo
Neutral
Raros
Alto
Alta
Bajo riesgo
Ganancia
Edema, IC, fracturas
Bajo
Alta
Riesgo moderado
Ganancia
Hipoglucemia
Bajo
Si no se logra la meta de HbA1c después de 〜3 meses de terapia dual, proceder a la combinación de 3 fármacos (el orden no denota alguna
preferencia específica – la elección depende de la variedad de pacientes y enfermedades – factores específicos):
Metformina Metformina Metformina Metformina Metformina Metformina
+ + + + + +
Sulfonilurea Tiazolidinedionas Inhibidor DPP-4 Inhibidor SGLT2 Agonistas del
receptor de GLP-1
Insulina (basal)
SUTZD
i DPP-4
I SGLT2
AR GLP-1
Insulina
+
o
o
o
o
i DPP-4
I SGLT2
AR GLP-1
SU
TZD
I SGLT2
SU
TZD
I SGLT2
SU
TZD
TZD
i DPP-4
I SGLT2
AR GLP-1
Si no se logra la meta de HbA1c después de 〜3 meses de terapia triple en combinaciones orales, mover hacia inyectables;
con AR GLP-1, añadiendo insulina basal, adicionar AR GLP-1 o insulina al momento de los alimentos.
En pacientes refractarios considere agregar TZD o inhibidores SGLT2
Metformina
+
Insulina basal + Insulina rápida o AR GLP-1
Eficacia
Hipoglucemia
Peso
Efectos secundarios
Costo
Monoterapia
Terapia dual
Terapia triple
Combinaciones de
terapia inyectable
1. Adaptado de Diabetes Care 2015;38:140–149
Algoritmo de Tratamiento ADA, EASD 20151
+
o
o
o
o Insulina
+
o
o
o Insulina
+
o
o
o Insulina
+
o
o Insulina
+
o
o
o

13. Insulina Basal
(Usualmente con metformina +/- otro agente
no insulínico)
• Inicio: 10 U/día o 0.1 - 0.2 U/kg/día
• Ajuste: 10 - 15% o 2 - 4 U una-dos veces por semana
para llegar a la meta de GPA
• Para hipoglucemia: Determinar y abordar la causa
↓ dosis en 4 U o 10 - 20%
Si no
se controla
después de haber
logrado la meta de GPA
(o si la dosis es >0.5 U/kg/día)
tratar las excursiones de GPP
con insulina rápida.
(Considerar probar
de inicio un
AR GLP-1)
Añadir 1
inyección de
insulina rápida
antes de la
comida más
abundante
• Inicio: 4 U, 0.1 U/kg, o 10% de la dosis basal. Si
la HbA1c es <8% considerar ↓ la basal de igual
manera
• Ajuste: ↑ la dosis 1 - 2 U o 10 - 15% una-dos
veces por semana hasta llegar a la meta de
automonitoreo
• Para hipoglucemia: Determinar y abordar la
causa: ↓ dosis correspondiente en 2 - 4 U o 10
- 20%
Cambiar a
insulina
premezclada
2 veces al
día
• Inicio: Dividir la dosis basal actual en 2/3 AM,
1/3 PM o 1/2 AM, 1/2 PM
• Ajuste: ↑ la dosis 1 - 2 U o 10 - 15% una-dos
veces por semana hasta llegar a la meta de
automonitoreo
• Para hipoglucemia: Determinar y abordar la
causa: ↓ dosis correspondiente en 2 - 4 U o 10
- 20%
Si no
se controla
considerar
basal bolo
Si no
se controla
considerar
basal bolo
Añadir ≥2 inyecciones de
insulina rápida antes de los
alimentos (basal-bolo)
• Inicio: 4 U, 0.1 U/kg, o 10% de la dosis basal/alimentos. Si
la HbA1c es <8% considerar ↓ la basal de igual manera
• Ajuste: ↑ la dosis 1 - 2 U o 10 - 15% una-dos veces por
semana hasta llegar a la meta de automonitoreo
• Para hipoglucemia: Determinar y abordar la causa: ↓
dosis correspondiente en 2 - 4 U o 10 - 20%
Complejidad
Baja
Mod
Alta
Menos FlexibleMás Flexible
#
Inyecciones
1
2
3+
Flexibilidad
1. Adaptado de: Diabetes Care 2015;38:140–149
Esquemas de insulinización ADA, EASD 20151

16. ADA-EASD Actualización:
Manejo de la Hiperglucemia en DMT2, 2015
Larga (Detemir)
Rapida (Lispro, Aspart, Glulisina)
Hours
Larga (Glargina)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Corta (Regular)
Horas después de la inyección
NivelInsulina
(Degludec)
3. TERAPIA ANTI-HIPERGLUCEMICA
• Opciones terapéuticas: Insulinas

17. La insulina Glargina ha demostrado eficacia en
combinación con metformina + sulfonilureaHbA1c(%)
APOLLO4LAPTOP2T-T-T1 INITIATE5Terapia
Triple3
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
9.5
TULIP6
Punto final
7.0
7.2 7.1
7.0 6.8 6.8
8.6
8.9
8.7 8.88.8
7.6
Basal
SU: sulfonilurea
1. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080–3086. 2. Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254–259. 3. Rosenstock J, et al. Diabetes Care
2006;29:554–559. 4. Bretzel RG, et al. Lancet 2008;371:1073-1084. 5. Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care 2007;30:1364-1369. 6. Bickle J et al.
Diabetes 2008;57(Suppl 1):A139

18. ¿Cual es la evidencia de las
combinaciones de Insulinas con otros
antidiabéticos?

19. Caso Clínico
Andrés
Masculino de 62 años de edad.
Con diabetes tipo 2 hace 16 años
Le resulta difícil cumplir con las recomendaciones de
dieta y ejercicio.
BP 153/84 mmHg
IMC 37 kg/m2
HbA 8.4%
FPG 132 mg/dl
Tratamiento actual: Insulina desde hace 2 años,
teniendo actualmente insulina glargina 48 UI/día.

20. Fisiología: Manejo de Glucosa en sanos
Glucosa
SGLT-1
SGLT-2
~10%
~90%
1 Gerich JE. Review Article. Diabetic Medicine. 2010;27:136–142 .
En individuos normales, el glomérulo filtra
180 g de glucosa/día y se reabsorbe el 100%.

21. Papeles relativos de la Producción y la reabsorción de
Glucosa por el Riñón (gms/24H)
Sin diabetes Con diabetes
(1) Datos de Meyer et al. JCI 102: 619, 1998
(2) Se asume HBA1c  8%, glucosa promedio en sangre de 180 mg/dl, TFG normal y
umbral renal normal

22. El SGLT2 es un transportador de sodio y
glucosa1,2El SGLT2 es un transportador de sodio y
glucosa1,2

23. Modo de acción de los inhibidores del SGLT-21
Los inhibidores de SGLT-2 reducen en 30-
50% la reabsorción de la glucosa en el túbulo
proximal causando la excreción urinaria de
glucosa.
SGLT-2Inhibidor
SGLT-2
SGLT-1
Glucosa
1 Gerich JE. Review Article. Diabetic Medicine. 2010;27:136–142 .
Excreción urinaria de glucosa,
pérdida de calorías

24. Menor Reabsorción de Glucosa en la
Circulación Sistémica
Glucose SGLT1SGLT2 SGLT2 inhibitor
La Inhibición de SGLT2: Reduce la Reabsorción Renal de Glucosa y Aumenta la
Excreción urinaria de Glucosa
Adaptado con permiso de Rothenberg PL et al.
SGLT = Cotransportador sodio glucosa.
NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; 2013. 2. Rothenberg PL et al. Poster presented at: 46th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting; September
20-24, 2010; Stockholm, Sweden. 3. Cowart SL, Stachura ME. In: Walker HK et al, eds. Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations. 3rd ed.
Boston, MA: Butterworths; 1990:653-657. 4. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14(6):782-790. 5. Oku A et al. Diabetes. 1999;48(9):1794-1800.
Glomérulo Túbulo proximal contorneado
Anterior Distal
Glucosa en orina

25. Inhibición de SGLT2: Efectos potenciales sobre la
hiperglucemia, la resistencia a la insulina y la función
de las células beta
Del Prato S. Diabet Medicine. 2009;26:1185–1192.
Directo

26. Estudio de 78 semanas con empagliflozina añadida a insulina basal
Características basales
Parameter
Placebo
(n=170)
Empagliflozina
Total
(n=494)
10 mg
(n=169)
25 mg
(n=155)
Male/female 90/80 93/76 93/62 276/218
Age (y), mean (SD) 58.1 (9.4) 58.6 (9.8) 59.9 (10.5) 58.8 (9.9)
Race, N (%)
American Indian/Alaskan Native 2 (1.2) 1 (0.6) 0 3 (0.6)
Asian 33 (19.4) 37 (21.9) 28 (18.1) 98 (19.8)
Black/African American 21 (12.4) 12 (7.1) 15 (9.7) 48 (9.7)
Hawaiian/Pacific Islander 1 (0.6) 0 1 (0.6) 2 (0.4)
White 113 (66.5) 119 (70.4) 111 (71.6) 343 (69.4)
BMI (kg/m2), mean (SD) 31.75 (5.98) 32.13 (5.77) 32.65 (5.90) 32.16 (5.88)
HbA1c (%), mean (SD) 8.18 (0.79) 8.27 (0.83) 8.27 (0.84)
Time since diagnosis , y, n (%)
≤1 y
≤5 y but >1 y
>5 y
4 (2.4)
20 (11.8)
146 (85.9)
0
15 (8.9)
154 (91.1)
1 (0.6)
12 (7.7)
142 (91.6)
5 (1.0)
47 (9.5)
442 (89.5)
eGFR (mL/min/1.73m2), mean (SD) 83.89 (22.73) 85.01 (23.63) 82.88 (25.46) 83.96 (23.88)
Rosenstock J, Jelaska A, Wang F, Kim G, Broedl UC, Woerle HJ. Empagliflozin as add-on to basal insulin for 78 weeks improves glycae- mic control with
weight loss in insulin-treated type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2013;56:S372–S372

27. Cambio de los niveles la HbA1c
-1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0
0.2
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Ajustepromediorespectoalvalor
basaldelaHbA1c(%)
Week
Placebo
Empagliflozin 10 mg
Empagliflozin 25 mg
N/semana BL 12 18 30 42 54 66 78
Placebo 156 129 141 132 119 113 105 98
10 mg 160 132 148 137 123 121 115 114
25 mg 137 120 123 114 110 107 98 96
–0.71
–0.43
Empagliflozina 10 mg
Empagliflozina 25 mg
Rosenstock J, Jelaska A, Wang F, Kim G, Broedl UC, Woerle HJ. Empagliflozin as add-on to basal insulin for 78 weeks improves glycae- mic control with
weight loss in insulin-treated type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2013;56:S372–S372

28. Cambio en el peso corporal
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Ajstepromedioenelpesocorporal,
cambiosdesdelabasal(kg)
Week
Placebo
Empagliflozin 10 mg
Empagliflozin 25 mg
N/semana BL 12 18 30 42 54 66 78
Placebo 160 160 145 141 133 114 105 100
10 mg 164 163 152 148 136 120 114 113
25 mg 144 143 133 125 117 106 97 96
–3.12
p=0.0073
–3.63
p=0.0012
Empagliflozina 10 mg
Empagliflozina 25 mg
Rosenstock J, Jelaska A, Wang F, Kim G, Broedl UC, Woerle HJ. Empagliflozin as add-on to basal insulin for 78 weeks improves glycae- mic control with
weight loss in insulin-treated type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2013;56:S372–S372

29. Rosenstock J, Jelaska A, Wang F, Kim G, Broedl UC, Woerle HJ. Empagliflozin as add-on to basal insulin for 78 weeks improves glycae- mic control with
weight loss in insulin-treated type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2013;56:S372–S372

30. Se Relacionó a Canagliflozina Constantemente con Reducciones en A1C
Desde el Valor Basal en Estudios Placebo Controlados
LSMeanChangeFromBaselinein
A1C(%)
Placebo-SubtractedDifference
Canagliflozina Canagliflozina en combinación
MONOTERAPIA1 DUAL DUAL TRIPLE TRIPLE TRIPLE
Placebo +MET +SU* +MET+SU +MET + PIO +INSULINA
(±AHAs)*
Sujetos Mayores1,2
AHA
(N=584) (N=1284) (N=127) (N=469) (N=342) (N=1718) (N=714)
A1C inicial (%)3 8.0 7.9 8.4 8.1 7.9 8.3 7.7
A1C = hemoglobina A1C; AHA = agente antihiperglucémico; MET = metformina; PIO = pioglitazona; SU = sulfonilurea.
*Los estudios de combinación con SU o insulina duraron 18 semanas; el resto duró 26 semanas.
†P<0.001 para reducción vs. control.
NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; 2013. 2. Bode B et al. Hosp Pract. 2013; 41(2):72-84. 3. Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc.
™ ™Canagloflozina 100mg Canagloflozina 300mg

31. ™ ™
Resultado Secundario: Canagliflozina Se Relacionó Frecuentemente con
Reducciones de Peso
CambiopromediaodeLS%enpesocorporal
desdeelvalorbasal
Diferenciarestadadeplacebo
Canagloflozina Canagloflozina en Combinación
MONOTERAPIA
1
DUAL DUAL TRIPLE TRIPLE TRIPLE
Peso inicial
Wt (lb)3
Placebo +MET +SU* +MET+SU +MET + PIO +INSULINA
(±AHAs)*
Sujetos mayores1,2
AHA
(N=584) (N=1284) (N=127) (N=469) (N=342) (N=1718) (N=714)
191 192 185 204 208 214 197
SGLT2 no está indicada para reducir de peso.
AHA = agente antihiperglucémico; MET = metformina; PIO = pioglitazona; SU = sulfonilurea.
*Los estudios de combinación con SU o insulina duraron 18 semanas; el resto duró 26 semanas
†P<0.001 para reducción vs. control. ‡P<.05 para reducción vs. control.
NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; 2013. 2. Bode B et al. Hosp Pract. 2013; 41(2):72-84. 3. Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc.
Canagloflozina 100mg Canagloflozina 300mg

32. -1.2
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
0.2
0.4
∆HbA1capartirdelabasal,IC95%
Dapa 10mg Placebo
Dapagliflozina: Reducción de HbA1c en Varios Estudios
a la Semana 241
* Statistically significant vs. placebo
Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF)
+ MET
+ DPP4i
(± MET) + SU + TZD
+ INS
(± OAD)
8.06 7.93 8.11 8.38 8.53
Pbo
10
mg
*
*
*
*
*
*
Pbo
10
mg Pbo
10
mgPbo
10
mgPbo
10
mg
Pbo
10
mg
FDA. Dapagliflozin BMS-513148 Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. December 12, 2013.
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/U
CM379659.pdf. Accessed February 19, 2014.
0.9%
0.84%
0.82%
0.97%
0.9%
0.5%
En combinación con:

33. n = 67 68 62 69 75 137 133 136 223 224 142 151 145 140 140 139 210 192 188
* Statistically significant vs placebo.
Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF).
Dapagliflozina : Reducción Observada en Peso
Corporal vs. Placebo en Distintos Estudios a la Semana
24
En Combinación con
Dosis Baja
MonoTx MonoTx + MET
+ DPP4i
(± MET) + SU + TZD
+ INS
(± OAD)
Peso
Inicial(kg)
86.9 90.2 85.9 90.1 81.1 86.3 93.8
*
*
*
*
*
Pbo
10
mg Pbo
10
mg Pbo
10
mg
Pbo
10
mg Pbo10
mgPbo Pbo
10
mg
FDA. Dapagliflozin BMS-513148 Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. December 12, 2013.
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicD
rugsAdvisoryCommittee/UCM379659.pdf. Accessed February 19, 2014.
-2.1 kg
(2.3%)-3.2 kg
(3.5%)
-2.9 kg
(3.4%)

34. Cambio en la HbA1c con Dapagliflozina +
Insulina vs Insulina + placebo
HbA1c basal 8.4% HbA1c basal 8.5%

35. Cambio en la dosis media de insulina a
las 104 semanas

36. Cambio en la media del peso (kg)
respecto del valor basal a las 104
semanas

37. Los datos de eficacia y
seguridad de la Fase III de
estudios representante
dapagliflozina, canaglifozina y
empagliflozin
Nauck MA. Update on developments with SGLT2 inhibitors in the management
of type 2 diabetes. Drug Des Devel Ther. 2014 Sep 11;8:1335-80.

38. Los datos de eficacia y
seguridad de la Fase III de
estudios representante
dapagliflozina, canaglifozina y
empagliflozin
Nauck MA. Update on developments with SGLT2 inhibitors in the
management of type 2 diabetes. Drug Des Devel Ther. 2014 Sep
11;8:1335-80.

39. Andrea 66 años
Tiene antecedentes de hipertensión.
Tasa filtradoglomerular
75ml/min/1.73m2
DM2 de 18 años de diagnóstico
Tratamiento actual Insulina basal 30U,
metformina 1000mg/día
Susceptible a caídas
HbA1c 7.9%
Ya no pretende mas inyecciones al día
Caso clínico

40. La regulación fisiológica de insulina y
glucagón por GLP-1 y GIP.
Alimentos
Intestino Páncreas
GLP-1: Péptido similar al glucagón
GIP: Péptido inhibidor gástrico.
Los efectos del GLP-1 sobre la supresión de glucagón e insulinotrópicos
contribuyen de igual manera a la reducción en los niveles de glucosa.
Hare D. J. et al, Diabetes, 59, July 2010, pp. 1765 – 1770; Hansen M. et al, JCMD 2011; 2:(1)
June 2011; Holst, J.J. et al, Diabetes, Obesity and Metabolism 13 (Suppl. 1):89-94, 2011
X
Secreción de
Incretinas
Activación
de
GLP-1 y GIP

41. La acción del GLP-1 fue “descubierta”
debido a la diferencia de los niveles de
insulina entre la carga oral o la
intravenosa de glucosa…
Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab 1986:63;492−8.
El Efecto Incretina80
Insulina(mU/l)
60
40
20
-10 -5 60 120 180
0
*
* * * *
*
*
Tiempo (min)
Efecto
Incretina
Respuesta de insulina a la glucosa oral
Respuesta de insulina a la glucosa I.V.

42. Receptor
de GLP-1
Gránulos
de Insulina
La Glucosa Estimula la secreción de Insulina
Célula β Pancreática
↑ATP/ADP
Transportado
r de Glucosa
Canal
K/ATP
Canal voltaje-
dependiente
Ca2+
Ca2+
Liberación
de Insulina
Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.;
MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

43. El Efecto insulinotrópico del
GLP-1 es Glucosa Dependienta
↑ATP/ADP
cAMP
ATP
Ca2+
Ca2+
Receptor
de GLP-1
Gránulos de
Insulina
Liberación de
Insulina
Célula β Pancreática
Transportado
r de Glucosa
Canal
K/ATP
Canal voltaje-
dependiente
Ca2+

44. La etiología de la diabetes es
multifactorial.
Hiperglucemia
a
Disminución de
secreción de insulina
Disfunción neurotransmisores
Aumento de la producción
hepática de glucosa
Incremento en secreción de glucagon
Incremento en la lipólisis
Incremento en la absorción de glucosa
Resistencia a la insulina
Referencia: DeFronzo R. Diabetes, Vol. 58, April 2009.
Disminución efecto increatina

45. Terapias Basadas en Incretinas
• Orales
– Inhibidores de DPPIV
• Inyectables
– Agonistas de receptor GLP-1

46. Recomendaciones actuales de uso: guías AACE/ACE
www.aace.com/pub; 2013
A1c < 7.5 A1c ≥ 7.5 A1c > 9.0
Cambios al estilo de vida (incluyendo pérdida de peso mediante tratamiento médico)
ADICIONAR O INTENSIFICAR
INSULINA
LEYENDA
 Pocos eventos adversos o
posibles beneficios
Usar con precaución
PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD
TERAPIA DUAL *
MET
u otro
agente
de
primera
línea
 GLP-1 RA
 DPP4- i
TZD
SGLT-2 **
Insulina basal
 Colesevelam
 Bromocriptina QR
 AG-i
SU/GLN
Si no se logra el objetivo
a los 3 meses, proceder
a terapia triple
TERAPIA TRIPLE *
MET
u otro
agente
de
primera
línea
Agentede2ªlínea
 GLP1 RA
TZD
Insulina basal
 DPP4- i
 Colesevelam
 Bromocriptina QR
 AG-i
SU/GLN
Si no se logra el objetivo a
los 3 meses, proceder o
intensificar insulina
MONOTERAPIA *
 Metformina
 GLP-1 RA
 DPP4- i
 AG-i
SGLT-2 **
TZD
SU/GLN
Si A1c es > 6.5% en 3
meses, adicionar otra
droga.
(Terapia dual)
Asintomáticos Con síntomas
Terapia Dual Insulina ±
Otros
fármacosTerapia Triple

47. La Inhibición de DPP-4 Aumenta el GLP-1 Activo
GLP-1
inactivo
(>80% del grupo)
GLP-1
Activo
Alimento
DPP-4
Liberación
intestinal
de GLP-1
GLP-1 t½=1–2 min
Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes 2000; 49 (suppl 1): A39. Abstract 160-OR.
Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes 1995; 44: 1126-1131.

48. DATOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA LINAGLIPTINA
CUANDO SE USA COMO COMBINACION LA INSULINA
8.29 ± 0.03 8.31 ± 0.03
Grupo de tratamiento
HbA1c media (%)† ajustada (EE)*
Cambio desde la línea basal después de 24 semanas
en pacientes con una dosis estable de insulina
Placebo
n
HbA1c basal (%)
617 618
Cambio medio ajustado para el placebo
-0.65% (p < 0.0001)
LinagliptinaPlacebo
631630
Pacientes con EAs hipoglucémicos
definidos por el investigador
% de pacientes a las 24 semanas (conjunto
tratado)
...sin aumentar el riesgo de hipoglucemia
Mejora en la HbA1c con el uso de linagliptina como complemento
de la insulina...
23.2% 22.0%
0
10
20
30
Linagliptina
Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013.

49. Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013.
REQUERIMIENTOS DE LA INSULINA CUANDO SE USA
EN COMBINACIÓN CON LINAGLIPTINA
Cambio medio ajustado desde la línea basal en la dosis de insulina en la Semana 52*
p < 0.003
-0.05% (0.08) -0.48% (0.08)
Cambio medio ajustado en la HbA1c desde la línea basal en la Semana 52
(EE)

50. Eventos adversos (EAs) Placebo Linagliptina
Número de pacientes (conjunto tratado), n 630 631
Pacientes con cualquier EA, % 81.4 78.4
Pacientes con EAs relacionados con el fármaco definidos por el investigador, % 22.2 18.7
Pacientes con EAs que llevaron a la descontinuación del fármaco del estudio, % 4.4 3.3
Pacientes con EAs serios, % 13.2 13.8
Pacientes con EAs graves, % 8.3 8.2
El peso corporal medio no cambió en la Semana 52 (linagliptina: -0.30 kg, placebo: -0.04 kg)
La linagliptina tiene un perfil de seguridad similar al del placebo cuando se usa como complemento de la insulina
PERFIL DE SEGURIDAD DE LA LINAGLIPTINA CUANDO
SE USA COMO COMPLEMENTO DE LA INSULINA
Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013.

51. Ensayos clínicos publicados con peptidasa-4 inhibidores de la
dipeptidil combinados con basal ± insulina prandial
Ahrén B. Insulin plus incretin: A glucose-lowering strategy for type 2-diabetes. World J Diabetes 2014; 5(1): 40-51

52. Daniel 44 años
DM2 5 años de diagnóstico
IMC 32kg/m2
Irregular en consumo alimentos
Tratamiento actual Insulina basal 36U día y
metformina 1.5gramos/día
HbA1c 8.1%
Caso Clínico

53. Recomendaciones actuales de uso: guías AACE/ACE
www.aace.com/pub; 2013
A1c < 7.5 A1c ≥ 7.5 A1c > 9.0
Cambios al estilo de vida (incluyendo pérdida de peso mediante tratamiento médico)
ADICIONAR O INTENSIFICAR
INSULINA
LEYENDA
 Pocos eventos adversos o
posibles beneficios
Usar con precaución
PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD
TERAPIA DUAL *
MET
u otro
agente
de
primera
línea
 GLP-1 RA
 DPP4- i
TZD
SGLT-2 **
Insulina basal
 Colesevelam
 Bromocriptina QR
 AG-i
SU/GLN
Si no se logra el objetivo
a los 3 meses, proceder
a terapia triple
TERAPIA TRIPLE *
MET
u otro
agente
de
primera
línea
Agentede2ªlínea
 GLP1 RA
TZD
Insulina basal
 DPP4- i
 Colesevelam
 Bromocriptina QR
 AG-i
SU/GLN
Si no se logra el objetivo a
los 3 meses, proceder o
intensificar insulina
MONOTERAPIA *
 Metformina
 GLP-1 RA
 DPP4- i
 AG-i
SGLT-2 **
TZD
SU/GLN
Si A1c es > 6.5% en 3
meses, adicionar otra
droga.
(Terapia dual)
Asintomáticos Con síntomas
Terapia Dual Insulina ±
Otros
fármacosTerapia Triple

54. Actividad Molecular
Gastroenterology 2007;132:2116-30

55. Los agonistas del receptor GLP-1 comercializados han
mejorado sus propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas.
Adaptado de Cefalu WT, et al. J Am Osteo Assoc 2010;110(3 Suppl 2):S8–S14 y
Davidson JA, Mayo Clin Proc 2010;85(12Suppl):S27–S37
Variable Agonistas del receptor GLP-1
Administración
Inyección subcutánea, una vez al día, dos veces al día, a
la semana
Concentración de GLP-1 Farmacológica
Vida media Prolongada (horas)
Secreción de insulina (incremento) +++
Secreción de glucagón (disminución) ++
Reducción de HbA1C –0.6% a –1.9%
Supresión del apetito Si
Pérdida de peso Si
Expansión de la masa de células β (datos
preclínicos)
Si
Efectos adversos Náusea, vómito, diarrea
Incidencia de hipoglucemia Baja

56. El GLP-1 presenta numerosas acciones en diferentes
tejidos, por lo tanto tiene un potencical terapéutico
amplio.
Cerebro
Neuroprotección
Apetito
Estómago
Vaciamiento gástrico
Páncreas
Biosíntesis de insulina
Proliferación de células β
Apoptosis de células β
Secreción de insulina
Secreción de glucagón
Producción de glucosa
Hígado
Músculo
Tracto
Gastrointestinal
La GLP-1 es secretada
por células L en el íleon
Cardioprotección
Gasto cardiaco
Corazón
GLP-1
Sensibilidad a la insulina
Adaptado de Pratley M, Gilbert RE. Rev Diabet Stud 2008;5:73–94

57. Las diferencias estructurales modifca el perfil
farmacocinético en plasma
Werner U, et al. Regul Pept 2010;164:58–64. Sanofi; datos de archivo.
Kim et al. Diabetes Care 2007;30:1487-93. Russell-Jones, D. Molecular and Cellular Endocrinology 297 (2009) 137–140
Exenatida 2.4 h
>24 h para exenatida LAR
Las diferencias vs. GLP-1
nativo se muestran en
naranja.
*Los tiempos en color naranja indican la vida media en plasma humano.
GLP-1 Humano (nativo)
2-3 min
16-C ácidos grasos
Liraglutida
13 hr.
Lixisenatida
1.5 – 4.5 hr.
5 terminales más al final de
la cadena de lixisenatida en
comparación con
exenatida.

59. Clasificación de los AR GLP-1
Basada en sus Propiedades Farmacocinéticas
Dos veces al
día
Una vez al día Una vez a la semana
Aprobados Exenatida Lixisenatida Liraglutida Exenatida LAR
En Investigación Albiglutide
Duración Corta acción Acción prolongada
Prandial No-prandial

60. Las diferentes acciones de los agonistas del receptor GLP-
1 en el perfil prandial y no prandial.
Agonistas del Receptor GLP-1
Adaptado de Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab. 2012. [publicado en línea enero 10 -2012].
Prandial No Prandial
Secreción de insulina +/0 ++
Secreción de glucagón +/0 ++
Secreción de insulina +++ ++
Secreción de glucagón +++ ++
Vaciamiento gástrico +++ +
Ingesta de alimentos ++ ++
Niveles de GPA + +++
Elevación de GPP +++ ++
Pérdida de peso + +
Mecanismos en el
estado de ayuno
Mecanismos en el
estado postprandial
Efectos clínicos

61. Efecto sobre
GPA
Agonista del Receptor GLP-1
PRANDIAL
Clasificación de los AR GLP-1
Basada en sus diferentes efectos predominantes sobre GPP y GPA
Efecto sobre
GPP
Adaptado de: Fineman MS et al, Diabetes Obes Metab 2012 Aug;14(8):675-88
Agonista del Receptor GLP-1
NO PRANDIAL
Efecto sobre
GPA
Efecto sobre
GPP

62. Clasificación de los AR GLP-1 Basada en su Esquema de Dosificación
Dos veces al día Una vez al día Una vez a la semana
Aprobado Exenatida Lixisenatida Liraglutida Exenatida LAR
En Investigación Albiglutida
Dosis Inicial
5 mcg dos veces al
día X 1 mes
10 mcg una vez al
día X 14 días
0.6 mg una vez al
día X 7 días 2 mg
una vez a la semana
30 mg
una vez a la
semana*Dosis de
mantenimiento
10 mcg
dos veces al día
20 mcg
una vez al día
1.2 mg
una vez al día
Instrucciones
Adicionales
Administrar 1 hora
antes de los
alimentos de la
mañana y de la
noche (o de las dos
comidas principales,
con ~6 horas o más
de distancia). No
debe ser
administrada
después de los
alimentos.
Administrar 1 hora
antes de la
primera comida o
de la cena
Se puede
incrementar a un
máximo de 1.8 mg
una vez al día, se
puede administrar
en cualquier
momento del día
sin relación a las
comidas
Administrar el
mismo día de cada
semana; en
cualquier momento
del día, con o sin
alimentos. Si el día
de dosificación
cambia, debe ser al
menos 24 horas
después del horario
de dosificación
anterior
Por determinar
Fuente: IPPs exenatida, liraglutida, lixisenatida, exenatida LAR; Rosenstock JC et al. Diabetes Care. 2009; 32:1880–1886.
* Basado en un estudio publicado de rango de dosis fase 2

63. HbA1c= hemoglobina glicosilada; MET= metformina; SU= sulfonilurea; TZD= tiazolidinedionas; QD= una vez al dia
Fuente:
1. Riddle et al. Diabetes 2012;61(Suppl 1):A212-344; 2. Seino et al. Diab Obes Metab 2012;14:910-7; 3. Rosenstock et al. ADA 2012;62-OR.
Diferencia media vs placebo: *** p <0.0001; ** p <0.001
Lixisenatida Adicionada a Insulina
Reducción de HbA1c a la semana 24
HbA1ccambiosdesdelíneabasal(%)
Línea Basal HbA1c (%)
Antecedentes de Terapia
Duración del estudio (semanas)
***
*****
8.4 8.5 7.6 ‡
Insulina Basal
± MET
Insulina Basal
± SU
Glargina Titulada
± MET ± TZD
24 24 24
Lixisenatida 20μg QD
Placebo
GetGoal-L1
N=495
GetGoal-L Asia2
N=311
GetGoal-Duo13
N= 446

64. MET= metformina; SU= sulfonilurea; TZD= tiazolidinedionas; QD= una vez al dia
Lixisenatida Adicionada a Insulina
Glucosa Post-Prandial a la semana 24
Mean difference vs placebo: *** p <0.0001
Fuente:
1. Riddle et al. Diabetes 2012;61(Suppl 1):A212-344; 2. Seino et al. Diab Obes Metab 2012;14:910-7; 3. Rosenstock et al. ADA 2012;62-OR.
GPPcambiosdesdelíneabasal(mmol/L)
***
***
***
Línea Basal GPP (mmol/L)
Antecedentes de Teapia
~16.0 17.8
Insulina Basal
± MET
Insulina Basal
± SU
Glargina Titulada
± MET ± TZD
Duración del estudio (semanas) 24 24 24
~13.0
GetGoal-L1
N=495
GetGoal-L Asia2
N=311
GetGoal-Duo13
N= 446
Lixisenatida 20μg QD
Placebo

65. Promediodecambioenpeso
corporaldesdelíneabasal(kg)
***
NS
*
Lixisenatida adicionada a insulina basal:
Cambios en peso corporal
Fuente:
1. Riddle et al. Diabetes 2012;61(Suppl 1):A212-344; 2. Seino et al. Diab Obes Metab 2012;14:910-7; 3. Rosenstock et al. ADA
2012;62-OR; 4. Holman et al. N Eng J Med 2009;361:1736-47.
Terapia previa Insulina Basal
± MET
Insulina Basal
± SU
Glargina Titulada
± MET ± TZD
Mean difference vs placebo: *** p <0.0001; * p <0.01; † p <0.05; NS = not significativa
Duración del estudio 24 24 24 SEMANAS
0
1
2
3
4
5
6
7
Promediodelcambiodepeso
corporaldesdelíneabasal(kg)
Insulina
Bifásica
Insulina
Prandial
Insulina
Basal
5.7
6.4
3.6
Lixisenatide 20μg QD
Placebo
GetGoal-L1
N=495
GetGoal-L Asia2
N=311
GetGoal-Duo13
N= 446
MET= metformina; SU= sulfonilurea; TZD= tiazolidinedionas; QD= una vez al dia

66. Los efectos complementarios sobre GPA y GPP pueden
contribuir a un control adicional de la HbA1c
El resultado primario fue el cambio en el nivel de HbA1c. El nivel de HbA1c disminuyó en 1.74%
con exenatida y 1.04% con placebo (diferencia entre los grupos -0.69%, P<0.001)
* Insulina glargina ** Exenatida 10 ug dos veces al día
Buse JB, et al. Ann Intern Med. 2011;154(2):103-112
GPA GPP
HbA1c
7.0%
GPP
Peso
+Insulina Basal* Agonista Prandial del
Receptor GLP-1**
GPA
Hipoglucemia

67. Ensayos clínicos publicados con péptido similar al glucagón-1
agonistas de los receptores añaden a la terapia con insulina en curso
Ahrén B. Insulin plus incretin: A glucose-lowering strategy for type 2-diabetes. World J Diabetes 2014; 5(1): 40-51

68. BENEFICIOS DE LA PERDIDA DE PESO
Condición Pérdida Beneficios de la pérdida de peso
de peso
Mortalidad 10 Kg >20% caída en mortalidad total.
>30% caída en muertes
relacionadas con diabetes.
caída en muertes por cáncer
asociado a obesidad.
Diabetes 10 Kg descenso en 50% de la glucosa
en ayunas.
modificado

69. Condición Pérdida Beneficios de la pérdida de peso
de peso
Presión 10 Kg descenso de 10 mmHg en TA Arterial
sistólica.
descenso de 20 mmHg en TA
diastólica.
Lípidos en 10 Kg descenso de 10% del Colesterol
Sangre total.
descenso de 30% de
Triglicéridos.
descenso de 15% de LDL.
incremento de 8% de HDL.
BENEFICIOS DE LA PERDIDA DE PESO
modificado

70. • ¿Hay evidencia de eficacia de Isglt2, idppIV y
GLP1 en combinación con insulina?
• ¿Qué diferencia tendría al uso de insulina
prandial?

71. Conclusión
• Los inhibidores de SGL-2 y los análogos del
receptor de GLP-1 e insulina
– Logran reducciones importante de HbA1c
– Logran reducir el incremento de peso
– Logran reducción de presión arterial
• Han mostrado eficacia en combinación con otros
ADO e insulina.
• Los inhibidores de DPP4
– Logran reducciones moderadas de HbA1c
– No impactan sobre el incremento de peso