Relación Estructura- Actividad

1. 3. Estructura-actividad (SAR) y
relación
cuantitativa estructura-actividad
(QSAR).

2. RELACION ESTRUCTURA-ACTIVAD (SAR)
• Las diferencias de actividad relacionadas a la
estructura se denominan RELACIONES
ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR) .
Un estudio serio de las relaciones estructura-actividad de
un compuesto líder y sus análogos puede usarse para
determinar las partes de la estructura del compuesto líder
que son responsables de sus propiedades biológicas
llamadas: FARMACÓFORO y también de sus efectos
adversos.
Esta información es utilizada para desarrollar nuevas
drogas que tengan
• Mejor actividad (optimización de su SAR)
• Diferente actividad de drogas existentes
• Menos efectos secundarios indeseados
• Mejores formas de administración a los pacientes.
Las SAR son usualmente determinadas efectuando
pequeños cambios en la estructura de un compuesto
LIDER, asegurándose de mantener su actividad. Se
sintetizan un gran número de análogos y se prueban sus
actividades.

3. CLASIFICACION DE LOS CAMBIOS MAS FRECUENTES
• CAMBIO DE FORMA Y TAMAÑO.
• CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE SUSTITUCIÓN DEL COMPUESTO
LÍDER.

4. CAMBIO DE FORMA Y TAMAÑO
El tamaño y forma de las moléculas puede modificarse de las
siguientes maneras:
i) Cambiando el número de grupos metilenos de cadenas
y anillos .
ii) Aumentando o disminuyendo el grado de insaturación .
iii) Introduciendo o removiendo un anillo .
I) CAMBIO DEL NÚMERO DE GRUPOS METILENOS DE
CADENAS Y ANILLOS:
Esta modificación implica un aumento de la lipofilicidad
del compuesto. Observamos la figura 3.1 (a). Se cree que
el aumento de la actividad por aumento del número de
metilenos es atribuída al aumento de la solubilidad en
lípidos del análogo lo que le da una mejor penetración a
través de las membranas.
Por el contrario, una disminución de la actividad (observar
fig 3.1 b ) con el aumento en el número de grupos
metilenos es atribuída una disminución de la solubilidad
en agua de los análogos. Esta reducción de la solubilidad
en agua puede resultar en una pobre distribución de los
mismos en medio acuoso así como la posibilidad de que
queden atrapados en la porción lipídica de las
membranas. También el aumentar el número de
metilenos se observa la formación de micelas. Las micelas
forman grandes agregados que debido a su tamaño no
pueden unirse a sitios activos ni receptores.

5. i) Cambio del número de grupos
metilenos de cadenas y anillos
La introducción de ramificaciones,
de anillos de diferentes tamaños , la
sustitución de cadenas por anillos y
viceversa, también tiene efectos en
la potencia y actividad.
Por ejemplo el reemplazo del átomo
de azufre en el antipsicótico
CHLORPROMAZINE, por un puente –
CH2-CH2- produce el antidepresivo
CLOMIPRAMINE

6. ii) Aumento o disminución del grado de
insaturación.
• La remoción de doble enlaces aumenta
la flexibilidad de las moléculas, lo que
puede facilitar la capacidad de un
análogo de adaptarse a sitios activos y
unirse a receptores.
• La introducción de dobles enlaces
aumenta la rigidez de una molécula . Si
además se observa isomería geométrica
los isómeros E y Z pueden tener
diferentes actividades.
• El reemplazo del átomo de S de las
drogas antipsicóticas del tipo
PHENOTHIAZINE por un puente –HC=CH
da el antidepresivo dibenzacepínico
PROTRIPTYLINE.
El análogo de CORTISOL,
PREDNISONA es 30 veces más
activo

7. iii) Introducción o remoción de anillos:
La introducción de un sistema cíclico cambia la forma
e incrementa el tamaño total del análogo con efectos
impredecibles: El aumento de tamaño puede ser útil
para reforzar la unión de la droga a su blanco de
acción.
Incorporación de un sistema alicíclico pequeño para
reemplazar a un doble enlace carbono-carbono

8. • Incorporación de heterociclos
Incorporación de anillos aromáticos de 6 miembros

9. • Alcaloides muy potentes con varios sistemas de anillos
Alcaloides como Morfina tienen un complicado sistema de anillos en su estructura lo
que hace muy complicada su síntesis. Se han diseñado análogos más simples para
determinar el farmacóforo y eliminar los anillos que pudieran estar de más.

10. 3.4 Introducción de nuevos sustituyentes
• La introducción de un nuevo sustituyente puede causar cambios significativos en la
lipofilia, que afectan al transporte del análogo a través de las membranas y de los
diversos fluidos encontrados en el cuerpo.
• Cambiaría la forma, lo que podría resultar en restricciones conformacionales que
afectan la unión al sitio de destino
• La presencia de un nuevo grupo puede introducir una nueva vía metabólica para el
análogo. Estos cambios afectarán a su vez las propiedades farmacodinámicas del
análogo.
• Por ejemplo, podrían dar como resultado un análogo con potencia aumentada o
disminuida, duración de la acción, estabilidad metabólica y efectos secundarios no
deseados.

11. Grupos metilo
• La introducción de grupos metilo generalmente
aumenta la lipofilicidad y reduce su solubilidad en
agua. Puede mejorar la facilidad de absorción de un
análogo a una membrana biológica, pero hará más
difícil que su paso desde ésta al medio acuoso
intracelular.
• Cambio del coeficiente de partición (P) de algunos
compuestos cuando se agrega un grupo metilo a su
estructura. A mayor P mayor lipofilicidad. Benceno y
Tolueno se midieron en octanol/agua, los dos
restantes en aceite de oliva/agua.

12. La incorporación de un grupo metilo puede acarrear restricciones estéricas:

13. La incorporación de un grupo metilo puede tener tres efectos generales:
i) Aumentar la tasa de metabolización debido a la oxidación del grupo
metilo (se elimina más rápido y esto favorece el proceso de
detoxificación)
ii) Producir demetilaciones cuando los grupos metilos están unidos a átomos
de nitrógeno y azufre cargados positivamente, aunque los grupos metilo
unidos a otros heteroátomos pueden tambén demetilarse. Estas
transferencias de metilos están asociadas a efectos tóxicos, sobre todo
carcinogénicos.
iii) Los grupos metilos pueden reducir la tasa de metabolización de un
compuesto enmascarando un grupo metabólicamente activo, dando así una
tasa de metabolización más baja del compuesto deseado en los casos en que
sea necesario.

15. HALOGENOS
• La incorporación de Halógenos en el líder resulta en análogos más
lipofílicos y menos solubles en agua. Se usan para aumentar la
permeabilidad de las membranas. Sin embargo tienen una
indeseable tendencia a acumularse en los tejidos adiposos.
• Halógenos aromáticos son menos reactivos que los alifáticos. El
enlace C-F alifático es el más fuerte y el menos reactivo, los otros
halógenos se unen con menos fuerza pero su reactividad aumenta al
bajar en la tabla periódica.
• Los cambios en la potencia causados por la introducción de
halógenos o grupos que contienen halógenos dependen de la
posición de la sustitución. Por ejemplo, el antihipertensivo
CLONIDINE que es o,o-diclorosustituído es más potente que el p,m-
dicloroanálogo. Se cree que el Cloro demasiado voluminoso, impone
en la posición orto , restricciones estructurales que lo hacen más
activo

16. GRUPOS HIDROXILO
• La introducción de grupos hidroxilo produce análogos con aumentada
solubilidad en agua y baja lipofilicidad. También provee de un nuevo
vcentro capaz de formar encaces puente hidrógeno que pueden ser muy
importantes en la unión a sitios activos Por ejemplo, el derivado o-
hidroxilado de MINAPRINE se une más efectivamente al receptor
muscarínico que muchos de sus análogos no hidroxilados
La introducción de grupos hidroxilo también provee de un centro que en el caso
de los fenoles puede actuar como bactericida mientras que los alcoholes tienen
propiedades narcóticas Sin embargo la presencia de grupos hidroxilo abre
nuevas vías metabólicas que pueden colaborar en la detoxificación de las drogas
administradas.

17. GRUPOS BASICOS
• Usualmente se encuentran como aminas incluyendo algunos anillos que
poseen átomos de nitrógeno como amidinas y guanidinas.
• Pueden formar sales en medios biológicos y su incorporación a
compuestos líder puede dar un aumento en la solubilidad en agua. Cuanto
más básico es el compuesto, más capaz de formar sales y menos
posibilidades tiene de atravesar las membranas lipídicas.

18. • La introducción de grupos básicos puede aumentar la unión de un análogo con su
blanco por formación de enlaces puente hidrógeno.Fig (a). Sin embargo la mayoría
de análogos con grupos básicos deben su actividad a la formación de sales y
formación de interacciones iónicas con el sitio de acción Fig (b)

19. ACIDOS CARBOXILICOS Y SULFONICOS
• Análogos con solubilidad en agua aumentada y baja lipofilicidad.
• La introducción de ácidos carboxílicos a pequeñas moléculas activas puede
cambiarles mucho la actividad.
Los ácidos sulfónicos no tienen en general efecto en la actividad biológica pero
aumentan la velocidad de excreción de las drogas
TIOLES, SULFUROS Y OTROS DERIVADOS DEL AZUFRE
En general los tioles y sulfuros no se utilizan en los estudios de SAR de líderes, porque
son rápidamente metabolizados por oxidación. SIN EMBARGO LOS TIOLES SE
INTRODUCEN CUANDO SE NECESITAN AGENTES QUELANTES

20. Relación estructura-actividad
cuantitativa (QSAR)
• El éxito del enfoque SAR para el diseño de
fármacos depende no sólo del conocimiento y
experiencia del equipo de diseño, sino
también de mucha suerte. QSAR es un intento
de eliminar este elemento de suerte del
diseño de fármacos mediante el
establecimiento de una relación matemática
en forma de una ecuación entre la actividad
biológica y mensurables parámetros físico-
químicos.

21. Estos parámetros se utilizan para representar propiedades tales
como:
• lipofilia, forma y distribución de electrones, que se cree que
tienen una influencia importante en la actividad del fármaco.
• Esto hace posible medir o calcular estos parámetros para un
grupo de compuestos y relacionar sus valores con la actividad
biológica de estos compuestos por medio de ecuaciones
matemáticas usando métodos estadísticos tales como análisis
de regresion
• El tamaño y la forma del fármaco determinarán si la molécula
del fármaco es capaz de acercarse lo suficiente a su sitio diana
para unirse a ese sitio.

22. Los parámetros utilizados comúnmente para representar estas
propiedades son:
• Los coeficientes de partición
• Las constantes de Hammett para los efectos electrónicos y
las constantes estéricas de Taft para los efectos estéricos
• Efectos estericos: Propiedad de la estructura espacial de una molécula
que impide o retarda la reacción con otra molécula. Por
motivos geométricos, el acercamiento o choque de los
grupos reaccionantes es difícil o imposible.

23. Análisis de regresión
El análisis de regresión es un grupo de métodos
matemáticos utilizados para obtener ecuaciones
matemáticas que relacionan diferentes
conjuntos de datos que se han obtenido a partir
de trabajos experimentales o calculados usando
consideraciones teóricas.
• Los datos se introducen en un programa
informático adecuado que, en ejecución,
produce una ecuación que representa la
línea que es la mejor opción para esos datos.
• Estos datos podrían ser representados
matemáticamente en la forma de la
ecuación de línea recta y= mx + c.
• El análisis de regresión calcularía los valores
de m y c que dieron la línea de mejor ajuste
a los datos.
Figura 3.9 Un gráfico hipotético de la
actividad (log 1 / C) de una serie de
compuestos frente al logaritmo de sus
coeficientes de partición (log P)
-C (a mayor C menor actividad. Relación
inversa)
- 1/C (a mayor valor mayor actividad.
Relación directa)
- log 1/C (a mayor valor mayor
actividad. Relación directa

24. Parámetros lipofílicos
Dos parámetros se usan comúnmente para
relacionar la absorción y distribución del
fármaco con la actividad biológica, a saber
• El coeficiente de partición (P) y la constante
de sustituyente lipófila (p).

25. Coeficientes de partición (P)
Parámetro fisicoquímico que permite determinar de modo cuantitativo la
solubilidad de una sustancia en un sistema compuesto por dos fases.
Kp=C1 / C2
Donde:
Kp=Coeficiente de Partición.
C1 = Concentración en el disolvente hidrófobico.
C2 = Concentración en el agua.

26. • Sustancias con bajo coeficiente de partición, son disueltas
fácilmente en agua. TENDENCIA HIDROFILA
• Sustancias con alto coeficiente de partición, no son fácilmente
disueltas en agua. TENDENCIA HIDROFOBICAS
• Conociendo el Kp podemos saber la concentración en alguna
de las fases del sistema.

27. Efectos electrónicos
La constante σ es una medida del efecto electroatractor o electrodonador de los
sustituyentes
• Puede medirse experimentalmente y tabularse (ej. σ para sustituyentes aromáticos
puede medirse por comparación de las constantes de disociacion de acidos benzoicos
sustituidos con el ácido benzoico)

28. Constante de Hammett